ETORICOXIB KRKA 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETORICOXIB KRKA 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’étoricoxib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc ou blanchâtre, rond (diamètre 6 mm),légèrement biconvexe, à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ETORICOXIB KRKA est indiqué chez les adultes et adolescents à partir de16 ans pour le traitement symptomatique de l’arthrose.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX‑2 doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires del’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4, 4,8 et 5.1).

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients,lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de ladose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l’efficacité. En l’absenced’amé­lioration du bénéfice thérapeutique, d’autres traitements doiventêtre envisagés.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n’ontpas montré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Parconséquent, dans l’arthrose, la dose ne doit pas excéder 60 mgpar jour.

Sujets âgésAucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez lessujets âgés. Comme avec les autres médicaments, la prudence est requise chezles patients âgés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatiqueChez les patients ayant une atteinte hépatiquelégère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose de 60 mg une fois par journe sera pas dépassée. Chez les patients ayant une atteinte hépatiquemodérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose de 30 mg une fois par journe doit pas être dépassée. L’expérience clinique est particulièremen­tlimitée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée et laprudence est recommandée. Il n’y a aucune expérience clinique chez lespatients ayant une atteinte hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) ;par conséquent, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez cespatients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est nécessairechez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (voirrubrique 5.2). L’utilisation d’étoricoxib est contre‑indiquée chez lespatients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatriqueETO­RICOXIB KRKA est contre‑indiqué chez lesenfants et adolescents âgés de moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

Etoricoxib KRKA est administré par voie orale et peut être pris au cours ouen dehors des repas. L’apparition de l’effet du médicament peut être plusrapide lorsqu’Etoricoxib KRKA est pris en dehors des repas. Cela doit êtrepris en compte lorsqu'un soulagement rapide des symptômes est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI);

· antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux,d’œdème de Quincke, d’urticaire ou d’autres réactions de typeallergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’AINS, ycompris d’inhibiteurs de la COX‑2 (cyclooxygéna­se‑2) ;

· grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3) ;

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child‑Pugh ≥ 10) ;

· clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min ;

· enfants et adolescents de moins de 16 ans ;

· maladie inflammatoire de l’intestin ;

· insuffisance cardiaque congestive (NYHA II‑IV) ;

· hypertension artérielle non convenablement contrôlée et dont lesvaleurs sont, de façon persistante, supérieures à 140/90 mmHg ;

· cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédents d’accident vasculaire cérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales hautes [perforations, ulcères ouhémorragies (PUH)], dont certaines d’issue fatale, ont été observées chezdes patients traités par l'étoricoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastrointestinale avec les AINS : les sujetsâgés, les patients également traités par d’autres AINS ou par l’acideacétyl­salicylique, ou les patients ayant des antécédents de maladiegastro-intestinale, tels qu’ulcère et hémorragie.

Il existe une majoration du risque d’effets indésirablesgastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complicationsgastro-intestinales) lorsque l’étoricoxib est utilisé en association avecl’acide acétylsalicylique (y compris à faible dose). Dans les essaiscliniques à long terme, il n'a pas été démontré de différencesig­nificative en termes de tolérance gastro-intestinale entre l’association„in­hibiteurs sélectifs de la COX-2/acide acétylsalicylique“ etl’association „AINS/acide acétylsalicylique“ (voir rubrique 5.1).

Effets cardiovasculaires

En comparaison au placebo et à certains AINS, des essais cliniquessuggèrent que les médicaments de la classe des inhibiteurs sélectifs de laCOX-2 peuvent être associés à un risque d’événements cardiovascula­iresthromboti­ques (en particulier infarctus du myocarde et accident vasculairecéré­bral).

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires avec ladose utilisée d'étoricoxib et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque spécifiques aux pathologiescar­diovasculaires (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme) ne devront être traités par l’étoricoxib qu'après uneévaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d’effet anti-plaquettaire, les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l’acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Parconséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas êtrearrêtés (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans lemaintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas de détérioration de lafonction rénale, l’administration d’étoricoxib peut entraîner unediminution de la synthèse des prostaglandines et secondairement du débitsanguin rénal, provoquant une insuffisance rénale. Les patients les plusexposés sont ceux chez lesquels préexistent une altération significative dela fonction rénale, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose.Chez ces sujets, une surveillance de la fonction rénale doit êtreenvisagée.

Rétention hydrique, oedèmes et hypertension artérielle

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique, des oedèmes et une hypertensionar­térielle ont été observés chez des patients traités par l’étoricoxib.Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib,pe­uvent être associés à la survenue ou à la réapparition d'une insuffisancecar­diaque congestive. Pour plus d'information concernant la relation effet/dose,voir rubrique 5.1.

