EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de cyprotérone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,000 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,035 mg

Pour un comprimé enrobé de 90 mg.

Excipient(s) à effet notoire : un comprimé enrobé contient 30,965 mg delactose monohydraté et 19,371 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’acné modérée à sévère liée à une sensibilité auxandrogènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou de l’hirsutisme, chezles femmes en âge de procréer.

Pour le traitement de l’acné, EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobédoit être utilisé uniquement après échec d’un traitement topique ou detraitements antibiotiques systémiques.

Dans la mesure où EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé est égalementun contraceptif hormonal, il ne doit pas être utilisé en association avecd’autres contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.3).

4.2. Posologie et mode d'administration

· EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé : en traitement initial doitêtre initié de la façon suivante :

o 1er cycle : prise quotidienne à la même heure d'un comprimé encommençant le premier jour du cycle pendant 21 jours.

o Cycles suivants : après une pause thérapeutique de 7 jours, reprendrela plaquette suivante pendant 21 jours.

· EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé : en relais d'un contraceptifes­troprogestatif oral, doit être initié de la façon suivante :

o Prendre le 1er comprimé de préférence le jour qui suit la prise dudernier comprimé actif du contraceptif estroprogestatif oral, ou au plus tardle jour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés, ou le joursuivant la prise du dernier comprimé placebo du contraceptifes­troprogestatif o­ral.

Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir une amélioration dessymptômes. La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluéerégulière­ment par le médecin traitant.

L’arrêt du traitement par EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé doitfaire discuter avec la patiente le besoin d’une contraception.

En cas de reprise d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé, après unarrêt d’au moins un mois, il convient de prendre en compte l’augmentationdu risque d’accident thromboembolique veineux (voir rubrique 4.4).

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés :

L'oubli d'un comprimé expose à un risque de grossesse. Si l'oubli estconstaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise,prendre immédiatement le comprimé oublié, et poursuivre le traitementnor­malement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de laprise, l'effet contraceptif n'est plus assuré. Prendre immédiatement ledernier comprimé oublié et poursuivre le traitement jusqu'à la fin de laplaquette, en utilisant simultanément une méthode contraceptive de typemécanique (préservatifs, spermicides,…) jusqu'à la reprise de la plaquettesuivante, y compris pendant les règles.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple : vomissement oudiarrhées), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures qui suivent la prised'un comprimé, les mêmes consignes que celles données pour les oublis decomprimés doivent s'appliquer (voir ci-dessus « Cas d’oubli d’un ou deplusieurs comprimés »).

Population pédiatrique

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé n’est pas indiqué avant laménarche.

Population gériatrique

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé n’est pas indiqué après laménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé n’a pas été étudié de façonspécifique chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Les donnéesdisponibles ne suggèrent pas de modification du traitement chez cespatientes.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ne pas utiliser ce médicament dans les pathologies et/ou situationsdécrites ci-dessous :

· Utilisation concomitante d’un autre contraceptif hormonal (voir rubrique4.1 et 4­.5),

· En association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5),

· Présence ou antécédents de thrombose veineuse (thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire),

· Présence ou antécédents de thrombose artérielle (infarctus dumyocarde, par exemple) ou de prodromes (angor et accident ischémiquetran­sitoire, par exemple),

· Présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC),

· Présence d’un facteur de risque sévère ou de facteurs de risquemultiples de thrombose veineuse ou artérielle (voir rubrique 4.4) telsque :

o diabète avec symptômes vasculaires,

o hypertension artérielle sévère,

o dyslipoproté­inémie sévère.

· Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ouartérielle, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa), undéficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit enprotéine S, une hyperhomocysté­inémie ou la présence d’anticorpsanti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique) ;

· Atteinte hépatique en cours d’évolution ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins) ;

· Saignements vaginaux d'origine inconnue ;

· Antécédent de migraine avec signes neurologiques focalisés ;

· Méningiome ou antécédents de méningiome ;

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé est contre-indiqué enadministration concomitante avec des médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir ou des médicamentscon­tenant l’association glécaprévir/pi­brentasvir (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé est une associationes­troprogestati­ve, composée d’un progestatif, l’acétate de cyprotérone,et d’un estrogène, l’éthinylestradiol, et est administré pendant21 jours au cours de chaque cycle menstruel. Sa composition est similaire àcelle d’un contraceptif oral combiné (COC).

Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir une amélioration dessymptômes. La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluéerégulière­ment par le médecin traitant (voir rubrique 4.2).

L’arrêt du traitement par EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé doitfaire discuter avec la patiente le besoin d’une contraception.

Les données cliniques et épidémiologiques concernant les associationses­troprogestati­ves sont principalement issues des données obtenues avecd'autres associations estroprogestatives orales. C'est pourquoi les mises engardes présentées ci-dessous s'appliquent également à EVEPAR2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé.

Si l’un(e) des affections/ facteurs de risque mentionnés ci-dessous estprésent(e), les bénéfices de l’utilisation d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg­,comprimé enrobé, doivent être évalués de façon individuelle au regard desrisques possibles pour la patiente et discutés avec elle avant de commencer àutiliser EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé.

En cas d’aggravation, d’exacerbation ou de survenue pour la premièrefois de l’une de ces affections ou de l’un de ces facteurs de risque, lapatiente doit contacter son médecin. Le médecin devra alors décider s'il estnécessaire d'interrompre l’utilisation d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, compriméenrobé.

RISQUE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUX ET ARTERIEL

Avant la prescription, il importe de rechercher systématiquement lesfacteurs de risque thromboembolique veineux et artériel et de prendre en compteles contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'unecomplication impose l'arrêt du traitement : céphalées importantes etinhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signescliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

Troubles vasculaires

· L’utilisation d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé estassociée à une augmentation du risque thromboembolique veineux comparé à unenon-utilisation. Le sur-risque d’événements thromboemboliques veineux (ETV)est maximal au cours de la première année d’utilisation d’EVEPAR2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé ou lorsque la patiente reprend son traitementou lorsqu’elle l’utilise après un intervalle sans contraceptif oral d’aumoins un mois. Les événements thromboemboliques veineux peuvent être fatalsdans 1 à 2 % des cas.

· Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence des ETV est1,5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg­,comprimé enrobé que chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés(COC) contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risqueobservé avec les COC contenant du désogestrel / du gestodène / de ladrospirénone.

· Il est possible que l’on compte, parmi les utilisatrices d’EVEPAR2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé, des patientes pouvant présenter un risquecardiovas­culaire accru de façon inhérente, comme celui associé au syndromedes ovaires polykystiques.

· Les études épidémiologiques ont également montré une associationentre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et une augmentation du risquethrombo­embolique artériel (infarctus du myocarde, accident ischémiquetran­sitoire).

· De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont également étésignalés ailleurs, par exemple au niveau des veines et artères hépatiques,mé­sentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes, chez les utilisatricesde contraceptifs hormonaux.

· Les symptômes d’une thrombose veineuse ou artérielle ou d’unaccident vasculaire cérébral peuvent être notamment : douleur et/ougonflement unilatéral inhabituel de la jambe ; douleur soudaine et sévèredans la poitrine, irradiant ou non dans le bras gauche ; essoufflement soudain ;apparition soudaine d’une toux ; céphalées inhabituelles, sévères,prolongées ; perte soudaine de la vision, partielle ou totale ; diplopie ;troubles du langage ou aphasie ; vertiges ; perte de connaissance avec ou sansconvulsions focalisées ; affaiblissement ou engourdissement très marquétouchant subitement un hémicorps ou une partie du corps ; troubles moteurs ;douleur abdominale aiguë.

· Les accidents thromboemboliques artériels peuvent être d’évolutionfatale.

