EVEROLIMUS EG 5 mg comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EVEROLIMUS EG 5 mg comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Évérolimus...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 131 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale, plat, blanc à blanc cassé, d’environ 12 mm de long et5 mm de large, portant la mention « EVR » sur une face et « 5 » surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EVEROLIMUS EG est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avecrécepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avecl’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscéralesympto­matique en cas de récidive ou de progression de la maladie, après untraitement par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.

EVEROLIMUS EG est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines­d’origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennementdif­férenciées avec progression de la maladie chez l’adulte.

EVEROLIMUS EG est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines­d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables ou métastatiques,bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles, en progressionchez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer du rein

EVEROLIMUS EG est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chezles patients ayant progressé sous ou après une thérapie cibléeanti-VEGF.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par EVEROLIMUS EG doit être instauré et suivi par un médecinayant l’expérience des traitements anticancéreux.

Pour les différents schémas posologiques, EVEROLIMUS EG est disponible encomprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Letraitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique estobservé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dosesupplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite commed’habitude.

Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables

La prise en charge d’effets indésirables sévères et/ou intolérablessus­pectés d’être liés au traitement peut nécessiter une réduction de doseet/ou une interruption temporaire du traitement par EVEROLIMUS EG. Pour leseffets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’estgénéralement pas nécessaire. S’il est nécessaire de diminuer la posologie,la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieureà 5 mg par jour.

Le tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologieen cas d’effets indésirables spécifiques (voir égalementrubrique 4.4).

Tableau 1 Recommandations pour l’adaptation de la posologied’EVE­ROLIMUS EG

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

· Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 7,5 mg.

· Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 5 mg.

· Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – EVEROLIMUSEG n’est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque.Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.

Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatiquedu patient (classe de Child-Pugh) change au cours du traitement (voir égalementrubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’évérolimus chez les enfants âgésde 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

EVEROLIMUS EG doit être pris par voie orale une fois par jour à la mêmeheure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique5.2). Les comprimés d’EVEROLIMUS EG doivent être avalés entiers avec unverre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de larapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de larapamycine, y compris l’évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (ycompris maladie pulmonaire interstitielle) ont été fréquemment rapportéeschez des patients traités par l’évérolimus (voir rubrique 4.8). Certainscas ont été sévères et, en de rares occasions, une issue fatale a étéobservée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagéchez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires nonspécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée etlorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique ou toute autre cause nonmédicamenteuse ont été exclues par les investigations appropriées. Lesinfections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii(carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnosticdif­férentiel de pneumopathie non infectieuse (voir « Infections »ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendretout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquantune pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômesmineurs, le traitement par EVEROLIMUS EG peut être poursuivi sans modificationde la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée (Grade 2) ousévère (Grade 3), l’administration de corticoïdes peut être indiquéejusqu’à résolution des symptômes cliniques.

Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticoïdes pour letraitement d’une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonieà Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.

L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peutprédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ouaux infections à protozoaires, comprenant les infections par des agentspathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Des infections localisées etsystémiques, incluant des pneumonies, d’autres infections bactériennes, desinfections fongiques invasives telles qu’aspergillose, candidose ou pneumonieà Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et des infections virales,notamment des cas de réactivation du virus de l’hépatite B, ont étédécrites chez des patients traités par l’évérolimus. Certaines de cesinfections ont été sévères (conduisant par exemple à un sepsis, uneinsuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d’issue fatale.

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accrud’infection associé à la prise d’EVEROLIMUS EG. Les infectionspré­existantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérisoncomplète doit être obtenue avant l’instauration d’un traitement parEVEROLIMUS EG. Au cours d’un traitement par EVEROLIMUS EG il convientd’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : si une infection estdiagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plusbrefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif d’EVEROLIMUS EG doitêtre envisagé.

Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, letraitement par EVEROLIMUS EG doit être arrêté immédiatement etdéfinitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongiqueap­proprié.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dontcertains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients quirecevaient de l’évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation­concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Uneprophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitantede corticoïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.

Des réactions d’hypersensibilité se manifestent par des symptômescompre­nant, de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, boufféecongestive, douleur thoracique et angiœdème (par exemple, gonflement des voiesrespiratoires et de la langue avec ou sans difficultés respiratoires) ont étéobservés avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple, ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdèmede Quincke (par exemple, gonflement des voies respiratoires ou de la langue,avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effetindésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités parévérolimus (voir rubrique 4.8). La stomatite apparait le plus souvent au coursdes 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez despatientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein traitées parévérolimus et exémestane a montré qu’une solution orale de corticoïdessans alcool, administrée en bain de bouche pendant les 8 premières semainesde traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité des stomatites (voirrubrique 5.1). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclurel’utili­sation prophylactique et/ou thérapeutique de traitements topiques,comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bain debouche. Cependant, les produits à base d’alcool, d’eau oxygénée, d’iodeou de dérivés du thym doivent être évités car ils peuvent exacerberl’af­fection. La surveillance et le traitement des infections fongiques sontrecommandés, particulièrement chez les patients ayant été traités par desmédicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pasêtre utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voirrubrique 4.5).

Des cas d’insuffisance rénale (incluant des insuffisances rénales aigues)dont certains d’issue fatale, ont été observés chez des patients traitéspar l’évérolimus (voir rubrique 4.8). La fonction rénale doit êtresurveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs derisques supplémentaires qui pourraient davantage altérer leur fonctionrénale.

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie, généralement légères, et de laprotéinurie ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment l’urémie, la protéinurie ou lacréatininémie, avant le début du traitement par EVEROLIMUS EG etrégulièrement ensuite.

Glycémie

Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Laglycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement parEVEROLIMUS EG et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente estrecommandée quand EVEROLIMUS EG est co-administré avec des médicamentspouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémiedoit être équilibrée de façon optimale avant l’instauration du traitementpar EVEROLIMUS EG.

Lipémie

Des cas de dyslipidémie (incluant des cas d’hypercholes­térolémie etd’hypertrigly­céridémie) ont été rapportés. Il est recommandé desurveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début dutraitement par EVEROLIMUS EG et de manière régulière par la suite, et demettre en place un traitement approprié.

Paramètres hématologiques

Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et desplaquettes ont été observées (voir rubrique 4.8). La numération-formulesanguine doit être contrôlée avant l’instauration du traitement parEVEROLIMUS EG et régulièrement ensuite.

Dans un essai randomisé, en double aveugle et multicentrique, réalisé chezdes patients avec des tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, l’évérolimus enassociation avec l’octréotide à libération prolongée a été comparé auplacebo associé à l’octréotide à libération prolongée. L’étude n’apas satisfait le critère principal d’efficacité (survie sans progression[SSP]) et l’analyse intermédiaire de la survie globale (SG) étaitnumériquement en faveur du bras placebo associé à l’octréotide àlibération prolongée. En conséquence, la sécurité et l’efficacité del’évérolimus chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdesfon­ctionnelles n’ont pas été démontrées.

Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines d’originegastro-intestinale ou pulmonaire non fonctionnelles et présentant des facteursde bon pronostic au diagnostic, (par exemple site tumoral primitif localisé àl’iléon et des valeurs normales de la chromogranine A ou absenced’atteinte osseuse) une évaluation individuelle du rapport bénéfice risquedoit être réalisée avant de débuter le traitement par évérolimus. Despreuves limitées de bénéfice en termes de SSP ont été rapportées dans lesous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon(voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs duCYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP), qui agit comme pompe d’efflux denombreux médicaments, doit être évitée (voir rubrique 4.5). Sil’administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré duCYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, des ajustements de dose peuventêtre envisagés en fonction de l’ASC prévisible (voir rubrique 4.5).

