EUPANTOL 40 mg, poudre pour solution injectable (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EUPANTOL 40 mg, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 40 mg de pantoprazole (sous forme de pantoprazoleso­dique).

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon contient 1 mg d’édétate disodique et 0,24 mgd’hydroxyde de sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Eupantol est indiqué chez les adultes pour :

· L’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· L’ulcère gastrique et duodénal.

· Le syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par un professionnel de santé et soussurveillance médicale appropriée.

L’administration par voie intraveineuse d’Eupantol est recommandéeuni­quement lorsque la voie orale est impossible. Des données sont disponiblessur l’utilisation intraveineuse de pantoprazole pour une durée allantjusqu’à 7 jours. En conséquence, dès que le traitement oral est possible,le traitement par Eupantol i.v doit être interrompu et remplacé par 40 mg depantoprazole administré par voie orale.

Ulcère gastrique et duodénal, œsophagite par reflux gastro-œsophagien

La dose intraveineuse recommandée est d’un flacon d’Eupantol (40 mg depantoprazole) par jour.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es

Pour le traitement au long cours du Syndrome de Zollinger-Ellison et desautres situations hypersécrétoires pathologiques, la posologie initiale est80 mg d’Eupantol par jour. Celle-ci peut être augmentée ou diminuée enfonction des besoins, selon les résultats des mesures du débit acide. Dans lecas d’une posologie supérieure à 80 mg par jour, la dose devra êtrefractionnée en deux administrations. Une augmentation temporaire de laposologie au-dessus de 160 mg de pantoprazole est possible, mais ne devrait pasexcéder la durée nécessaire à la maîtrise de la sécrétion acide.

Lorsqu’une maîtrise rapide de l’acidité est requise, une dose initialede 2 × 80 mg d’Eupantol est suffisante pour ramener la sécrétiond’acide dans la plage visée (<10 mEq/h) en une heure chez la plupart despatients.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose maximale journalière de 20 mg de pantoprazole (la moitié d’unflacon de 40 mg) ne doit pas être dépassée chez l’insuffisant hépatiquesévère (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal(voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Eupantol 40 mg poudre pour solutioninjectable chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore étéétablies. Par conséquent, l’utilisation d’Eupantol 40 mg poudre poursolution injectable est déconseillée chez les patients âgés de moins de18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Dissoudre la poudre en injectant dans le flacon de lyophilisat 10 mL dechlorure de sodium à 0,9 %. Pour les instructions de préparation voirrubrique 6.6. La solution obtenue peut être administrée telle quelle ou bienêtre administrée après dilution dans 100 mL de solution de chlorure desodium à 0,9 % ou dans une solution glucosée à 5 %.

Une fois préparée, la solution doit être utilisée dans les12 heures.

L’administration intraveineuse sera réalisée en 2 à 15 minutes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et, lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un bilandes enzymes hépatiques devra être réalisé régulièrement pendant letraitement. En cas d’élévation de celles-ci, le traitement devra êtreinterrompu (voir rubrique 4.2).

Prise concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par Eupantol peut mener à une légère augmentation du risqued’infections gastro-intestinales dues à des bactéries telles que Salmonella,Cam­pylobacter, ou C.difficile.

Eupantol contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rarement rapportés chezdes patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quele pantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. L’hypomagnésémie peut entraîner unehypocalcémie et/ou une hypokaliémie (voir rubrique 4.8). Chez la plupart despatients, l’hypomagnésémie (et l’hypomagnésémie associée à unehypocalcémie et/ou une hypokaliémie) s’est améliorée aprèssupplémen­tation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Fracture osseuse

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les sujets âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter Eupantol. La survenue d’un LECS après traitement par uninhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autresinhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par Eupantol doit être interrompu au moins5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgAet de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesuresdoivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiongastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption de médicamentspour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant de leurbiodisponi­bilité orale, comme par exemple certains antifongiques azolés, telque le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autresmédicaments tels que l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêttemporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Autres études d’interactions

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’ethinyloestra­diol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions ont montré que lepantoprazole n’influait pas sur le métabolisme des substances activesmétabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine, la théophylline), le CYP2C9(comme le piroxicam, le diclofenac, le naproxène), le CYP2D6 (comme lemétoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantoprazole n’interfère pasavec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n’existe pas d’interactions avec les antiacides administrés demanière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significativen’a été montrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né du pantoprazole.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation­d’Eupantol pendant la grossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’ab­stenir du traitementpar Eupantol doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfantet du bénéfice du traitement par Eupantol pour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troublesvisuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce typed’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser demachines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésira­bles (EI).