Le risque thromboembolique veineux augmente dans les cas suivants :

· âge ;

· tabagisme (le risque est d’autant plus élevé que le tabagisme estimportant et l’âge avancé, en particulier après 35 ans). Il doit êtrefortement recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si ellessouhaitent utiliser EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé ;

· antécédents familiaux (événements thromboemboliques veineux survenusdans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune). Si uneprédisposition héréditaire est suspectée, la patiente devra être renvoyéevers un spécialiste pour se faire conseiller avant toute décision concernantl’u­tilisation d’un contraceptif hormonal ;

· immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, touteintervention sur les jambes ou traumatisme majeur. Dans ces situations, il estconseillé de suspendre l’utilisation du médicament (au moins quatre semainesà l’avance, en cas de chirurgie programmée) et de ne le reprendre que deuxsemaines au moins après la complète remobilisation. Un traitementanti-thrombotique devra être envisagé si l’utilisation d’EVEPAR2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé n’a pas été interrompue àl’avance.

· obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2).

Le risque thromboembolique artériel ou d’accident vasculaire cérébralaugmente dans les cas suivants :

· âge ;

· tabagisme (le risque est d’autant plus élevé que le tabagisme estimportant et l’âge avancé, en particulier après 35 ans). Il doit êtrefortement recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si ellessouhaitent utiliser EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé ;

· dyslipoprotéinémie ;

· obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) ;

· hypertension artérielle ;

· migraine ;

· valvulopathie cardiaque ;

· fibrillation auriculaire ;

· antécédents familiaux (thrombose artérielle survenue dans la fratrie ouchez un parent à un âge relativement jeune). Si une prédisposition­héréditaire est suspectée, la patiente devra être renvoyée vers unspécialiste pour se faire conseiller avant toute décision concernantl’u­tilisation d’un contraceptif hormonal.

Les autres affections médicales qui ont été associées à des événementsindé­sirables vasculaires sont notamment le diabète, le lupus érythémateuxdis­séminé, le syndrome hémolytique et urémique, les entéropathiesin­flammatoires chroniques (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique, parexemple) et la drépanocytose.

L’augmentation du risque thromboembolique en période post-partum doitêtre prise en compte (pour plus d’informations, voir rubrique 4.6).

L’augmentation de la fréquence ou de la sévérité des migraines au coursde l’utilisation d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé (pouvant êtrele signe précurseur d’un accident vasculaire cérébral (AVC)) peutconstituer un motif d’arrêt immédiat d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, compriméenrobé.

Il doit être spécifiquement indiqué aux femmes utilisant EVEPAR2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé de contacter leur médecin en cas desymptômes évoquant une possible thrombose. En cas de thrombose suspectée ouconfirmée, l’utilisation d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé doitêtre interrompue. En raison de la tératogénicité de certains traitementsan­ticoagulants par voie orale, une autre méthode de contraception doit êtreenvisagée si nécessaire.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les associationses­troprogestati­ves orales pourraient être associées à une augmentation durisque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices d'association­sestroprogesta­tives orales à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pasétabli dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à desfacteurs confondants tels que le comportement sexuel et d'autres facteurs commele papilloma virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous association estroprogestative orale. Cette majoration du risquedisparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt d'uneassociation estroprogesta­tive orale.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une association estroprogestative orale reste faiblepar rapport au risque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices d'associations estroprogestatives orales,cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancerdu sein, aux effets biologiques de cette association estroprogestative orale ouà l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport àceux diagnostiqués chez des femmes n'en n'ayant jamais utilisé.

AUTRES

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices d'associations estroprogestatives orales.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sousassociations estroprogestatives orales, la survenue de douleurs de la partiesupérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signesd'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'association­sestroprogesta­tives orales.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous associations estroprogestatives orales ou prenantEVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé. Cette augmentation est rarementclini­quement significative. Toutefois, si les chiffres tensionnels élevéspersistent, il convient d’arrêter le traitement par EVEPAR 2 mg/0,035 mg­,comprimé enrobé et de prendre en charge l’hypertension artérielle. S’ilest jugé nécessaire de maintenir le traitement par EVEPAR 2 mg/0,035 mg­,comprimé enrobé, celui-ci pourra éventuellement être repris aprèsnormalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des associationses­troprogestati­ves orales, bien que la responsabilité des estroprogesta­tifsn'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiasebiliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique eturémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie parotosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt du traitement jusqu'à la normalisation des paramètreshépa­tiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le traitement.