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîneune augmentation considérable de la concentration plasmatique del’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il n’y a pas actuellement de donnéessuffisantes pour permettre des recommandations posologiques dans cettesituation. Ainsi, le traitement concomitant par EVEROLIMUS EG avec desinhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

La prudence est requise lorsqu'EVEROLIMUS EG est pris en association avec dessubstrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voieorale, en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si EVEROLIMUS EGest administré en association avec des substrats du CYP3A4 à margethérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide,terfé­nadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés de l'ergot deseigle), le patient doit être surveillé pour détecter tout effet indésirabledécrit dans les mentions légales du substrat du CYP3A4 administré par voieorale (voir rubrique 4.5).

L’exposition à l’évérolimus a été augmentée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh),modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) (voirrubrique 5.2).

L’utilisation d’EVEROLIMUS EG est uniquement recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh) si le bénéfice potentiel est supérieur au risque (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Aucune donnée clinique d’efficacité ou de tolérance n’est actuellementdis­ponible pour appuyer des recommandations d’adaptation de posologie pour laprise en charge des effets indésirables chez les patients souffrant d’uneinsuffisance hépatique.

L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitementpar EVEROLIMUS EG (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe desdérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. La prudence est doncrequise avec l’utilisation d’EVEROLIMUS EG dans la phasepéri-opératoire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteurmodéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puisl’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par lesmédicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimusest un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et desinducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le tableau2 ci-dessous.

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentration­ssanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux del’évérolimus des cellules intestinales.

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuventdiminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant lemétabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentration­ssystémiques obtenues avec des doses de 10 mg par jour par voie orale,l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable­.Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut êtreexclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré quel'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substratsensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % dela Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l’ASC(0-inf) dumidazolam. Cet effet est susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc modifier labiodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voieorale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substratsdu CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voirrubrique 4.4).

L’administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide àlibération prolongée a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport desmoyennes géométriques (évérolimus/pla­cebo) de 1,47. Un effet cliniquementsig­nificatif sur l’efficacité de l'évérolimus chez les patients atteints detumeurs neuroendocrines avancées n’a pas pu être établi.

L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté laCmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche,les taux correspondants d'œstradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ontpas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentationdes événements indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chezles patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonauxpositifs recevant l'association. L'augmentation des taux d'exémestane nedevrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance.

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple, ramipril) peuvent être plus à risque de développer unangiœdème (voir rubrique 4.4).

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, lavaccination au cours d’un traitement par EVEROLIMUS EG peut être moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant letraitement par EVEROLIMUS EG (voir rubrique 4.4). Exemples de vaccins vivants :vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, vaccin contre lesoreillons, vaccin anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, vaccin BCG(bacille de Calmette et Guérin), vaccin antiamarile, vaccin contre la varicelleet vaccin antityphoïdiqu­e TY21a.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthodecontra­ceptive hautement efficace (par exemple : méthode contraceptive hormonalene contenant pas d’œstrogène administrée par voie orale, injectable ouimplantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligaturedes trompes, abstinence complète, méthodes barrières, dispositifintra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l’homme) pendant letraitement par l’évérolimus et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt dutraitement. Il n’y a pas lieu d’interdire aux patients masculins deprocréer.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant unetoxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel enclinique n’est pas connu.

EVEROLIMUS EG n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femmeen âge de procréer sans méthode contraceptive.

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternelhumain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l’évérolimuset/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3).Par conséquent, les femmes traitées par EVEROLIMUS EG ne doivent pas allaiterpendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de ladernière dose.

La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez lespatients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé uneaménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) etun déséquilibre associé du rapport hormone lutéinisante (LH)/hormonefo­lliculostimulan­te (FSH) chez les femmes. Les observations précliniquesin­diquent que le traitement par EVEROLIMUS EG peut diminuer la fertilitémasculine et féminine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EVEROLIMUS EG pourrait avoir une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lespatients devront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent ouutilisent des machines s’ils ont présenté de la fatigue au cours d’untraitement par EVEROLIMUS EG.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 672 patientstra­ités par l’évérolimus dans dix études cliniques, incluant cinq étudesde phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo etcinq études en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indicationsap­prouvées.