L’étoricoxib devra être administré avec précaution chez les patientsayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, de dysfonctionne­mentventricula­ire gauche, ou d’hypertension artérielle et chez les patients ayantdes oedèmes préexistants quelle qu'en soit l'origine. Des mesures appropriéesseront prises et l’arrêt du traitement par l’étoricoxib doit êtreenvisagé s’il existe des signes cliniques d'une quelconque détérioration­fonctionnelle de l’état de ces patients.

L’étoricoxib, en particulier à dose élevée, peut être associé à unehypertension artérielle plus fréquente et plus sévère qu’avec d’autresAINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Par conséquent, toute hypertensionar­térielle devra être contrôlée avant de débuter un traitement parl'étoricoxib (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée àsa surveillance pendant le traitement. La pression artérielle sera contrôléedans les deux semaines suivant le début du traitement et régulièrement par lasuite. En cas d'augmentation significative, un autre traitement doit êtreenvisagé.

Effets hépatiques

Des élévations (approximativement égales ou supérieures à trois fois lalimite supérieure de la normale) de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ouaspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportées chez environ 1 % despatients au cours des études cliniques réalisées avec l’étoricoxib à 30,60 et 90 mg par jour pendant une période allant jusqu’à un an.

En cas de symptômes et/ou de signes évocateurs d’atteinte hépatique ouen cas d’anomalies des tests fonctionnels hépatiques, la surveillance de cespatients est de rigueur. En cas de survenue de signes d’insuffisance­hépatique, ou lorsque les élévations (trois fois la limite supérieure de lanormale) des tests évaluant la fonction hépatiques sont persistantes, letraitement par l’étoricoxib doit être arrêté.

Précautions générales

Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l’arrêtdu traitement par l'étoricoxib envisagé s’il existe une quelconquedété­rioration fonctionnelle d’un des organes sus-mentionnés. Unesurveillance médicale appropriée doit être effectuée lors de l’utilisation­d’étoricoxib chez le sujet âgé et chez les patients ayant une atteinterénale, hépatique ou cardiaque.

Chez les patients déshydratés, l’instauration d’un traitement parl’étoricoxib sera effectuée avec prudence. Le cas échéant, il estconseillé de réhydrater les patients avant de débuter tout traitement parl’étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale, incluant ladermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportéesen association avec l’utilisation d’AINS et de certains inhibiteurssé­lectifs de la COX-2. Ces observations ont été faites au cours de lasurveillance après commercialisation (voir rubrique 4.8). Le risque de survenuede ces événements indésirables semble être plus élevé en début detraitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas aucours du premier mois de traitement. De graves réactions d’hypersensibi­lité(anaphyla­xie et oedème de Quincke) ont été rapportées chez des patientsrecevant de l’étoricoxib (voir rubrique 4.8). Certains inhibiteurs sélectifsde la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chezles patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse­.L’étoricoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, delésions des muqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

L’étoricoxib peut masquer une fièvre et d’autres signesd’inflam­mation.

La prudence sera de rigueur en cas de co-administration de l’étoricoxibavec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voirrubrique 4.5).

L’utilisation de l’étoricoxib, comme celle de tout autre médicamentconnu pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase et des prostaglandines,n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voirrubriques 4.6, 5.1 et 5.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants oraux : Chez des sujets stabilisés traités au long cours parla warfarine, l’administration de 120 mg/jour d’étoricoxib s’estaccompagnée d’une augmentation d’environ 13 % du temps de Quick expriméen INR. Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR des patients recevantdes anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendantles tout premiers jours de l’instauration du traitement par l’étoricoxib oulors d’un changement de posologie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques, IEC et antagonistes de l’angiotensine II : Les AINS peuventréduire l'effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertense­urs.Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple,patients déshydratés ou sujets âgés présentant une insuffisance rénale),la co-administration d'un IEC ou d’un antagoniste de l’angiotensine II etd’un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner une augmentation de ladétérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu’à une éventuelleinsuf­fisance rénale aiguë, habituellement réversible. Ces interactions serontprises en compte chez les patients traités de façon concomitante parétoricoxib et IEC ou antagoniste de l’angiotensine II. Par conséquent, cestraitements seront associés avec prudence, surtout chez le sujet âgé. Lespatients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra êtresurveillée après l’instauration du traitement concomitant, puis de façonpériodique.

