EUPHYLLINE L A 200 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EUPHYLLINE L.A. 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Théophylline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...200 mg

Pour une gélule

Excipient(s) à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique continu de l'asthme et des autresbronchop­neumopathies chroniques obstructives.

La théophylline ne doit pas être utilisée en traitement de 1ère intentionde l’asthme chez l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie d’EUPHYLLINE sera adaptée individuellement en fonction del'effet thérapeutique et des effets indésirables.

Le traitement sera débuté par une posologie initiale modérée afin detester la tolérance individuelle, celle-ci sera ensuite adaptéeprogres­sivement en augmentant ou en diminuant la dose par paliers jusqu'àobtention d'un effet thérapeutique sans effet indésirable.

Les taux plasmatiques atteignent un état d'équilibre au minimum après3 jours consécutifs de traitement bien conduit, ce délai minimum devra êtrerespecté pour juger de l'effet thérapeutique avant chaque augmentationde do­se.

En cas d'insuffisance d'effet thérapeutique et en l'absence de signed'intolérance, la dose sera progressivement augmentée sous contrôle de lathéophyllinémie, par paliers de 2 mg/kg/jour.

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans, en dessous d'une dosequotidienne de 13 mg/kg/jour (adaptée en cas d'obésité au poids idéal) etne dépassant pas, dans tous les cas, 400 mg/jour, et en l'absence de facteursde risque de diminution de la clairance plasmatique, le contrôle de lathéophyllinémie n'est pas indispensable à la sécurité d'emploi duproduit.

Un surdosage peut résulter de doses inappropriées (au besoin, fractionnerles doses), de prises répétées à intervalles trop courts, ou d'unepotentia­lisation par des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique :

Enfants de moins de 6 ans :

EUPHYLLINE LA, gélule à libération prolongée n’est pas recommandé chezles enfants de moins de 6 ans. D’autres formes pharmaceutiques plusadéquates pour les enfants de moins de 6 ans sont disponibles.

Enfants de 6 à 8 ans:

· Posologie initiale préconisée: 10 à 14 mg/kg/jour.

· Posologie habituellement efficace: 13 à 20 mg/kg/jour.

· La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.

Enfants de 9 à 16 ans:

· Posologie initiale préconisée: 10 à 12 mg/kg/jour.

· Posologie habituellement efficace: 10 à 16 mg/kg/jour.

· La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.

Adultes:

· Posologie initiale préconisée: 5 à 8 mg/kg/jour.

· Posologie habituellement efficace: 7 à 12 mg/kg/jour sans dépasser800 mg par jour.

· La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.

Certains patients peuvent éventuellement bénéficier d'une seule prisepar jour.

En cas d'obésité ou de surpoids:

La posologie sera adaptée au poids idéal (poids moyen rapporté à lataille mesurée sur les courbes de croissance staturo-pondérale standards).

Insuffisance hépatique et/ou rénale:

Les posologies préconisées sont diminuées en raison du risque de surdosagepar diminution du métabolisme ou de l'excrétion.

Voie orale.

Les gélules d’EUPHYLLINE seront avalées avec un verre d'eau.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les gélules serontouvertes et tout le contenu peut être avalé avec un aliment liquide ousemi-liquide (type yaourt ou compote), immédiatement après le mélange, enveillant à ce que les microgranules ne soient pas croquées.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 6 mois.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie aiguë intermittente.

· Association à l'énoxacine ou au millepertuis (voir rubrique 4.5)

· Infarctus du myocarde récent

· Tachyarythmie aigue

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison des grandes variations interindividuelles du métabolisme de lathéophylline, en particulier chez l'enfant, il est nécessaire d'adapter lesdoses en fonction de l'efficacité clinique, des effets indésirables et/ou destaux sanguins (voir rubrique 4.2). Un surdosage peut résulter de dosesinappropriées, de prises répétées à intervalles trop courts, ou d'unepotentia­lisation par des médicaments associés, ou encore d'une diminution dumétabolisme (voir rubriques 4.5 et 5.2).

La théophylline doit être utilisée avec grande prudence chez le jeuneenfant qui est extrêmement sensible à l'action des bases xanthiques: descrises convulsives, des accidents neurologiques avec parfois des séquellesirré­versibles et des décès ont été rapportés en cas de surdosage.