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peufréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ;très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

1. L’hypocalcémie et/ou l’hypokaliémie peuvent être liées àl’apparition d’une hypomagnésémie (voir rubrique 4.4)

2. Contracture musculaire consécutive à une perturbationé­lectrolytique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l’Homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deuxminutes ont bien été tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié auxprotéines, il n’est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC02

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnemen­tacide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K±ATPase,c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecteà la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chezla plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et lesinhibiteurs des récepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne uneréduction de l’acidité de l’estomac et donc une augmentation de lagastrine proportionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation dela gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzymeresponsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber lasécrétion d’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus(acétyl­choline, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produitsoit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pasles limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souventlors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessiven’est rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentationlégère à modérée du nombre de cellules endocrines de l’estomac (cellulesECL) n’est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement aulong cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’aprèsles études réalisées jusqu’à présent (voir rubrique 5.3), la formation deprécurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques,tels que décrit chez l’animal n’a pas été observée chez l’êtrehumain.

Au vu des résultats des études menées chez l’animal, il n’est paspossible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniensde la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pharmacocinétique générale

La pharmacocinétique ne varie pas après doses uniques ou répétées. Pourles doses allant de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole estlinéaire après administration orale et intraveineuse.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98 % environ. Le volume dedistribution est d’environ 0,15 L/kg.

La substance est presque exclusivement métabolisée par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl’oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d’environ 1 h et la clairance est d’environ0,1 L/h/k­g. Il existe quelques cas de sujets présentant une éliminationra­lentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes àprotons des cellules pariétales, la demi-vie d’élimination n’est pascorrélée à la durée d’action plus longue (inhibition de la sécrétionacide).

L’élimination rénale représente la voie majeure d’excrétion (environ80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans lesselles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est ledéméthylpan­toprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métaboliteprincipal (environ 1,5 h) n’est pas beaucoup plus longue que celle dupantoprazole.

Populations particulières

Métaboliseurs lents

Environ 3% de la population Européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalemen­tcatalysé par le CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mg depantoprazole, l’aire sous la courbe était en moyenne environ six foissupérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayantune enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »).La concentration­plasmatique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultats n’ont aucuneincidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire lors de l’administrationdu pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patientsdialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte.Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que leprincipal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 ‑ 3h),l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 7 à 9 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur 5 à 7 chez les patientscirrho­tiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration­sérique maximale n’est que légèrement augmentée (x 1,5) comparativement ausujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé comparativement au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l’âge oule poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicitépar administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuroendocrini­ennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Lemécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par lesbenzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peutconclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévationmassive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termeportant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, uneaugmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat etchez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolismehé­patique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n’est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament. L’augmentation de lamortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encoresevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissonsjusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la populationpédi­atrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menéechez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effetindésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kgutilisée dans cette étude.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité oud’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenterau cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chezle fœtus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert : 2 ans

Après reconstitution, ou après reconstitution puis dilution, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 12 heures à 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation après reconstitution/di­lution et avant utilisation relèvent dela seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 mL en verre transparent (type I) muni d’une capsule enaluminium et d’un bouchon en caoutchouc gris, contenant 40 mg de poudre poursolution injectable.

Présentations :

1 flacon et conditionnement multiple de 5 (5 boîtes de 1) flacons depoudre pour solution injectable.

Présentations à usage hospitalier :

1 flacon de poudre pour solution injectable.

Conditionnements multiples : 5 (5 boîtes de 1) flacons, 10 (10 boîtes de1) flacons et 20 (20 boîtes de 1) flacons de poudre pour solutioninjectable.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution est préparée en injectant dans le flacon de poudre, 10 mLd’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Aprèsreconsti­tution, le produit se présente sous la forme d’une solution limpidejaunâtre. Cette solution peut être administrée telle quelle ou bien êtreadministrée après dilution dans 100 mL d’une solution injectable dechlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %. Pour ladilution, utiliser des récipients en verre ou en plastique.

Après reconstitution ou après reconstitution puis dilution, la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 12 heures à 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement.

Eupantol ne doit pas être reconstitué ni dilué avec d’autres solutésque ceux mentionnés ci-dessus.

L'administration sera réalisée par voie intraveineuse sur 2 à15 minutes.

Le contenu du flacon est destiné à un usage unique. Toute quantitérésiduelle dans le flacon ainsi que toute solution dont l’aspect visuel achangé (par exemple opalescence ou précipitation) doit être éliminéeconfor­mément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA FRANCE SAS

112 avenue Kléber

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 065 3 3 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 346 067 6 2 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 5

· 34009 346 068 2 3 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 346 069 9 1 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 20

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

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