Acide acétylsalicylique : Dans une étude chez des sujets sains, àl’état d’équilibre, l’administration de 120 mg d’étoricoxib par journ’a pas eu d’effet sur l’activité antiplaquettaire de l’acideacétyl­salicylique (81 mg une fois par jour). L’étoricoxib peut êtreadministré en même temps que l’acide acétylsalicylique aux doses utiliséesen prévention cardiovasculaire (faibles doses d’acide acétylsalicyli­que).Cependan­t, l’administration concomitante de faibles doses d’acideacétyl­salicylique et d’étoricoxib peut entraîner une fréquence accrued’ulcérations gastro-intestinales ou d’autres complications, comparée àl’utilisation d’étoricoxib seul. L’administration concomitanted’é­toricoxib et de doses d’acide acétylsalicylique supérieures à cellesutilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d’autres AINS estdéconseillée (voir rubriques 5.1 et 4.4).

Ciclosporine et tacrolimus : Bien que cette interaction n’ait pas étéétudiée avec l’étoricoxib, la co-administration de ciclosporine ou detacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de laciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale sera surveillée en casd'utilisation concomitante de l’étoricoxib avec l'un de ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effet de l’étoricoxib sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Lithium : Les AINS diminuent l’excrétion rénale du lithium et parconséquent augmentent les taux plasmatiques du lithium. Si nécessaire,con­trôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendantl’asso­ciation et à l’arrêt de l’AINS.

Méthotrexate : Deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mgd’étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez despatients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses deméthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L’étoricoxib aux dosesde 60 mg et 90 mg n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiquesdu méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l’étoricoxibà la dose de 120 mg n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiquesde méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude,l’étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques du méthotrexate de 28 % et a diminué la clairancerénale du méthotrexate de 13 %. Une surveillance adéquate de la toxicité duméthotrexate est recommandée lorsque l’étoricoxib et le méthotrexate sontadministrés de façon concomitante.

Contraceptifs oraux : L'étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 joursavec un contraceptif oral contenant 35 microgrammes d’éthinyl-estradiol (EE)et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l’ASC0–24h à l’étatd’équilibre de l’EE de 37 %. L'étoricoxib 120 mg administré avec lemême contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de12 heures, a augmenté l’ASC0–24h à l’état d’équilibre de l’EE de50 à 60 %. Cette augmentation de la concentration d’EE doit être prise encompte lors du choix d’un contraceptif oral approprié, en cas de traitementpar l’étoricoxib. L’exposition plus importante à l’EE peut augmenterl’in­cidence d’événements indésirables associés aux contraceptifs oraux(par exemple, événements thrombo-emboliques veineux chez les femmes àrisque).

Traitement Hormonal Substitutif (THS) : L’administration d’étoricoxib120 mg et d’un traitement hormonal substitutif avec des oestrogènescon­jugués (0,625 mg PREMARINTM) pendant 28 jours, a augmenté la moyenne del’ASC0–24h à l’état d’équilibre de l’estrone non conjugué (41 %),du composé équin (76 %), et du 17-β-estradiol (22 %). L’effet des dosesrecommandées d’étoricoxib (30, 60 et 90 mg) n’a pas été étudié aulong cours. Les effets d’étoricoxib 120 mg sur l’exposition(l’ASC0–24h) de ces composés oestrogéniques du PREMARINTM ont représentémoins de la moitié de ceux observés lorsque PREMARIN est administré seul enaugmentant la dose de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de cesaugmentations est inconnue, et des doses supérieures de PREMARIN n’ont pasété étudiées en association avec l’étoricoxib. Ces augmentations de laconcentration en oestrogènes doivent être prises en considération lors duchoix d’un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement parl’étoricoxib, car l’augmentation de l’exposition aux oestrogènespourrait accroître le risque d’effets indésirables associés au THS.

Prednisone/pred­nisolone : Dans des études d’interaction­smédicamenteu­ses, l’étoricoxib n’a pas eu d’effet cliniquement importantsur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/pred­nisolone.

Digoxine : L’étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant10 jours à des volontaires sains n’a pas modifié l’ASC0–24h plasmatiqueà l’état d’équilibre, ni l’élimination rénale de la digoxine. Uneaugmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33 %) a été observée. Cetteaugmentation n’est généralement pas importante pour la plupart des patients.Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité dela digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l’étoricoxib et ladigoxine sont administrés de façon concomitante.

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par dessulfotransfé­rases

L’étoricoxib est un inhibiteur de l’activité des sulfotransféra­seshumaines, en particulier SULT1E1, et a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques sériques de l’éthinyl estradiol. Comme lesconnaissances sur les effets de multiples sulfotransférases sont actuellementli­mitées et que les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments sontencore en cours d’évaluation, il peut être prudent de prendre desprécautions lorsque l’étoricoxib est administré de façon simultanée avecd’autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransféra­seshumaines (par exemple, salbutamol par voie orale et minoxidil).