La théophylline per os ne constitue pas le traitement de la crise d'asthme.Un bronchodilatateur bêta 2 mimétique de courte durée d'action par voieinhalée devra être prescrit pour traiter les symptômes aigus d'asthme.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

En cas de manque d’efficacité de la dose recommandée et en cas d’effetsindési­rables, la concentration plasmatique de théophylline devra êtresurveillée

Utiliser avec précaution et sous surveillance de la théophyllinémi­een cas:

· d'insuffisance cardiaque aiguë (diminuer les doses en raison du risque desurdosage),

· de cardiomyopathie obstructive hypertrophique,

· d'insuffisance coronarienne,

· de tachyarythmie,

· d'obésité (adapter la posologie par rapport au poids idéal, (voirrubrique 4.2)

· de dysthyroïdie,

· d'insuffisance hépatique ou rénale (diminuer les doses en raison durisque de surdosage),

· d'épilepsie,

· de fièvre aiguë et/ou prolongée de plus de 24 heures, au-dessus de38°C, en particulier chez le jeune enfant (diminuer la posologie de moitié enraison du risque de surdosage, par diminution de la clairance de lathéophylline)

· Hypertension sévère

· Ulcère gastrique et/ou duodénal

EUPHYLLINE contenant du lactose, ce produit ne doit pas être administréchez les patients souffrant de galactosémie ou du syndrome de malabsorption duglucose/galactose ou d'un déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Enoxacine

Risque de surdosage en théophylline par diminution importante dumétabolisme de la théophylline.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison del'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).

En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (oul’efficacité) de la théophylline avant puis après l’arrêt dumillepertuis.

+ Erythromycine, Troléandromycine

Risque de surdosage en théophylline par diminution de son éliminationhé­patique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant.

+ Viloxazine

Risque de surdosage en théophylline par diminution du métabolisme de lathéophylline. Si l'association ne peut être évitée, une surveillancecli­nique étroite avec contrôle des concentrations plasmatiques dethéophylline devra être réalisée.

+ Halothane

Troubles graves du rythme ventriculaire par augmentation de l'excitabilité­cardiaque.

+ Allopurinol, Febuxostat

En cas de posologie élevée d'allopurinol ou de febuxostat, risqued'augmen­tation des concentrations plasmatiques de théophylline par inhibitionde son métabolisme.

Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux àtrois semaines après la mise en route du traitement par l'allopurinol ou lefebuxostat; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement parl'allopurinol ou le febuxostat.

+ Stiripentol, Tacrine, Pentoxifylline, Péfloxacine, Norfloxacine,Me­xilétine, Fluvoxamine, Ciprofloxacine, Ranitidine, Cimétidine (aux dosessupérieures ou égales à 800 mg/j)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage par diminutiondu métabolisme hépatique de la théophylline.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s'il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement etaprès l’arrêt.

+ Fluconazole, Ticlopidine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dela clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s'il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement etaprès son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (tels que phénytoine etfosphénytoine), Rifampicine, Ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Surveillance clinique et si besoin de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Dipyramidole (par voie injectable)

Réduction de l'effet vasodilatateur du dipyramidole par la théophylline.In­terrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant une imageriemyocardique avec le dipyramidole.

+ Rifapentine

Risque d’augmentation de la dégradation et / ou de diminution de labiodisponibilité et de l’efficacité de la théophylline.

+ Peginterféron alfa-2a, Etintidine, Idrocilamide, Zileuton

Risque de retard de la dégradation de la théophylline et/oud’augmentation de sa concentration plasmatique (entrainant une augmentation durisque de surdosage et d’effets indésirables).

+ Propafénone

Risque d’augmentation de la théophyllinémie par diminution de sonmétabolisme hépatique par la propafénone.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

+ Mexiletine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dumétabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement parla mexilétine et après son arrêt.

+ Tiabendazole

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage par diminutiondu métabolisme hépatique de la théophylline.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement (etaprès son arrêt, dans le cas où l’antihelminthique est prescrit pour unedurée excédant 48 heures).

+ Lithium

Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l’efficacitét­hérapeutique.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

+ Vémurafénib

Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec

risques de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique etadaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement parvémurafénib et après son arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

+ Clarithromycine, josamycine, roxithromycine

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chezl'enfant.

+ Traitement de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitementsub­stitutif.

La dégradation de la théophylline peut également être accélérée, et/ousa biodisponibilité ou son efficacité peuvent être réduites chez lesfumeurs.