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 1/10) issus desdonnées regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) :stomatite, rash, fatigue, diarrhée, infection, nausée, diminution del’appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathie inflammatoire, œdèmepériphérique, hyperglycémie, asthénie, prurit, perte de poids,hypercho­lestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.

Les effets indésirables de Grades 3–4 les plus fréquents (fréquence ≥1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infection,fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, asthénie, thrombopénie,ne­utropénie, dyspnée, protéinurie, lymphopénie, hémorragie,hy­pophosphatémi­e, rash, hypertension, pneumonie, augmentation de l’alanineamino­transférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)et diabète. Les grades suivent la classification CTCAE version3.0 et 4.03.

Le tableau 3 montre les catégories de fréquence des effets indésirablesrap­portés dans les analyses des données regroupées de tolérance. Les effetsindésirables sont présentés selon les classes de systèmes d’organes et lescatégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définiesselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cassévères de réactivation d’hépatite B, dont certains d’issue fatale. Laréactivation d’infections est un effet attendu pendant les phasesd’immuno­suppression.

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à desévénements d’insuffisance rénale (dont certains d’issue fatale) et deprotéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des casd’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités­menstruelles).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas depneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certainsd’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, des cas d’angiœdème ont été rapportés avecet sans utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voirrubrique 4.4).

Personnes âgées

Dans les données de tolérance regroupées, 37 % des patients traités parévérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patients ayant présenté uneffet indésirable entrainant l’arrêt du traitement était supérieur chezles patients de 65 ans et plus (20 % versus 13 %). Les effets indésirablesles plus fréquents menant à l’arrêt du traitement étaient lespneumopathies inflammatoires (y compris pneumopathies interstitielles diffuses),les stomatites, la fatigue et les dyspnées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l’Homme sont très limités. Des dosesuniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une toléranceaiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instaurédans tous les cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs desprotéines kinases, code ATC : L01EG02.

L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de la cible de la rapamycinechez les mammifères (mTOR, mammalian target of rapamycin). mTOR est unesérine-thréonine kinase importante dont l’activité est connue comme étantrégulée à la hausse dans un certain nombre de cancers humains.L’évé­rolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12, formant uncomplexe qui inhibe l’activité du complexe mTOR 1 (mTORC1). L’inhibition dela voie de signalisation du mTORC1 interfère avec la traduction et la synthèsede protéines en réduisant l’activité de la protéine S6 kinase1 ribosomale (S6K1, S6 ribosomal protein kinase 1) et de la protéine 1 seliant au facteur d’élongation 4E chez les eucaryotes (4EBP-1, eukaryoticelon­gation factor 4E-binding protein) qui régulent les protéines impliquéesdans le cycle cellulaire, l’angiogenèse et la glycolyse. On pense que laprotéine S6K1 phosphoryle le domaine contenant la fonction d’activation de latranscription 1 (AF-1, activation function 1) du récepteur aux œstrogènes,qui est responsable de l’activation du récepteur indépendamment du ligand.L’évérolimus réduit les taux de facteur de croissance de l’endothélium­vasculaire (VEGF), qui potentialise les processus d’angiogenèse tumorale.L’évé­rolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de laprolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, desfibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a étémontré qu’il réduit la glycolyse au sein des tumeurs solides in vitro etin vivo.

