ETORICOXIB ZYDUS FRANCE 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETORICOXIB ZYDUS FRANCE 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’étoricoxib.

Chaque comprimé pelliculé de 30 mg contient 0,5 mg de lactose (sous formede monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds biconvexes de couleur vert clair àbleu‑vert.

Diamètre 6,10 mm ± 0,20 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’arthrose.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX‑2 doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Etoricoxib Zydus France est indiqué chez les adultes et adolescents àpartir de 16 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires del’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4, 4,8 et 5.1).

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients,lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de ladose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l’efficacité. En l’absenced’amé­lioration du bénéfice thérapeutique, d’autres traitements doiventêtre envisagés.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n’ontpas montré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Parconséquent, dans l’arthrose, la dose ne doit pas excéder 60 mgpar jour.

Sujets âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les sujets âgés.Comme avec les autres médicaments, la prudence est requise chez les patientsâgés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Quelle que soit l’indication, la dose de 60 mg une fois par jour ne doitpas être dépassée chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquelégère (score 5‑6 de Child‑Pugh). Chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score 7‑9 de Child‑Pugh), quelle que soitl’indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas êtredépassée.

L’expérience clinique est particulièrement limitée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée et la prudence estrecommandée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh ≥ 10) ; parconséquent, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez cespatients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayantune clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (voir rubrique 5.2).L’utilisation d’étoricoxib est contre‑indiquée chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique

Etoricoxib Zydus France est contre‑indiqué chez les enfants et adolescentsâgés de moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

Voie orale. Etoricoxib Zydus France peut être pris au cours ou en dehors desrepas. L’apparition de l’effet du médicament peut être plus rapidelorsqu’E­toricoxib Zydus France est pris en dehors des repas. Cela doit êtrepris en compte lorsqu'un soulagement rapide des symptômes est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· ulcère gastro‑duodénal évolutif ou saignement gastro‑intesti­nal(GI) ;

· antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux,d’œdème de Quincke, d’urticaire ou d’autres réactions de typeallergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’AINS, ycompris d’inhibiteurs de la COX‑2 (cyclooxygéna­se‑2) ;

· grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3) ;

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child‑Pugh ≥ 10) ;

· clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min ;

· enfants et adolescents de moins de 16 ans ;

· maladie inflammatoire de l’intestin ;

· insuffisance cardiaque congestive (NYHA II‑IV) ;

· hypertension artérielle non convenablement contrôlée et dont lesvaleurs sont, de façon persistante, supérieures à 140/90 mmHg ;

· cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédents d’accident vasculaire cérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets gastro‑intestinaux

Des complications gastro‑intestinales hautes [perforations, ulcères ouhémorragies [PUH)], dont certaines d’issue fatale, ont été observées chezdes patients traités par l’étoricoxib.

La prudence est recommandée chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastro‑intestinale avec les AINS : les sujetsâgés, les patients également traités par d’autres AINS ou par l’acideacétyl­salicylique ou les patients ayant des antécédents de maladiegastro‑in­testinale, tels qu’ulcère et hémorragie digestive.

Le risque d’effets indésirables gastro‑intestinaux (ulcérationgas­tro‑intestina­le ou autres complications gastro‑intesti­nales) estmajoré lorsque l’étoricoxib est utilisé en association avec l’acideacétyl­salicylique (y compris à faible dose). Dans les études cliniques àlong terme, il n’a pas été démontré de différence significative en termesde tolérance gastro‑intestinale entre les associations « inhibiteurs de laCOX‑2/acide acétylsalicylique » et « AINS/acide acétylsalicylique » (voirrubrique 5.1).

Effets cardiovasculaires

Les études cliniques semblent indiquer que par rapport au placebo et àcertains AINS, les médicaments de la classe des inhibiteurs sélectifs de laCOX‑2 peuvent être associés à un risque d’événements thrombotiques (enparticulier infarctus du myocarde [IDM] et accident vasculaire cérébral).

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires del’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifsd’é­vénements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme) ne devront être traités par l’étoricoxib qu’aprèsune évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d'effet anti‑plaquettaire, les inhibiteurssé­lectifs de la COX‑2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thrombo‑emboliques. Parconséquent, les traitements anti‑agrégants plaquettaires ne doivent pasêtre arrêtés (voir ci‑dessus et rubriques 4.5 et 5.1).

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans lemaintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas de détérioration de lafonction rénale, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une diminutionde la synthèse des prostaglandines et secondairement du débit sanguin rénal,provoquant une insuffisance rénale. Les patients les plus exposés sont ceuxchez lesquels préexistent une altération significative de la fonction rénale,une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. Une surveillance dela fonction rénale doit être envisagée chez ces patients.