Les associations estroprogestatives orales peuvent avoir un effet sur larésistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'estcependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiquesuti­lisant une association estroprogestative orale faiblement dosée (contenantmoins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiques doiventcependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instaurationd'une association estroprogesta­tive orale.

Des cas d'aggravation de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous associationses­troprogestati­ves orales.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous associations estroprogestatives orales doivent éviter des'exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.

Méningiome :

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone, principalement à des dosesélevées de 25 mg et plus et sur une durée prolongée (voir rubrique 5.1). Siun méningiome est diagnostiqué chez un patient, tout traitement contenant dela cyprotérone, y compris EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé, doit êtreinterrompu par mesure de précaution.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé peut êtrediminuée en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troublesgastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certainstraitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des métrorragies et des « spottings » peuvent apparaître, plusparticulière­ment pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent engénéral spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si cessaignements persistent ou apparaissent pour la première fois après uneutilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organiques'impose.

Chez certaines femmes, sous association estroprogestative orale, leshémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l'intervallelibre. Si l'association estroprogestative orale a été prise comme décrit dansla rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, sil'association estroprogestative orale n'a pas été prise correctement avantl'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies deprivation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre le traitement.

Elévations des ALAT :

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Deplus, également chez des patients traités par glécaprévir/pi­brentasvir,des élévations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Examen clinique :

Un examen médical complet (incluant un examen clinique, le recueil desantécédents médicaux et familiaux) est nécessaire avant et périodiquementen cours de traitement ; celui-ci tiendra compte des contre-indications (voirrubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4).

La fréquence et la nature des examens pratiqués tiendront compte desrecommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente. Ilsporteront généralement sur : le poids, la tension artérielle, les seins,l'appareil génital, le frottis cervicovaginal, la triglycéridémie et lacholestérolémie, la glycémie.

Il sera conseillé aux femmes de lire attentivement la notice du produit etde respecter les recommandations qu'elle contient.

Les femmes doivent de plus être informées qu’EVEPAR 2 mg/0,035 mg­,comprimé enrobé ne protège pas contre l'infection au VIH (SIDA) ou les autresmaladies sexuellement transmissibles.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associésdoit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d’autres médicaments sur EVEPAR 2 mg/0,035 mg, compriméenrobé :

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif oudes deux.

Il a été montré que des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

· Effets des associations estrogène/pro­gestatif sur d'autresmédica­ments :

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2, entrainant ainsi une augmentation faible (ex.théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

+ CONTRACEPTIF HORMONAL

Utilisation concomitante d’un autre contraceptif hormonal (voirrubrique 4.3).

+ MILLEPERTUIS

Diminution des concentrations plasmatiques de l'association estroprogesta­tiveorale, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risquede baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet contraceptif dont lesconséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'unegrossesse).

+ DASABUVIR ; OMBITASVIR ; PARITAPREVIR ; RITONAVIR ; GLECAPREVIR ;PIBRENTASVIR

Augmentation de l’hépatotoxicité.

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,ou l’association glécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risqued’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Dès lors, lesutilisatrices d’EVEPAR doivent changer de méthode de contraception (par ex.,contraceptif à base de progestatif seul ou méthodes non-hormonales) avant dedébuter un traitement avec ces médicaments. EVEPAR peut être réinstauré2 semaines après la fin du traitement par ces médicaments.

+ INDUCTEURS ENZYMATIQUES

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbazépine) ; rifabutine ; rifampicine ; dabrafénib ;inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (névirapine etefavirenz).

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique de l’association estroprogesta­tive orale.

+ LAMOTRIGINE

Eviter de mettre en route une association estroprogestative orale pendant lapériode d’ajustement posologique de la lamotrigine.