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par desisoenzymes du CYP

Sur la base d’études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP)1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l’étoricoxib n’est pas attendue. Dansune étude effectuée chez des sujets sains, l’administration quotidienned’é­toricoxib 120 mg n’a pas entraîné d’altération de l’activitéhépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire àl’érythromycine.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique del’étoricoxib

La voie métabolique principale de l’étoricoxib est dépendante desenzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l’étoricoxibin vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importancequan­titative n’a pas été étudiée in vivo.

Kétoconazole : Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4,administré à 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontairessains n’a pas eu d’effet cliniquement important sur les paramètresphar­macocinétiques d’une dose unique de 60 mg d’étoricoxib (augmentationde 43 % de l’ASC).

Voriconazole et Miconazole : la co-administration de voriconazole par voieorale ou de miconazole gel buccal à usage local, inhibiteurs puissants duCYP3A4, et d'étoricoxib entraîne une légère augmentation de l'exposition àl'étoricoxib mais n'est pas considérée comme cliniquement significatived'a­près les données publiées.

Rifampicine : La co-administration d’étoricoxib et de rifampicine, unpuissant inducteur des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65 % desconcentrations plasmatiques de l’étoricoxib. Cette interaction peutentraîner une récurrence des symptômes en cas de co-administration avec larifampicine. Bien que cette information puisse suggérer l’intérêtd’au­gmenter la dose, des doses d’étoricoxib plus élevées que cellementionnée pour l'arthrose n’ont pas été étudiées en association avec larifampicine; par conséquent, elles ne sont pas recommandées (voirrubrique 4.2).

Anti-acides : Les anti-acides n’entraînent pas de modificationscli­niquement pertinentes des paramètres pharmacocinétiques del’étoricoxib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée clinique chez les femmes enceintes exposées àl’étoricoxib. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour la femme enceinten'est pas connu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse desprostaglandines, l’étoricoxib peut entraîner une inertie utérine et unefermeture prématurée du canal artériel pendant le dernier trimestre.L’é­toricoxib est contre‑indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, le traitement parl’étoricoxib doit être arrêté.

Allaitement

Le passage de l’étoricoxib dans le lait maternel humain n’est pas connu.L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmestraitées par l’étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir rubriques4.3 et 5­.3).

Fertilité

L’utilisation d’étoricoxib, comme tout médicament connu pour inhiber laCOX-2, n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolenceau cours du traitement par l’étoricoxib doivent s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, la sécurité de l’étoricoxib a étéévaluée chez 7152 sujets, dont 4614 patients atteints d'arthrose, depolyarthrite rhumatoïde (PR), de lombalgie chronique ou de spondylarthri­teankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont ététraités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil d’effets indésirables a étésimilaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités parl'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique du traitement de la crise de goutte, les patientsont été traités par l’étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant8 jours. Le profil d’effets indésirables dans cette étude a étégénéralement similaire à celui rapporté dans les études combinées menéesdans l’arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Dans un programme évaluant la sécurité cardiovasculaire à partir desdonnées combinées de trois études contrôlées versus comparateur actif,17412 pa­tients atteints d’arthrose ou de PR ont été traités parl'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne d'environ 18 mois. Lesdonnées de sécurité et les détails de ce programme sont présentés à larubrique 5.1.

Dans les études cliniques des douleurs postopératoires aiguës après uneintervention dentaire, menées chez 614 patients traités par l’étoricoxib(90 mg ou 120 mg), le profil d’effets indésirables a été généralementsi­milaire à celui rapporté dans les études combinées menées dansl’arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été rapportés avec une incidencesupérieure à celle observée sous placebo dans les études cliniques menéeschez des patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou despondylarthrite ankylosante, traités par l'étoricoxib aux doses recommandéesde 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines ;pendant une durée allant jusqu’à 3 ans et 1/2 dans les études du programmeMEDAL ; pendant une durée allant jusqu’à 7 jours dans les études à courtterme des douleurs aiguës ; ou depuis la mise sur le marché dans le cadre dela pharmacovigilance (voir Tableau 1).

Tableau 1 :

*Catégorie de fréquence définie pour chaque effet indésirable parl’incidence rapportée dans la base de données des études cliniques : Trèsfréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (<1/10 000).

‡ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigi­lance. Sa fréquence rapportée a été estimée sur la base de lafréquence la plus élevée observée dans les données des études cliniquescombinées par indication et dose autorisée.

† La catégorie de fréquence « rare » a été définie conformément àla ligne directrice pour le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)(rév. 2, septembre 2009) sur la base d’une limite supérieure estimée del’intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte lenombre de patients traités par l’étoricoxib dans l’analyse des données dephase III combinées par dose et indication (n = 15 470).