+ Diurétiques (et en particulier furosémide)

L’action et le risque d’effets indésirables des diurétiques et enparticulier du furosémide peuvent être augmentés, en cas d’administrati­onconcomitante avec la théophylline. Les effets sur la diminution du potassium dela théophylline et du furosémide pourraient s’additionner.

+ Médicaments contenant des xanthines, beta-sympathomimétiques

Agissent en synergie avec la théophylline.

+ Contraceptifs oraux, antagonistes des canaux calciques

Peuvent retarder la dégradation de la théophylline et/ou augmenter saconcentration plasmatique, entraînant un risque accru de surdosage oud’effets indésirables.

+ Bêtabloquants

La prise concomitante de théophylline peut diminuer l’efficacité de cesmédicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données concernant l’utilisation de la théophylline durant le premiertrimestre de la grossesse étant insuffisantes, l’utilisation de théophyllinedevra être évitée durant le premier trimestre.

Pendant les deuxième et troisième trimestres, l’utilisation de lathéophylline doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque car lathéophylline traverse le placenta et peut provoquer des effetssympatho­mimétiques chez le fœtus.

En raison des variations de la pharmacocinétique de la théophylline encours de grossesse, une surveillance de la théophyllinémie estrecommandée.

La liaison aux protéines plasmatiques et la clairance de la théophyllinepouvant diminuer au cours de la grossesse, une réduction de la dose peut êtreenvisagée afin d’éviter des effets indésirables.

Les contractions utérines peuvent être inhibées chez les mères traitéespar théophylline en fin de grossesse. Les nouveaux nés ayant été exposés àla théophylline devront faire l’objet d’une surveillance particulière afinde rechercher d’éventuels effets de la théophylline.

La survenue d'une tachycardie, d'une agitation, d'une irritabilité et devomissements est décrite chez le nouveau-né de mère traitée en fin degrossesse.

L'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par théophylline dufait du risque d'accumulation chez le nouveau-né et de la survenue d'effetsindési­rables (hyperexcitabilité, tachycardie, vomissements).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même si la prise de ce médicament se fait conformément aux instructions,ce médicament peut affecter la vigilance, et ainsi altérer l’aptitude àconduire, à utiliser des machines, ou à travailler sans un appui solide. Cecis’applique particulièrement en cas d’association avec de l’alcool, oud’autres médicaments affectant la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Tachycardie, palpitations, hypotension, arythmies.

Nausées, vomissements, diarrhées.

Diminution du tonus musculaire du sphincter inférieur de l'œsophage,pouvant potentialiser un reflux gastro-œsophagien.

Rarement, des cas d'ulcérations digestives avec hémorragie et syndromeocclusif ont été rapportés avec la théophylline par voie orale.

Réactions d'hypersensibilité (allergie).

Hypokaliémie, hypercalcémie, hyperglycémie et hyperuricémie.

Céphalées, états d'excitation, tremblements des extrémités, agitation,insomnie, convulsions.

Augmentation de la diurèse.

L'apparition d'effets indésirables tels que nausées, vomissements, douleursépigas­triques, céphalées, excitation, insomnie, tachycardie, peuvent êtreles premiers signes d'un surdosage.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les signes de surdosage sont agitation, logorrhée, confusion mentale,vomis­sements répétés, hyperthermie, tachycardie, fibrillation ventriculaire,con­vulsions, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puisdépression respiratoire.

Les signes de surdosage sont variables d'un sujet à l'autre.

Pour des concentrations plasmatiques thérapeutiques allant jusqu'à20 mg/l, les effets indésirables connus tels que troubles gastro-intestinaux(nau­sées, douleurs épigastriques, vomissements, diarrhées), troublesneuro­logiques d'origine centrale à type d'agitation, céphalées, insomnie,vertiges et troubles du rythme cardiaque sont généralement légers àmodérés, selon la susceptibilité individuelle du patient. Pour desconcentrations thérapeutiques supérieures à 20 mg/l, les mêmes symptômessont généralement observés, mais avec une intensité accrue. Au-dessus de25 mg/l, les troubles du système nerveux central et cardiaques deviennentgraves avec convulsions, délire, hyperthermie, arythmie ventriculaire, et uncollapsus cardiovasculaire peut survenir. De telles réactions ne sont pastoujours annoncées par l'apparition d'effets plus modérés.

Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, charbon activé parvoie orale.