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ MODAFINIL

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

+ NELFINAVIR

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en association estroprogesta­tive orale.

+ INHIBITEURS DE PROTEASES BOOSTES PAR RITONAVIR

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal, due à l'augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

+ TOPIRAMATE

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Pour des doses de topiramate ≥ 200 mg/jour : risque de diminution del'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.

+ VEMURAFENIB

Risque de diminution des concentrations en estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ APREPITANT

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Diminution des concentrations de l’estroprogestatif, avec risque de moindreefficacité contraceptive.

+ BOCEPREVIR

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association.

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le bocéprévir.

+ BOSENTAN

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique de l’association estroprogesta­tive orale.

+ ELVITEGRAVIR

Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 µgd’éthiny­lestradiol. Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avecrisque de moindre efficacité contraceptive. De plus, augmentation desconcentrations du progestatif.

+ GRISEOFULVINE

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique de l’association estroprogesta­tive orale.

+ LAMOTRIGINE

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une association estroprogestative orale et aprèsson arrêt.

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ RUFINAMIDE

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive en particulier detype mécanique.

+ TELAPREVIR

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et deux cycles suivants.

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le télaprévir.

+ ETORICOXIB

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

Examens biologiques

L'utilisation d'associations estroprogestatives orales peut influencer lesrésultats de certains examens biologiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

· Pour l'éthinylestradiol : en clinique, à la différence dudiéthylstil­bestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiqu­espermettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif, en début degrossesse, des estrogènes administrés seuls ou en association.

· Pour l'acétate de cyprotérone : les études réalisées chez l'animalont mis en évidence un effet féminisant dose-dépendant de l'acétate decyprotérone.

En clinique, le risque est potentiel, en cas de fortes doses administréespendant la période de différenciation sexuelle (de la 8ème semained'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée).

Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un suivid'une centaine de grossesses.

· EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé n’est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de doute sur l'éventualité d'une grossesse, un test sera pratiquéavant le début du traitement.

La découverte d'une grossesse, en cours de traitement, ne justifie pasl'interruption de la grossesse ; néanmoins le traitement par EVEPAR2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé devra être arrêté.

Les substances actives sont excrétées dans le lait maternel.

L’utilisation d’EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé, est à éviterpendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés l’évépar sont :nausées, douleurs abdominales, prise de poids, céphalées, humeur dépressive,mo­dification de l’humeur, douleurs mammaires, tension mammaire. Ilsapparaissent chez au moins 1% des patientes.

Il existe une augmentation du risque thromboembolique chez toutes les femmesutilisant EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés avec EVEPAR 2 mg/0,035 mg, compriméenrobé sont répertoriés ci-dessous par Classe Système Organe et parfréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/10), rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/1 000) etfréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Hypersensibilité

Aggravation des symptômes d’un angio-œdème héréditaire ou acquis

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : Rétention hydrique

Affections psychiatriques

Fréquent : Humeur dépressive

Modification de l'humeur

Fréquence indéterminée : Diminution de la libido

Augmentation de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées

Fréquence indéterminée : Migraine

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Irritation oculaire par les lentilles decontact

Affections vasculaires :

Rare : Evénements thromboemboliques

Fréquence indéterminée : Augmentation de la pression artérielle /hypertension

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées

Douleurs abdominales

Fréquence indéterminée : Vomissements

Diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Rash

Urticaire

Erythème noueux

Erythème multiforme

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Douleurs mammaires

Tension mammaire

Fréquence indéterminée : Hypertrophie mammaire

Pertes vaginales

Ecoulement mammaire

Investigations

Fréquent : Prise de poids

Fréquence indéterminée : Perte de poids.

Les effets indésirables graves suivants, décrits en rubrique 4.4, ont étésignalés chez des femmes utilisant EVEPAR 2 mg/0,035 mg, compriméenrobé :

· Evénements thromboemboliques veineux (phlébite, thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire).

· Evénements thromboemboliques artériels (en particulier infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral).