ß « Hypersensibilité » inclut les termes « allergie », « allergiemédica­menteuse », « hypersensibilité médicamenteuse », «hypersensibilité », « hypersensibilité SAI », « réactiond’hyper­sensibilité » et « allergie non spécifique ».

§ Sur la base des analyses des études cliniques à long terme contrôléescontre placebo et comparateur actif, les inhibiteurs de la COX‑2 ont étéassociés à un risque accru d’événements thrombotiques artériels graves,incluant infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral. Selon lesdonnées existantes, l’augmentation du risque absolu de ces événements nedevrait pas excéder 1 % par an (peu fréquent).

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés lors del'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib :néphrotoxicité, incluant néphrite interstitielle et syndromenéphro­tique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Au cours des études cliniques, l’administration de doses uniquesd’étoricoxib allant jusqu’à 500 mg et de doses multiples allantjusqu’à 150 mg par jour pendant 21 jours, n’a pas entraîné de toxicitésigni­ficative. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avecl'étoricoxib, bien que dans la plupart des cas aucun effet indésirable n'aitété rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observésétaient cohérents avec le profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple,effets gastrointestinaux, effets cardio-rénaux).

Conduite à tenir

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise encharge habituelles, par exemple évacuation gastrique de la substance nonabsorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitementsym­ptomatique.

L’étoricoxib n’est pas dialysable par hémodialyse ; la possibilité dedialyser l’étoricoxib par dialyse péritonéale n'est pas connue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti‑inflammatoires et antirhumatismau­x,non stéroïdiens, coxibs, code ATC : M01AH05

Mécanisme d’action

Aux doses thérapeutiques, l’étoricoxib par voie orale est un inhibiteursélectif de la cyclooxygénase‑2 (COX‑2).

Dans les études de pharmacologie clinique, l’étoricoxib a entraîné uneinhibition dose‑dépendante de la COX‑2 sans inhibition de la COX‑1 à desdoses allant jusqu’à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé lasynthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonctionplaqu­ettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, la COX‑1 et la COX‑2, ont été identifiées. La COX‑2 estl’isoforme de l’enzyme qui est induite par des stimuli pro‑inflammato­ires,et est supposée être principalement responsable de la synthèse desmédiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre.La COX‑2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et lafermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et danscertaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre,nociception et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dansla cicatrisation des ulcères. La COX‑2 a été identifiée dans les tissusentourant les ulcères gastriques chez l’homme, mais son implication dans lacicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

Efficacité et sécurité clinique

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib 60 mg une fois par joura entraîné une diminution significative de la douleur et une amélioration del'état de la maladie évalué par le patient. Ces effets bénéfiques ont étéobservés dès le deuxième jour de traitement et se sont maintenus jusqu'à52 semaines. Les études menées avec l’étoricoxib 30 mg une fois par jouront montré une efficacité supérieure à celle du placebo sur une période detraitement de 12 semaines (critères d’évaluation similaires à ceux desétudes ci‑dessus). Dans une étude de recherche de dose, l’étoricoxib60 mg a induit une amélioration significativement supérieure à celle obtenueavec la dose de 30 mg pour les trois critères d’évaluation principauxpendant les 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n’a pas étéétudiée dans l’arthrose de la main.

Dans une étude clinique évaluant les douleurs dentaires postopératoires,le délai d’action médian (soulagement perceptible de la douleur) del’étoricoxib 90 mg a été de 28 minutes.

Sécurité

Programme MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac ArthritisLong‑term)

Le programme MEDAL était un programme d’évaluation prospective de latolérance cardiovasculaire (CV) à partir des données combinées de troisétudes randomisées en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif,les études MEDAL, EDGE et EDGE II.

L’étude MEDAL était une étude événementielle d’évaluation de latolérance cardiovasculaire (CV) menée chez 17804 patients atteintsd’arthrose et 5700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR),traités par l’étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR) ou lediclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événementsindé­sirables graves et les arrêts de traitement en raison d’événementsin­désirables étaient rapportés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro‑intesti­nalede l’étoricoxib à celle du diclofénac. L’étude EDGE a inclus7111 patients atteints d’arthrose traités par une dose de 90 mg par jourd’étoricoxib (1,5 fois la dose recommandée dans l’arthrose) ou 150 mgpar jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4086 patientsat­teints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac150 mg par jour pendant une durée moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois,médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL, 34701 patients atteints d’arthrose ou de PR ontété traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois,médiane 16,3 mois), avec environ 12800 patients traités pendant plus de24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion denombreux types de facteurs de risques cardiovasculaires et gastro‑intesti­naux.Les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde, depontage aorto‑coronarien ou d’intervention coronaire percutanée au coursdes 6 mois précédant l’inclusion étaient exclus. L'utilisation demédicaments gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autoriséependant les études.