Rétention hydrique, œdème et hypertension artérielle

Comme avec les autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique, des œdèmes et une hypertensionar­térielle ont été observés chez des patients traités par l’étoricoxib.Tous les anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y comprisl'étori­coxib, peuvent être associés à la survenue ou à la réapparitiond'une insuffisance cardiaque congestive. Pour plus d’informations concernantla relation effet/dose, voir rubrique 5.1. L'étoricoxib devra êtreadministré avec précaution chez les patients ayant des antécédentsd'in­suffisance cardiaque, d’insuffisance ventriculaire gauche oud'hypertension artérielle et chez les patients présentant des œdèmespréexistants de toute autre cause. Des mesures appropriées, incluant l'arrêtdu traitement par l'étoricoxib, doivent être prises s'il existe des signescliniques d'une détérioration de l'état de ces patients.

L'étoricoxib, en particulier à dose élevée, peut être associé à unehypertension artérielle plus fréquente et plus sévère que certains autresAINS et inhibiteurs sélectifs de la COX‑2. Par conséquent, l’hypertensio­nartérielle devra être contrôlée avant l’instauration du traitement parl’étoricoxib (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portéeà sa surveillance pendant le traitement. La pression artérielle doit êtrecontrôlée dans les deux semaines suivant le début du traitement etrégulièrement par la suite. En cas d’augmentation significative, un autretraitement doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale environ) del'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l’aspartate aminotransféra­se(ASAT) ont été rapportées chez environ 1 % des patients traités parl’étoricoxib 30, 60 et 90 mg par jour pendant une durée allant jusqu’àun an dans les études cliniques.

Une surveillance s’impose chez tous les patients présentant des symptômeset/ou des signes évocateurs d’une atteinte hépatique ou des anomalies dubilan hépatique. En cas de survenue de signes d’insuffisance hépatique oud’élévations persistantes des paramètres hépatiques (3 fois la limitesupérieure de la normale), le traitement par l’étoricoxib doit êtrearrêté.

Précautions générales

En cas de détérioration fonctionnelle de l’un des systèmes d’organesmentionnés ci‑dessus pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises et l’arrêt du traitement par l’étoricoxib doit êtreenvisagé. Une surveillance médicale appropriée doit être effectuée lors del’utilisation d’étoricoxib chez les sujets âgés et chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque rénale, hépatique ou cardiaque.

Chez les patients déshydratés, l'instauration d'un traitement parl'étoricoxib sera effectuée avec prudence. Il est recommandé de réhydraterles patients avant le début du traitement par l’étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluantdermatite exfoliative, syndrome de Stevens‑Johnson et nécrolyse épidermiquetoxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportées en associationavec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX‑2dans le cadre de la pharmacovigilance (voir rubrique 4.8). Le risque de survenuede ces réactions semble être plus élevé en début de traitement, ces effetsapparaissant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.Des réactions d’hypersensibilité graves (telles qu’anaphylaxie et œdèmede Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant l'étoricoxib (voirrubrique 4.8). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 ont été associésà un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant desantécédents d'allergie médicamenteuse. L’étoricoxib doit être arrêtédès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de toutautre signe d’hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer une fièvre et d’autres signesd’inflam­mation.

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’étoricoxibavec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voirrubrique 4.5).

L’utilisation de l’étoricoxib, comme celle de tout médicament connupour inhiber la synthèse de la cyclo‑oxygénase et des prostaglandines,n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voirrubriques 4.6, 5.1 et 5.3).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anticoagulants oraux : chez des sujets stabilisés sous traitement au longcours par la warfarine, l’administration d’étoricoxib 120 mg par jour aété associée à une augmentation d’environ 13 % du temps de Quick expriméen INR (International Normalised Ratio). Par conséquent, le temps de Quickexprimé en INR doit être surveillé étroitement chez les patients recevantdes anticoagulants oraux, en particulier pendant les premiers jours suivantl’instau­ration du traitement par l’étoricoxib ou une modification de ladose (voir rubrique 4.4).

Diurétiques, IEC et antagonistes de l’angiotensine II : les AINS peuventdiminuer l’effet des diurétiques et d’autres médicamentsan­tihypertenseur­s. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée(par exemple, patients déshydratés ou sujets âgés présentant uneinsuffisance rénale), l’administration concomitante d'un IEC ou d'unantagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclooxygénase peutaggraver la détérioration de la fonction rénale et entraîner une éventuelleinsuf­fisance rénale aiguë, habituellement réversible. Ces interactionsdoivent être prises en compte chez les patients traités de façon concomitantepar l’étoricoxib et des IEC ou des antagonistes de l'angiotensine II. Parconséquent, ces traitements seront associés avec prudence, en particulier chezle sujet âgé. Les patients devront être correctement hydratés et la fonctionrénale devra être surveillée après l’instauration du traitementcon­comitant, puis de façon périodique.

Acide acétylsalicylique : dans une étude chez des volontaires sains, àl'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour n'a paseu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicyli­que(81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même tempsque l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en préventioncar­diovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant,l'ad­ministration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique etd'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérationsgas­tro‑intestina­les ou d'autres complications par rapport à l’utilisation­d’étoricoxib se­ul.