La possibilité de symptômes prolongés d'intoxication et d'une éventuelleaugmen­tation ultérieure des taux plasmatiques doit être gardée en mémoirecompte tenu de la forme à libération prolongée d’EUPHYLLINE.

La théophylline est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : dérivés xanthiques par voie systémique,code ATC : R03DA04.

La théophylline est la diméthyl-1,3 xanthine, inhibiteur desphosphodies­térases.

Elle exerce un effet bronchodilatateur par relaxation des muscles lissesbronchiques.

Par ailleurs, elle exerce d'autres actions:

· relaxation des muscles lisses des voies urinaires et biliaires et dusphincter inférieur de l'œsophage;

· stimulation centrale, analeptique respiratoire, psychostimulant, agentconvulsivant à hautes doses;

· vasodilatation coronarienne, stimulation cardiaque avec augmentation desbesoins en oxygène du cœur (coronarodilatateur dit « malin »);

· action diurétique.

Il a été observé in vitro une inhibition de la libération des cytokinesimpliquées dans l'inflammation bronchique à des concentrations proches desconcentrations thérapeutiques (de 6 à 16 mg/l). Ces constatationsn'au­torisent néanmoins pas à considérer que la théophylline puisse sesubstituer à la corticothérapie dans le traitement des pathologies bronchiquesob­structives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la théophylline est totalement absorbée.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60 % (40 %chez le nouveau-né et l'adulte cirrhotique).

Les concentrations plasmatiques efficaces de théophylline se situent entre5 et 12 µg/ml. Les effets indésirables peuvent apparaître dès le tauxplasmatique de 12 µg/ml. Celui ci ne devra pas dépasser 20 µg/ml en raisondu risque majeur de survenue d'effets toxiques.

Le volume de distribution est de l'ordre de 0,45 à 0,50 l/kg. Lathéophylline n'est pas fixée dans le tissu adipeux.

La théophylline est principalement éliminée par le rein aprèsbiotransfor­mation hépatique (90 % de la dose absorbée). Chez l'adulte, 7 à13 % du produit sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

En revanche, chez le nouveau-né, 50 % sont excrétés sous formeinchangée, ainsi qu'une quantité notable sous forme de caféine.

Les principaux métabolites sont l'acide diméthyl-1,3 urique (environ40 %), la méthyl-3 xanthine (environ 36 %) et l'acide méthyl-1 urique(environ 17 %). La méthyl-3 xanthine est le seul métabolite à avoir uneactivité pharmacologique, bien que plus faible que celle de lathéophylline.

La demi-vie plasmatique de la théophylline peut varier considérablemen­td'un individu à l'autre.

Elle varie notamment en fonction de l'âge, elle est plus faible chezl'enfant (3 – 5 heures) que chez l'adulte (7 – 9 heures, 4 –5 heures chez l'adulte fumeur). Elle est, par contre, considérablemen­taugmentée chez le prématuré (plus de 24 heures) et le nouveau-né.

Elle est augmentée en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère, dedéfaillance cardiaque aiguë, d'insuffisance respiratoire, d'obésité,d'in­fection aiguë des voies aériennes supérieures ou d'obstruction bronchiquesévère, de fièvre.

Elle est diminuée chez le fumeur, et en cas de régime riche enprotides.

La théophylline traverse la barrière fœto-placentaire. Au cours de lagrossesse, au fur et à mesure de son avancement, le volume de distribution dela théophylline s'accroît, avec diminution de la fixation aux protéines et dela clairance, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose pour éviter leseffets indésirables.

La théophylline passe dans le lait, où elle est retrouvée à des tauxd'environ 75 % des taux plasmatiques, ce qui, en fonction de la clairance del'enfant et de la concentration plasmatique maternelle, peut conduire à uneaccumulation chez l'enfant allaité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, méthylcellulose, cellulose microcristalline, carmellose sodique,acétate de cellulose, triéthylcitrate, lactose monohydraté.

Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 100 ou 300 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA FRANCE

11–13 COURS VALMY

IMMEUBLE PACIFIC

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 328 014–1 ou 34009 328 014 1 1: 30 gélules sous plaquettether­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 333 751–0 ou 34009 333 751 0 2: 60 gélules sous plaquettether­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 560 452–4 ou 34009 560 452 4 2: 100 gélules sous plaquettether­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 555 162–1 ou 34009 555 162 1 7: 300 gélules sous plaquettether­moformées (PVC/PVDC/Aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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