Sécurité globale :

Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et lediclofénac dans le taux d’événements cardiovasculaires thrombotiques. Lesévénements indésirables cardio‑rénaux ont été observés plusfréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet étaitdose‑dépendant (voir les résultats spécifiques ci‑après). Lesévénements indésirables gastro‑intestinaux et hépatiques ont étéobservés avec une fréquence significativement plus élevée avec lediclofénac qu'avec l'étoricoxib. L’incidence d’événements indésirablesdans les études EDGE et EDGE II et d’événements indésirables considéréscomme graves ou ayant entraîné la sortie de l'étude MEDAL a été plusélevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire :

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques­confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculairescé­rébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entrel'étoricoxib et le diclofénac ; les données sont résumées dans le tableauci‑dessous. Il n’a pas été observé de différences statistiquemen­tsignificatives dans les taux d’événements thrombotiques entrel’étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous‑groupes analysés, ycompris les différentes catégories de patients en fonction du risquecardiovas­culaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables gravescardiovas­culaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg considérés séparément.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entreles groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.

Evénements cardio‑rénaux :

Environ 50 % des patients inclus dans l’étude MEDAL avaient desantécédents d’hypertension artérielle lors de l’inclusion. Dansl’étude, l’incidence d’arrêts du traitement en raison d’événementsin­désirables liés à l’hypertension artérielle a été significative­mentplus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac. L’incidenced’é­vénements indésirables liés à l’insuffisance cardiaque congestive(arrêts du traitement et événements graves) a été similaire avecl’étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg, mais plus élevéeavec l’étoricoxib 90 mg qu’avec le diclofénac 150 mg (différencesta­tistiquement significative pour l’étoricoxib 90 mg versus diclofénac150 mg dans la cohorte de patients atteints d’arthrose du programme MEDAL).Une incidence plus élevée d’événements indésirables liés à uneinsuffisance cardiaque confirmée (événements graves et ayant entraîné unehospitalisation ou une consultation dans un service des urgences) a étéobservée avec l’étoricoxib par rapport au diclofénac 150 mg ; ladifférence n’était pas statistiquement significative et cet effet étaitdose‑dépen­dant. L'incidence d'arrêts du traitement en raisond’événements indésirables d’œdème a été plus élevée avecl’étoricoxib qu’avec le diclofénac 150 mg et cet effet étaitdose‑dépendant (différence statistiquement significative pour l'étoricoxib90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardio‑rénaux des études EDGE et EDGE II ont étécohérents avec ceux décrits dans l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mgou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts du traitement dans chaque groupe detraitement était au plus de 2,6 % pour l'hypertension artérielle, 1,9 % pourl'œdème et 1,1 % pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des tauxd'arrêts du traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avecl'étoricoxib 60 mg.

Résultats de tolérance gastro‑intestinale du programme MEDAL :

Un taux significativement plus faible d'arrêts du traitement pourévénement indésirable gastro‑intestinal (par exemple dyspepsie, douleursabdomi­nales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib par rapport audiclofénac dans chacune des trois études composant le programme MEDAL. Lestaux d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirablesgas­tro‑intestinaux pour 100 patient ‑années sur la période totale del'étude ont été les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour lediclofénac dans l'étude MEDAL, 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour lediclofénac dans l'étude EDGE et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour lediclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats de sécurité gastro‑intestinale du Programme MEDAL :

Les événements digestifs hauts globaux étaient définis comme lesperforations, ulcères et saignements. Le sous‑groupe des événementsdigestifs hauts globaux considérés comme compliqués incluait lesperforations, les obstructions et les saignements compliqués ; le sous‑groupedes événements digestifs hauts considérés comme non compliqués incluait lessaignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un tauxsignifica­tivement plus faible d'événements digestifs hauts globaux a étéobservé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac.

Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et lediclofénac dans le taux d’événements compliqués. Pour le sous‑groupe desévénements digestifs hauts hémorragiques (événements compliqués et noncompliqués combinés), il n’y a pas eu de différence significative entrel’étoricoxib et le diclofénac. Chez les patients prenant de façonconcomitante de l'aspirine à faible dose (environ 33 % des patients), lebénéfice de l'étoricoxib sur les événements digestifs hauts par rapport audiclofénac n’a pas été statistiquement significatif.

Les taux pour 100 années‑patients d’événements indésirablesdi­gestifs hauts compliqués et non compliqués confirmés (perforations,ul­cères et saignements [PUS]) ont été de 0,67 (IC à 95 % 0,57 ; 0,77) avecl'étoricoxib et 0,97 (IC à 95 % 0,85 ; 1,10) avec le diclofénac, soit unrisque relatif de 0,69 (IC à 95 % 0,57 ; 0,83).