L'administration concomitante d'étoricoxib et de doses d’acideacétyl­salicylique supérieures à celles utilisées en préventioncar­diovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir rubriques5.1 et 4­.4).

Ciclosporine et tacrolimus : bien que cette interaction n'ait pas étéétudiée avec l'étoricoxib, l’administration concomitante de ciclosporine oude tacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de laciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale doit être surveillée en casd’association de l’étoricoxib avec l’un de ces médicaments.

Effets de l’étoricoxib sur la pharmacocinétique d’autresmédica­ments.

Lithium : les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et augmententdonc les concentrations plasmatiques de lithium. Si nécessaire, contrôlerétro­itement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant letraitement en association et à l’arrêt de l’AINS.

Méthotrexate : deux études ont évalué les effets de l’étoricoxib 60,90 ou 120 mg administré une fois par jour pendant sept jours chez despatients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses deméthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques ou laclairance rénale du méthotrexate.

Dans une étude, l’étoricoxib à la dose de 120 mg n’a pas eud’effet, mais dans l’autre étude, il a entraîné une augmentation de 28 %des concentrations plasmatiques de méthotrexate et une diminution de 13 % desa clairance rénale. Une surveillance adéquate de la toxicité duméthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxib et le méthotrexate sontadministrés de façon concomitante.

Contraceptifs oraux : l’étoricoxib 60 mg administré pendant 21 joursavec un contraceptif oral contenant 35 microgrammes d'éthinylestradiol (EE) et0,5 à 1 mg de noréthindrone a augmenté de 37 % l'ASC0‑24 h à l'étatd'équilibre de l'EE. L'étoricoxib 120 mg administré avec le mêmecontraceptif oral, simultanément ou à intervalle de 12 heures, a augmenté de50 à 60 % l'ASC0‑24 h à l'état d'équilibre de l'EE. Cette augmentationde la concentration d’EE doit être prise en compte lors du choix d'uncontraceptif oral approprié en cas de traitement par l'étoricoxib.L'ex­position plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événementsin­désirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événementsthrom­bo‑emboliques veineux chez les femmes à risque).

Traitement hormonal substitutif (THS) : l’administration d’étoricoxib120 mg avec un traitement hormonal substitutif consistant en œstrogènessul­foconjugués (PREMARINTM 0,625 mg) pendant 28 jours a augmenté les valeursmoyennes de l'ASC0‑24 h à l'état d'équilibre de l’estrone non conjuguée(41 %), de l’équiline (76 %) et du 17‑β‑estradiol (22 %). L’effetdu traitement au long cours par l’étoricoxib aux doses recommandées (30,60 et 90 mg) n’a pas été étudié. Les effets de l’étoricoxib 120 mgsur l’exposition (ASC0‑24 h) à ces composants œstrogéniques ontreprésenté moins de la moitié de ceux observés lorsque les œstrogènessul­foconjugués équins sont administrés seuls en augmentant la dose de0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations estinconnue et des doses supérieures d'œstrogènes sulfoconjugués équins n'ontpas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de laconcentration d’œstrogènes doivent être prises en compte lors du choix d'untraitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, carl'augmentation de l'exposition aux œstrogènes peut majorer le risque d'effetsindési­rables associés au THS.

Prednisone/pred­nisolone : dans des études d'interactions médicamenteuses,l'é­toricoxib n'a pas eu d'effets cliniquement importants sur les paramètresphar­macocinétiques de la prednisone/pred­nisolone.

Digoxine : l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant10 jours chez des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0‑24 h plasmatiqueà l'état d'équilibre ni l'élimination rénale de la digoxine. Uneaugmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33 %) a été observée. Cetteaugmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients.Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité dela digoxine doivent être surveillés pour détecter l’apparition d’effetsindési­rables lorsque l'étoricoxib et la digoxine sont administrés de façonconcomitante.

Effets de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par dessulfotransfé­rases

L’étoricoxib est un inhibiteur de l’activité des sulfotransféra­seshumaines, en particulier SULT1E1, et entraîne une augmentation desconcentrations sériques d’éthinylestradiol. Les connaissances sur les effetsde différentes sulfotransférases étant actuellement limitées et lesconséquences cliniques pour de nombreux médicaments étant encore en coursd’évaluation, il peut être prudent de prendre des précautions lorsquel'étoricoxib est administré de façon concomitante avec d'autres médicamentsmé­tabolisés principalement par des sulfotransférases humaines (par exemple,salbutamol par voie orale et minoxidil).

Effets de l’étoricoxib sur d’autres substances actives métaboliséespar les isoenzymes du CYP

Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP)1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans uneétude chez des volontaires sains, l'administration quotidienne d'étoricoxib120 mg n'a pas modifié l’activité du CYP3A4 hépatique évaluée par letest respiratoire à l'érythromycine.