Effets à l'arrêt du traitement : aménorrhées post-thérapeutiques.

Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmesayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêtdu traitement. Elles disparaissent en général spontanément. En cas deprolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuellepat­hologie hypophysaire s'impose.

Une augmentation du risque d'événements thrombotiques et thromboemboli­quesartériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, lesaccidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’emboliepulmo­naire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC. Pour desinformations détaillées, voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez des femmesutilisatrices d'associations estroprogestatives contraceptive et sont décritsà la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi:

· évènements thromboemboliques veineux ;

· évènements thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· apparition ou aggravation d'affections dont l'association avec les COCn'est pas certaine: maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie,endo­métriose, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique,ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt d’une COC jusqu'à normalisation des valeurs de lafonction hépatique ;

· hyperlipidémies (hypertriglycé­ridémie et/ouhypercho­lestérolémie), diabète ;

· saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée ;

· adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par unegalactorrhée) ;

· vertiges, modification de la vision ;

La fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chezles femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport aurisque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisationd'une association estroprogestative orale reste inconnue. Pour plusd’information se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre les contraceptifs oraux et d’autresmédicaments (inducteurs enzymatiques) (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs (nausées,vomis­sements…), des troubles du cycle et des hémorragies de privation.L’hé­morragie de privation peut également se produire chez les filles avantleur ménarche, si elles prennent accidentellement le médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiandrogènes et estrogènes, code ATC :G03HB01.

Association estro-antiandrogénique, faiblement dosée en estrogène, EVEPARpossède les propriétés des deux substances :

· l'effet spécifique antiandrogénique de l'acétate de cyprotérone, parinhibition compétitive de la liaison de la 5-α dihydrotestostérone aurécepteur cytosolique des cellules cibles, qui freine la production etl'excrétion de sébum, la croissance et le développement du poil.

Dérivé de la 17-α- hydroxyproges­térone, il a une action progestative.Son action antigonadotrope est amplifiée par celle de l'éthinylestra­diol.L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action estrogénique mais un effetantiestrogène, ni d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.

· l'effet trophique sur l'endomètre et l'action antigonadotrope des 35 µgd'éthiny­lestradiol.

Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après absorption rapide et totale, les deux substances actives suiventchacune une voie métabolique propre :

· l'éthinylestradiol circulant est transformé en dérivé sulfoconjugué.Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il est éliminé avec unedemi-vie d'environ 24 heures dans les urines et dans les selles. Lesmétabolites urinaires sont glycuronoconjugés,

· l'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sansimportant effet de premier passage hépatique. Sa demi-vie plasmatique estd'environ 4 heures. Il présente une certaine affinité pour le tissu adipeuxd'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale.Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ après métabolisation­principalement hépatique. L'élimination est complète pour 1/3 urinaire et 2/3fécale, à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est le15-β-hydroxycyprotérone.

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur « suicide » des CYP3A4/5, du CYP2C8,et du CYP2J2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leurassociation. Les études de toxicité aiguë n'indiquent pas de risqueparticulier, en cas d'ingestion accidentelle d'une forte dosed'estro-progestatif.

Les études en administration réitérée n'indiquent pas de risqueparticulier pour l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuelspeuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurshormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagénèse in vivo et in vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plusrécentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivésstéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente,pouvait induire la formation d'adduits d'ADN (accompagnée d'une augmentation dela réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsique sur des hépatocytes humains.

Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'expositionqui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandéspour l'acétate de cyprotérone.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque,comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue delésions hépatiques en foyers, peut-être pré-néoplasiques, avec altérationdes enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Les données cliniques accumulées jusqu'à ce jour ne laissent pas supposer uneaugmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K 25, stéarate demagnésium, talc, saccharose, povidone, macrogol 6 000, carbonate de calcium,glycérol à 85 pour cent, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (E 172), cirede lignite.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 676–1 8 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)­.Boîte de 1 plaquette.

· 34009 343 677–8 6 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)­.Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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