Les taux d'événements digestifs hauts confirmés chez les patients âgésont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chezles patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95 % 0,94 ; 1,87]versus 2,78 [IC à 95 % 2,14 ; 3,56] événement(s) pour100 années‑patients avec l'étoricoxib et le diclofénac).

Les taux d'événements indésirables digestifs bas confirmés [perforationsde l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies (POS)] n'ont pasété significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Résultats de sécurité hépatique du programme MEDAL :

L’étoricoxib a été associé à un taux significativement plus faibled’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables hépatiquesque le diclofénac. Dans le programme MEDAL, 0,3 % des patients sousétoricoxib et 2,7 % des patients sous diclofénac ont arrêté le traitementen raison d’événements indésirables hépatiques. Le taux pour100 années‑patients a été de 0,22 pour l’étoricoxib et 1,84 pour lediclofénac (valeur de P < 0,001 pour l’étoricoxib versus diclofénac).Ce­pendant, la plupart des événements indésirables hépatiques survenus dansle programme MEDAL n’étaient pas graves.

Données supplémentaires de sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques, à l’exception des études du programme MEDAL,environ 3100 patients ont été traités par l’étoricoxib à une dose ≥60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'aété observée dans l'incidence d’événements cardiovascula­iresthromboti­ques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib àune dose ≥ 60 mg, un placebo ou des AINS autres que le naproxène. Cependant,l'in­cidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevantl'éto­ricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour.La différence d’activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs dela COX‑1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 peut avoir une pertinenceclinique chez les patients ayant un risque d’événements thromboemboli­ques.Les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 réduisent la formation deprostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecterla synthèse de thromboxane par les plaquettes. La pertinence clinique de cesobservations n’a pas été établie.

Données supplémentaires de sécurité gastro‑intestinale

Dans deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de12 semaines, l'incidence cumulée d’ulcères gastro‑duodénaux a étésignificati­vement plus faible chez les patients traités par l’étoricoxib120 mg une fois par jour que chez les patients traités par le naproxène500 mg deux fois par jour ou l’ibuprofène 800 mg trois fois par jour.L’incidence d’ulcères a été plus élevée avec l’étoricoxib qu’avecle placebo.

Etude de la fonction rénale chez le sujet âgé

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, engroupes parallèles, a évalué les effets d’un traitement de 15 jours parl’étoricoxib (90 mg), le célécoxib (200 mg 2 fois par jour), lenaproxène (500 mg 2 fois par jour) et le placebo sur l’excrétion urinairedu sodium, la pression artérielle et d’autres paramètres de la fonctionrénale chez des sujets âgés de 60 à 85 ans placés sous un régimeapportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et lenaproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodiumpendant les deux semaines de traitement. Une augmentation de la pressionartérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs parrapport au placebo; cependant, l'étoricoxib a été associé à uneaugmentation statistiquement significative le 14e jour par rapport aucélécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artériellesys­tolique par rapport à la valeur initiale : étoricoxib 7,7 mmHg,célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, l'étoricoxib est bien absorbé. Labiodisponibilité absolue est d’environ 100 %. Après administration chez desadultes à jeun d'une dose de 120 mg, le pic de concentration plasmatique àl'état d'équilibre (moyenne géométrique de la Cmax = 3,6 μg/ml) estobservé après environ 1 heure (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sousla courbe (ASC0‑24 h) est de 37,8 μg•h/ml. La pharmacocinétique del’étoricoxib est linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques.

Les aliments (repas riche en graisses) n’ont pas eu d’effet surl’ampleur de l’absorption de l’étoricoxib après administration d’unedose de 120 mg. La vitesse d’absorption a été modifiée, avec pourrésultat une diminution de 36 % de la Cmax et une augmentation de 2 heures duTmax. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.Dans les études cliniques, l’étoricoxib a été administré au cours ou endehors des repas.

La liaison de l’étoricoxib aux protéines plasmatiques humaines estd’environ 92 % aux concentrations de 0,05 à 5 μg/ml. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 120 litres chezl'homme.

L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin et labarrière hémato‑encéphalique chez le rat.

L’étoricoxib est fortement métabolisé, moins de 1 % de la doseadministrée étant retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Laprincipale voie métabolique pour former le dérivé 6'‑hydroxyméthyle estcatalysée par des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolismede l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9,1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leurimportance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le principalmétabolite est le dérivé 6'‑acide carboxylique de l'étoricoxib formé paroxydation supplémentaire du dérivé 6'‑hydroxyméthyle. Ces métabolitesprin­cipaux n’ont pas d’activité mesurable ou ne présentent qu’une faibleactivité d’inhibition de la COX‑2. Aucun de ces métabolites n’inhibela COX‑1.