Effets d’autres substances actives sur la pharmacocinétique del’étoricoxib

La voie métabolique principale de l'étoricoxib est dépendante des enzymesdu CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo.Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussicatalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'apas été étudiée in vivo.

Kétoconazole : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4,administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant 11 jours chez desvolontaires sains, n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètresphar­macocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de43 % de l'ASC).

Voriconazole et miconazole : l’administration concomitante de voriconazoleoral ou de miconazole gel buccal, des inhibiteurs puissants du CYP3A4, etd’étoricoxib, a entraîné une faible augmentation de l’exposition àl’étoricoxib, mais elle n’est pas considérée comme cliniquementsig­nificative sur la base des données publiées.

Rifampicine : l’administration concomitante d'étoricoxib et derifampicine, un inducteur puissant des enzymes du CYP, a entraîné unediminution de 65 % des concentrations plasmatiques d'étoricoxib. Cetteinteraction peut provoquer une récurrence des symptômes lorsquel’étoricoxib est administré avec la rifampicine. Bien que ces donnéespuissent suggérer une augmentation de la dose, des doses d’étoricoxibsu­périeures à celles mentionnées pour chaque indication n’ont pas étéétudiées en association avec la rifampicine et ne sont donc pas recommandées(voir rubrique 4.2).

Antiacides : les antiacides n’entraînent pas de modifications cliniquementper­tinentes des paramètres pharmacocinétiques de l’étoricoxib.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l’étoricoxib, il n'existe pas de données sur l'utilisation de cemédicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel en clinique n’est pas connu. Comme les autres médicamentsinhibant la synthèse des prostaglandines, l’étoricoxib peut provoquer uneinertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel pendant ledernier trimestre. L’étoricoxib est contre‑indiqué pendant la grossesse(voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement,le traitement par l’étoricoxib doit être arrêté.

Allaitement

On ne sait pas si l’étoricoxib est excrété dans le lait maternel humain.L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmestraitées par l’étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir rubriques4.3 et 5­.3).

Fertilité

Comme pour tout médicament connu pour inhiber la COX‑2, l’utilisation­d’étoricoxib chez les femmes qui envisagent une grossesse n’est pasrecommandée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’étoricoxib sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolencependant le traitement par l’étoricoxib doivent s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, la sécurité de l’étoricoxib a étéévaluée chez 7 152 sujets, dont 4 614 patients atteints d'arthrose, depolyarthrite rhumatoïde (PR), de lombalgie chronique ou de spondylarthri­teankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont ététraités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil d’effets indésirables a étésimilaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités parl'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique du traitement de la crise de goutte, les patientsont été traités par l’étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant8 jours. Le profil d’effets indésirables dans cette étude a étégénéralement similaire à celui rapporté dans les études combinées menéesdans l’arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Dans un programme évaluant la sécurité cardiovasculaire à partir desdonnées combinées de trois études contrôlées versus comparateur actif,17 412 p­atients atteints d’arthrose ou de PR ont été traités parl'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne d'environ 18 mois. Lesdonnées de sécurité et les détails de ce programme sont présentés à larubrique 5.1.

Dans les études cliniques des douleurs postopératoires aiguës après uneintervention dentaire, menées chez 614 patients traités par l’étoricoxib(90 mg ou 120 mg), le profil d’effets indésirables a été généralementsi­milaire à celui rapporté dans les études combinées menées dansl’arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été rapportés avec une incidencesupérieure à celle observée sous placebo dans les études cliniques menéeschez des patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou despondylarthrite ankylosante, traités par l'étoricoxib aux doses recommandéesde 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines, oupendant une durée allant jusqu’à 3 ans et 1/2 dans les études du programmeMEDAL, pendant une durée allant jusqu’à 7 jours dans les études à courtterme des douleurs aiguës, ou ont été signalés dans le cadre de lapharmacovigilance (voir Tableau 1).

Catégorie de fréquence définie pour chaque effet indésirable parl’incidence rapportée dans la base de données des études cliniques :

très fréquent (≥ 1/10)

fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 :

‡ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de lapharmacovigi­lance. Sa fréquence rapportée a été estimée sur la base de lafréquence la plus élevée observée dans les données des études cliniquescombinées par indication et dose autorisée.

† La catégorie de fréquence « rare » a été définie conformément àla ligne directrice pour le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)(rév. 2, septembre 2009) sur la base d’une limite supérieure estimée del’intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte lenombre de patients traités par l’étoricoxib dans l’analyse des données dephase III combinées par dose et indication (n = 15 470).

ß « Hypersensibilité » inclut les termes « allergie », « allergiemédica­menteuse », « hypersensibilité médicamenteuse », «hypersensibilité », « hypersensibilité SAI », « réactiond’hyper­sensibilité » et « allergie non spécifique ».

§ Sur la base des analyses des études cliniques à long terme contrôléescontre placebo et comparateur actif, les inhibiteurs de la COX‑2 ont étéassociés à un risque accru d’événements thrombotiques artériels graves,incluant infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral. Selon lesdonnées existantes, l’augmentation du risque absolu de ces événements nedevrait pas excéder 1 % par an (peu fréquent).

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés lors del'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib :néphrotoxicité, incluant néphrite interstitielle et syndromenéphro­tique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxiballant jusqu'à 500 mg et de doses répétées allant jusqu'à 150 mg par jourpendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas desurdosage aigu ont été rapportés avec l'étoricoxib, mais dans la plupart descas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables lesplus fréquemment observés concordaient avec le profil de sécurité del’étoricoxib (par exemple effets gastro‑intestinaux, effetscardio‑ré­naux).

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise encharge habituelles, par exemple évacuation gastrique de la substance nonabsorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, instauration d’untraitement symptomatique.

L’étoricoxib n’est pas dialysable par hémodialyse ; on ne sait pas sil’étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti‑inflammatoires et antirhumatismau­x,non stéroïdiens, coxibs, code ATC : M01AH05

Aux doses thérapeutiques, l’étoricoxib par voie orale est un inhibiteursélectif de la cyclooxygénase‑2 (COX‑2).

Dans les études de pharmacologie clinique, Etoricoxib Zydus France aentraîné une inhibition dose‑dépendante de la COX‑2 sans inhibition de laCOX‑1 à des doses allant jusqu’à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pasinhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur lafonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, la COX‑1 et la COX‑2, ont été identifiées. La COX‑2 estl’isoforme de l’enzyme qui est induite par des stimuli pro‑inflammato­ires,et est supposée être principalement responsable de la synthèse desmédiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre.La COX‑2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et lafermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et danscertaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre,nociception et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dansla cicatrisation des ulcères. La COX‑2 a été identifiée dans les tissusentourant les ulcères gastriques chez l’homme, mais son implication dans lacicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib 60 mg une fois par joura entraîné une diminution significative de la douleur et une amélioration del'état de la maladie évalué par le patient. Ces effets bénéfiques ont étéobservés dès le deuxième jour de traitement et se sont maintenus jusqu'à52 semaines. Les études menées avec l’étoricoxib 30 mg une fois par jouront montré une efficacité supérieure à celle du placebo sur une période detraitement de 12 semaines (critères d’évaluation similaires à ceux desétudes ci‑dessus). Dans une étude de recherche de dose, l’étoricoxib60 mg a induit une amélioration significativement supérieure à celle obtenueavec la dose de 30 mg pour les trois critères d’évaluation principauxpendant les 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n’a pas étéétudiée dans l’arthrose de la main.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l'étoricoxib90 mg une fois par jour a entraîné une diminution significative de la douleuret de l'inflammation ainsi qu'une amélioration de la mobilité. Ces effetsbénéfiques se sont maintenus sur les 12 semaines de traitement.

Chez les patients présentant des crises de goutte, l'étoricoxib administrépendant 8 jours à la dose de 120 mg une fois par jour a soulagé la douleurarticulaire modérée à sévère et l'inflammation de façon comparable àl'indométacine administrée à la dose de 50 mg trois fois par jour. Lesoulagement de la douleur a été observé dès la quatrième heure suivantl’instau­ration du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l’étoricoxib90 mg une fois par jour a entraîné une diminution significative des douleursrachi­diennes, de l’inflammation et de la raideur et une améliorationfon­ctionnelle. Le bénéfice clinique a été observé dès le deuxième jour detraitement et s’est maintenu pendant toute la période de traitement de52 semaines.

Dans une étude clinique évaluant les douleurs dentaires postopératoires,l’é­toricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant une duréeallant jusqu’à 3 jours. Dans le sous‑groupe de patients présentant desdouleurs modérées au début de l’étude, l’étoricoxib 90 mg a eu uneffet analgésique comparable à celui de l’ibuprofène 600 mg (16,11 versus16,39 ; P = 0,722) et supérieur à celui du paracétamol/codéine 600 mg/60 mg(11,00 ; P < 0,001) et du placebo (6,84 ; P < 0,001), mesuré par le scorede soulagement total de la douleur sur les 6 premières heures (Total painrelief ‑ TOPAR6). Les pourcentages de patients ayant eu recours à unmédicament de secours au cours des 24 premières heures de traitement ontété de 40,8 % pour l’étoricoxib 90 mg, 25,5 % pour l’ibuprofène600 mg toutes les 6 heures (q6h) et 46,7 % pour le paracétamol/co­déine600 mg/60 mg q6h versus 76,2 % pour le placebo. Dans cette étude, le délaid’action médian (soulagement perceptible de la douleur) de l’étoricoxib90 mg a été de 28 minutes.

Sécurité

Le programme MEDAL était un programme d’évaluation prospective de latolérance cardiovasculaire (CV) à partir des données combinées de troisétudes randomisées en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif,les études MEDAL, EDGE et EDGE II.