Après administration d’une dose intraveineuse unique de 25 mgd’étoricoxib radiomarqué chez des volontaires sains, 70 % de laradioactivité ont été retrouvés dans les urines et 20 % dans les fèces,principa­lement sous forme de métabolites. Moins de 2 % ont été retrouvéssous forme inchangée.

L'étoricoxib est presque exclusivement éliminé par métabolisme puisexcrétion rénale. Les concentrations d’étoricoxib à l’étatd’équilibre sont atteintes en sept jours après administration d’une dosede 120 mg une fois par jour, avec un rapport d’accumulation d’environ 2, cequi correspond à une demi‑vie d’environ 22 heures. La clairanceplas­matique est estimée à environ 50 ml/min après une dose intraveineuse de25 mg.

Particularités liées aux patients

Sujets âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez les sujets âgés(65 ans et plus) sont similaires à ceux observés chez les sujets jeunes.

Sexe : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont comparablesentre les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique : chez des patients présentant une insuffisancehé­patique légère (score de Child‑Pugh de 5‑6) ayant reçu 60 mgd’étoricoxib une fois par jour, l’ASC moyenne a été plus élevéed’environ 16 % par rapport aux volontaires sains ayant reçu la même dose.Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7 à 9) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux,l’ASC moyenne a été comparable à celle observée chez des volontaires sainsayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ; l'étoricoxib 30 mg unefois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n’existe pas dedonnées cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh ≥ 10). (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Insuffisance rénale : après administration d’une dose unique de 120 mgd’étoricoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale modéréeà sévère et chez des patients en insuffisance rénale terminale soushémodialyse, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas étésignificati­vement différents de ceux observés chez des volontaires sains.L’hémodialyse a contribué de façon négligeable à l’élimination(cla­irance sous dialyse d’environ 50 ml/min) (Voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique : la pharmacocinétique de l’étoricoxib chez lespatients pédiatriques (de moins de 12 ans) n’a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents(âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques chez lesadolescents pesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une foispar jour et chez les adolescents pesant plus de 60 kg ayant reçu 90 mgd'étoricoxib une fois par jour ont été similaires à ceux observés chez desadultes ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité etl’efficacité de l’étoricoxib chez les enfants n’ont pas été établies(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, l'étoricoxib n’a pas été génotoxique.L'é­toricoxib n'a pas été carcinogène chez la souris. Des rats ontdéveloppé des adénomes hépatocellulaires et des adénomes thyroïdiensfo­lliculaires à des doses supérieures à 2 fois la dose quotidienne chezl'homme [90 mg] sur la base de l’exposition systémique en casd’administration quotidienne pendant environ deux ans. Les adénomeshépato­cellulaires et thyroïdiens folliculaires observés chez le rat sontconsidérés comme étant une conséquence d’un mécanisme spécifique àl'espèce lié l'induction des enzymes du CYP hépatique. L'étoricoxib n'a pasentraîné d'induction du CYP3A hépatique chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro‑intestinale a augmenté avec la dose et ladurée de l'exposition. Dans une étude de toxicologie de 14 semaines,l'é­toricoxib a provoqué des ulcères gastro‑intestinaux à des expositionssu­périeures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dansles études de toxicologie de 53 et 106 semaines, des ulcèresgastro‑in­testinaux ont été également observés à des expositionscom­parables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez lechien, des anomalies rénales et gastro‑intestinales ont été observées àdes expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproductionef­fectuées chez le rat à la dose de 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base de l’expositionsys­témique). Chez le lapin, une augmentation des malformationscar­diovasculaires liée au traitement a été observée à des niveauxd'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique­quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtaleexterne ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat etle lapin, une augmentation dose‑dépendante des pertes embryonnaires après lanidation a été constatée à des expositions supérieures ou égales à1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à desconcentrations représentant environ deux fois les concentrations plasmatiques.Le poids des jeunes rats a diminué lorsqu'ils ont été nourris par des mèresayant reçu de l'étoricoxib pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline Hydrogénophosphate decalcium anhydre Croscarmellose sodique Fumarate de stéaryle sodique Silicecolloïdale anhydre

Pelliculage : Poly(alcool vinylique) Dioxyde de titane (E171) Macrogol3000 Talc

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ou 100 comprimés­pelliculés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Krka, d.d., Novo mesto

ŠmarjeŠka cesta 6

8501 Novo mesto

SlovÉnie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 816 3 1 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 816 4 8 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 816 5 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 816 7 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 816 8 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 816 9 3 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 817 0 9 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 817 1 6 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 288 6 4 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 288 8 8 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 288 9 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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