L’étude MEDAL était une étude événementielle d’évaluation de latolérance cardiovasculaire (CV) menée chez 17 804 patients atteintsd’arthrose et 5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR),traités par l’étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR) ou lediclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événementsindé­sirables graves et les arrêts de traitement en raison d’événementsin­désirables étaient rapportés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro‑intesti­nalede l’étoricoxib à celle du diclofénac. L’étude EDGE a inclus7 111 pa­tients atteints d’arthrose traités par une dose de 90 mg par jourd’étoricoxib (1,5 fois la dose recommandée dans l’arthrose) ou 150 mgpar jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patientsat­teints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac150 mg par jour pendant une durée moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois,médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL, 34 701 patients atteints d’arthrose ou de PR ontété traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois,médiane 16,3 mois), avec environ 12 800 patients traités pendant plus de24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion denombreux types de facteurs de risques cardiovasculaires et gastro‑intesti­naux.Les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde, depontage aorto‑coronarien ou d’intervention coronaire percutanée au coursdes 6 mois précédant l’inclusion étaient exclus. L'utilisation demédicaments gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autoriséependant les études.

Sécurité globale

Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et lediclofénac dans le taux d’événements cardiovasculaires thrombotiques. Lesévénements indésirables cardio‑rénaux ont été observés plusfréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet étaitdose‑dépendant (voir les résultats spécifiques ci‑après). Lesévénements indésirables gastro‑intestinaux et hépatiques ont étéobservés avec une fréquence significativement plus élevée avec lediclofénac qu'avec l'étoricoxib. L’incidence d’événements indésirablesdans les études EDGE et EDGE II et d’événements indésirables considéréscomme graves ou ayant entraîné la sortie de l'étude MEDAL a été plusélevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques­confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculairescé­rébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entrel'étoricoxib et le diclofénac ; les données sont résumées dans le tableauci‑dessous. Il n’a pas été observé de différences statistiquemen­tsignificatives dans les taux d’événements thrombotiques entrel’étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous‑groupes analysés, ycompris les différentes catégories de patients en fonction du risquecardiovas­culaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables gravescardiovas­culaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg considérés séparément.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entreles groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.

Environ 50 % des patients inclus dans l’étude MEDAL avaient desantécédents d’hypertension artérielle lors de l’inclusion. Dansl’étude, l’incidence d’arrêts du traitement en raison d’événementsin­désirables liés à l’hypertension artérielle a été significative­mentplus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac. L’incidenced’é­vénements indésirables liés à l’insuffisance cardiaque congestive(arrêts du traitement et événements graves) a été similaire avecl’étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg, mais plus élevéeavec l’étoricoxib 90 mg qu’avec le diclofénac 150 mg (différencesta­tistiquement significative pour l’étoricoxib 90 mg versus diclofénac150 mg dans la cohorte de patients atteints d’arthrose du programme MEDAL).Une incidence plus élevée d’événements indésirables liés à uneinsuffisance cardiaque confirmée (événements graves et ayant entraîné unehospitalisation ou une consultation dans un service des urgences) a étéobservée avec l’étoricoxib par rapport au diclofénac 150 mg ; ladifférence n’était pas statistiquement significative et cet effet étaitdose‑dépen­dant. L'incidence d'arrêts du traitement en raisond’événements indésirables d’œdème a été plus élevée avecl’étoricoxib qu’avec le diclofénac 150 mg et cet effet étaitdose‑dépendant (différence statistiquement significative pour l'étoricoxib90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardio‑rénaux des études EDGE et EDGE II ont étécohérents avec ceux décrits dans l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mgou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts du traitement dans chaque groupe detraitement était au plus de 2,6 % pour l'hypertension artérielle, 1,9 % pourl'œdème et 1,1 % pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des tauxd'arrêts du traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avecl'étoricoxib 60 mg.

Résultats de tolérance gastro‑intestinale du programme MEDAL :

Un taux significativement plus faible d'arrêts du traitement pourévénement indésirable gastro‑intestinal (par exemple dyspepsie, douleursabdomi­nales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib par rapport audiclofénac dans chacune des trois études composant le programme MEDAL. Lestaux d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirablesgas­tro‑intestinaux pour 100 patient ‑années sur la période totale del'étude ont été les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour lediclofénac dans l'étude MEDAL, 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour lediclofénac dans l'étude EDGE et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour lediclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats de sécurité gastro‑intestinale du Programme MEDAL :

Les événements digestifs hauts globaux étaient définis comme lesperforations, ulcères et saignements. Le sous‑groupe des événementsdigestifs hauts globaux considérés comme compliqués incluait lesperforations, les obstructions et les saignements compliqués ; le sous‑groupedes événements digestifs hauts considérés comme non compliqués incluait lessaignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un tauxsignifica­tivement plus faible d'événements digestifs hauts globaux a étéobservé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac.

Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et lediclofénac dans le taux d’événements compliqués. Pour le sous‑groupe desévénements digestifs hauts hémorragiques (événements compliqués et noncompliqués combinés), il n’y a pas eu de différence significative entrel’étoricoxib et le diclofénac. Chez les patients prenant de façonconcomitante de l'aspirine à faible dose (environ 33 % des patients), lebénéfice de l'étoricoxib sur les événements digestifs hauts par rapport audiclofénac n’a pas été statistiquement significatif.

Les taux pour 100 années‑patients d’événements indésirablesdi­gestifs hauts compliqués et non compliqués confirmés (perforations,ul­cères et saignements [PUS]) ont été de 0,67 (IC à 95 % 0,57 ; 0,77) avecl'étoricoxib et 0,97 (IC à 95 % 0,85 ; 1,10) avec le diclofénac, soit unrisque relatif de 0,69 (IC à 95 % 0,57 ; 0,83).

Les taux d'événements digestifs hauts confirmés chez les patients âgésont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chezles patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95 % 0,94 ; 1,87]versus 2,78 [IC à 95 % 2,14 ; 3,56] événement(s) pour100 années‑patients avec l'étoricoxib et le diclofénac).

Les taux d'événements indésirables digestifs bas confirmés [perforationsde l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies (POS)] n'ont pasété significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Résultats de sécurité hépatique du programme MEDAL :

L’étoricoxib a été associé à un taux significativement plus faibled’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables hépatiquesque le diclofénac. Dans le programme MEDAL, 0,3 % des patients sousétoricoxib et 2,7 % des patients sous diclofénac ont arrêté le traitementen raison d’événements indésirables hépatiques. Le taux pour100 années‑patients a été de 0,22 pour l’étoricoxib et 1,84 pour lediclofénac (valeur de P < 0,001 pour l’étoricoxib versus diclofénac).Ce­pendant, la plupart des événements indésirables hépatiques survenus dansle programme MEDAL n’étaient pas graves.

Dans les études cliniques, à l’exception des études du programme MEDAL,environ 3 100 patients ont été traités par l’étoricoxib à une dose ≥60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'aété observée dans l'incidence d’événements cardiovascula­iresthromboti­ques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib àune dose ≥ 60 mg, un placebo ou des AINS autres que le naproxène. Cependant,l'in­cidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevantl'éto­ricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour.La différence d’activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs dela COX‑1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 peut avoir une pertinenceclinique chez les patients ayant un risque d’événements thromboemboli­ques.Les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 réduisent la formation deprostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecterla synthèse de thromboxane par les plaquettes. La pertinence clinique de cesobservations n’a pas été établie.

Dans deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de12 semaines, l'incidence cumulée d’ulcères gastro‑duodénaux a étésignificati­vement plus faible chez les patients traités par l’étoricoxib120 mg une fois par jour que chez les patients traités par le naproxène500 mg deux fois par jour ou l’ibuprofène 800 mg trois fois par jour.L’incidence d’ulcères a été plus élevée avec l’étoricoxib qu’avecle placebo.

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, engroupes parallèles, a évalué les effets d’un traitement de 15 jours parl’étoricoxib (90 mg), le célécoxib (200 mg 2 fois par jour), lenaproxène (500 mg 2 fois par jour) et le placebo sur l’excrétion urinairedu sodium, la pression artérielle et d’autres paramètres de la fonctionrénale chez des sujets âgés de 60 à 85 ans placés sous un régimeapportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et lenaproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodiumpendant les deux semaines de traitement. Une augmentation de la pressionartérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs parrapport au placebo; cependant, l'étoricoxib a été associé à uneaugmentation statistiquement significative le 14e jour par rapport aucélécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artériellesys­tolique par rapport à la valeur initiale : étoricoxib 7,7 mmHg,célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, l'étoricoxib est bien absorbé. Labiodisponibilité absolue est d’environ 100 %. Après administration chez desadultes à jeun d'une dose de 120 mg, le pic de concentration plasmatique àl'état d'équilibre (moyenne géométrique de la Cmax = 3,6 μg/ml) estobservé après environ 1 heure (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sousla courbe (ASC0‑24 h) est de 37,8 μg•h/ml. La pharmacocinétique del’étoricoxib est linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques.

Les aliments (repas riche en graisses) n’ont pas eu d’effet surl’ampleur de l’absorption de l’étoricoxib après administration d’unedose de 120 mg. La vitesse d’absorption a été modifiée, avec pourrésultat une diminution de 36 % de la Cmax et une augmentation de 2 heures duTmax. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.Dans les études cliniques, l’étoricoxib a été administré au cours ou endehors des repas.

La liaison de l’étoricoxib aux protéines plasmatiques humaines estd’environ 92 % aux concentrations de 0,05 à 5 μg/ml. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 120 litres chezl'homme.

L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin et labarrière hémato‑encéphalique chez le rat.

L’étoricoxib est fortement métabolisé, moins de 1 % de la doseadministrée étant retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Laprincipale voie métabolique pour former le dérivé 6'‑hydroxyméthyle estcatalysée par des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolismede l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9,1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leurimportance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le principalmétabolite est le dérivé 6'‑acide carboxylique de l'étoricoxib formé paroxydation supplémentaire du dérivé 6'‑hydroxyméthyle. Ces métabolitesprin­cipaux n’ont pas d’activité mesurable ou ne présentent qu’une faibleactivité d’inhibition de la COX‑2. Aucun de ces métabolites n’inhibela COX‑1.

Après administration d’une dose intraveineuse unique de 25 mgd’étoricoxib radiomarqué chez des volontaires sains, 70 % de laradioactivité ont été retrouvés dans les urines et 20 % dans les fèces,principa­lement sous forme de métabolites. Moins de 2 % ont été retrouvéssous forme inchangée.

L'étoricoxib est presque exclusivement éliminé par métabolisme puisexcrétion rénale. Les concentrations d’étoricoxib à l’étatd’équilibre sont atteintes en sept jours après administration d’une dosede 120 mg une fois par jour, avec un rapport d’accumulation d’environ 2, cequi correspond à une demi‑vie d’environ 22 heures. La clairanceplas­matique est estimée à environ 50 ml/min après une dose intraveineuse de25 mg.

Caractéristiques chez les patients

Sujets âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez les sujets âgés(65 ans et plus) sont similaires à ceux observés chez les sujets jeunes.

Sexe : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont comparablesentre les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique : chez des patients présentant une insuffisancehé­patique légère (score de Child‑Pugh de 5‑6) ayant reçu 60 mgd’étoricoxib une fois par jour, l’ASC moyenne a été plus élevéed’environ 16 % par rapport aux volontaires sains ayant reçu la même dose.Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7 à 9) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux,l’ASC moyenne a été comparable à celle observée chez des volontaires sainsayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ; l'étoricoxib 30 mg unefois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n’existe pas dedonnées cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh ≥ 10) (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Insuffisance rénale : après administration d’une dose unique de 120 mgd’étoricoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale modéréeà sévère et chez des patients en insuffisance rénale terminale soushémodialyse, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas étésignificati­vement différents de ceux observés chez des volontaires sains.L’hémodialyse a contribué de façon négligeable à l’élimination(cla­irance sous dialyse d’environ 50 ml/min) (Voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique : la pharmacocinétique de l’étoricoxib chez lespatients pédiatriques (de moins de 12 ans) n’a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents(âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques chez lesadolescents pesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une foispar jour et chez les adolescents pesant plus de 60 kg ayant reçu 90 mgd'étoricoxib une fois par jour ont été similaires à ceux observés chez desadultes ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité etl’efficacité de l’étoricoxib chez les enfants n’ont pas été établies(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, l'étoricoxib n’a pas été génotoxique.L'é­toricoxib n'a pas été carcinogène chez la souris. Des rats ontdéveloppé des adénomes hépatocellulaires et des adénomes thyroïdiensfo­lliculaires à des doses supérieures à 2 fois la dose quotidienne chezl'homme [90 mg] sur la base de l’exposition systémique en casd’administration quotidienne pendant environ deux ans. Les adénomeshépato­cellulaires et thyroïdiens folliculaires observés chez le rat sontconsidérés comme étant une conséquence d’un mécanisme spécifique àl'espèce lié l'induction des enzymes du CYP hépatique. L'étoricoxib n'a pasentraîné d'induction du CYP3A hépatique chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro‑intestinale a augmenté avec la dose et ladurée de l'exposition. Dans une étude de toxicologie de 14 semaines,l'é­toricoxib a provoqué des ulcères gastro‑intestinaux à des expositionssu­périeures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dansles études de toxicologie de 53 et 106 semaines, des ulcèresgastro‑in­testinaux ont été également observés à des expositionscom­parables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez lechien, des anomalies rénales et gastro‑intestinales ont été observées àdes expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproductionef­fectuées chez le rat à la dose de 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base de l’expositionsys­témique). Chez le lapin, une augmentation des malformationscar­diovasculaires liée au traitement a été observée à des niveauxd'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique­quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtaleexterne ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat etle lapin, une augmentation dose‑dépendante des pertes embryonnaires après lanidation a été constatée à des expositions supérieures ou égales à1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à desconcentrations représentant environ deux fois les concentrations plasmatiques.Le poids des jeunes rats a diminué lorsqu'ils ont été nourris par des mèresayant reçu de l'étoricoxib pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Laurilsulfate de sodium

Cellulose microcristalline

Hydroxypropyl­cellulose à faible degré de substitution

Hydrogénophosphate de calcium (anhydre)

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Lactose monohydraté

Triacétine

HPMC 2910/hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Laque aluminique d’indigotine (E132)

Oxyde de fer (III) jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC aluminium).

Chaque plaquette contient 7 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92752 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 197 9 5 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVCa­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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