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301) est une étude de phase III, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle de l’évérolimus + exémestane versus placebo+ exémestane conduite chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer dusein avancé avec récepteurs aux œstrogènes positifs, HER2/neu négatif,présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitementantérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiéeen fonction de la sensibilité documentée à l'hormonothérapie antérieure eten fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité àl'hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéfice cliniquedocumenté (réponse complète [RC], réponse partielle [RP], stabilisation dela maladie ≥ 24 semaines) après au moins une hormonothérapie antérieure austade avancé ou (2) au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante avant larécidive.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée selon les critères d’évaluation de la réponsedans les tumeurs solides (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors),sur la base de l'évaluation de l'investigateur (évaluation radiologiquelo­cale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées sur uneévaluation radiologique centralisée indépendante.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), letaux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, lamodification de la qualité de vie (QdV) et le délai de détérioration del'indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern CooperativeOncology Group).

Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pourrecevoir l'association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg parjour) (n = 485) ou l'association placebo + exémestane (25 mg par jour) (n =239). Au moment de l’analyse finale de la SG, la durée médiane du traitementpar évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle 1,0–199,1 semaines). Ladurée médiane du traitement par exémestane était plus longue dans le brasévérolimus + exémestane avec 29,5 semaines (1,0–199,1), contre14,1 semaines (1,0–156,0) dans le bras placebo + exémestane.

Les résultats d'efficacité pour le critère principal d’évaluation ontété obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir tableau 4 et figure1). Il n’y avait pas de cross over vers le groupe évérolimus + exémestanepour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de la progressionde la maladie.

Tableau 4 Résultats d'efficacité de BOLERO-2

Figure 1 BOLERO-2 – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression(é­valuation radiologique de l'investigateur)

L'effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyse ensous-groupes programmée de la SSP selon l’évaluation de l'investigate­ur.Pour tous les sous-groupes analysés (âge, sensibilité à l’hormonothéra­pieantérieure, nombre d’organes atteints, statut des lésions uniquementosseuses lors de l’inclusion et présence de métastases viscérales, et selonles sous-groupes pronostiques et démographiques majeurs), un effet positif dutraitement a été observé sous évérolimus + exémestane avec un rapport derisque (HR) estimé compris entre 0,25 et 0,60 versus placebo +exémestane.

Aucune différence en termes de délai de détérioration ≥ 5 % des scoresdes domaines fonctionnels et du score global du QLQ-C30 n’a été observéeentre les deux groupes de traitement.

Figure 2 BOLERO-6 –Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression(é­valuation radiologique de l'investigateur)

Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombretotal de 148 évènements de SSP observés, le HR estimé était de1,26 (IC à90%: 0,96; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au bras évérolimus+exé­mestane en association.

Les résultats du critère secondaire de SG n’étaient pas cohérents avecles résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendanceobservée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (ICà 90%: 0,95; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le bras évérolimusseul par rapport au bras évérolimus+exé­mestane. Le HR estimé pour lacomparaison de la SG dans le bras évérolimus+ exémestane en association parrapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90%: 0,99; 1,79).

Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatiques (pNET) avancées

RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle de l’évérolimus + meilleur traitement desoutien (BSC, best supportive care) versus placebo + BSC chez des patientsatteints de pNET avancées, a démontré un bénéfice clinique statistiquemen­tsignificatif sous évérolimus versus placebo avec un allongement de 2,4 foisde la survie sans progression (SSP) médiane (11,04 mois versus 4,6 mois) (HR: 0,35 ; IC à 95 % : 0,27, 0,45 ; p < 0,0001) (voir tableau 5 etfigure 2).

L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints de pNETavancées bien et moyennement différenciées dont la maladie avait progresséau cours des 12 mois précédents. Le traitement par analogues de lasomatostatine était autorisé dans le cadre du meilleur traitement desoutien (BSC).

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la SSP évaluée aumoyen des critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides(RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Après progressionra­diologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernéspouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupeplacebo pouvaient alors recevoir de l’évérolimus en ouvert.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la tolérance, le taux deréponse objective, la durée de la réponse et la survie globale (SG).

Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pourrecevoir soit de l’évérolimus 10 mg/jour (n = 207) soit un placebo (n =203). Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées (âgemédian : 58 ans, hommes : 55 %, Caucasiens : 78,5 %). Cinquante-huit pourcent des patients des deux groupes avaient reçu un traitement systémiqueanté­rieur. La durée médiane du traitement en aveugle était de 37,8 semaines(in­tervalle 1,1–129,9 semaines) pour les patients qui ont reçul’évérolimus et 16,1 semaines (intervalle 0,4–147,0 semaines) pour ceuxqui ont reçu un placebo.

Suite à une progression de la maladie ou après levée de l'aveugle,172 des 203 patients (84,7 %) initialement randomisés dans le bras placeboont effectué un cross over pour recevoir l’évérolimus en ouvert.

La durée médiane de traitement en ouvert était de 47,7 semaines pourl’ensemble des patients : 67,1 semaines chez les 53 patients randomisésdans le bras évérolimus qui ont ensuite reçu de l’évérolimus en ouvert et44,1 semaines chez les 172 patients randomisés dans le bras placebo qui ontensuite reçu de l’évérolimus en ouvert.

Tableau 5 RADIANT-3 – Résultats en termes d’efficacité

Figure 3 RADIANT-3 – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sansprogression (évaluation radiologique par l’investigateur)

Tumeurs neuroendocrines avancées d’origine gastro-intestinale oupulmonaire

RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude de phase III multicentriqu­erandomisée en double aveugle évaluant l’évérolimus + meilleur traitementde soutien (BSC, best supportive care) versus placebo + BSC qui a été conduitechez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines d’originegastro-intestinale ou pulmonaire avancées, bien différenciées (Grade 1 ouGrade 2), non fonctionnelles, sans syndrome carcinoïde antérieur ouen cours.

Le critère principal de l’étude était la survie sans progression (SSP)sur la base d’une évaluation radiologique indépendante selon les critèresd’éva­luation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)). Une analysecomplé­mentaire de la SSP était basée sur l’évaluation locale parl’investigateur. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, letaux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, la sécuritéd’emploi, la modification de la qualité de vie (FACT-G) et le délai dedétérioration de l’indice de performance de l’Organisation Mondiale de laSanté (IP OMS).

Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pourrecevoir soit l’évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) soit le placebo (n =97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de lamaladie étaient dans l’ensemble équilibrées (âge médian de 63 ans[intervalle 22 à 86], 76 % de Caucasiens, utilisation antérieured’a­nalogues de la somatostatine [ASS]). La durée médiane du traitement enaveugle était de 40,4 semaines pour les patients ayant reçu del’évérolimus et de 19,6 semaines pour ceux ayant reçu le placebo. Il n’yavait pas de cross over vers le groupe évérolimus pour les patients du groupeplacebo au moment de la progression de la maladie.

Les résultats d’efficacité pour le critère principal d’évaluation SSP(évaluation indépendante radiologique) ont été obtenus à partir del’analyse finale de la SSP (voir Tableau 6 et figure 4).

Les résultats d’efficacité pour la SSP (évaluation radiologique parl’investigateur) ont été obtenus à partir de l’analyse finale de la SG(voir Tableau 6).

Tableau 6 RADIANT-4 – Résultats en termes de survie sans progression

Figure 4 RADIANT-4 – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sansprogression (revue radiologique indépendante)

Dans les analyses complémentaires, un effet positif du traitement a étéobservé dans tous les sous-groupes à l’exception du sous-groupe de patientschez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon (Iléon : HR = 1,22 [ICà 95 % : 0,56 à 2,65] ; Hors iléon : HR = 0,34 [IC à 95 % : 0,22 à0,54] ; Poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24 à 0,79]) (voir figure 5).

Figure 5 RADIANT-4 – Résultats en termes de survie sans progression parsous-groupes de patients prédéfinis (évaluation radiologiquein­dépendante)

*Hors-iléon : estomac, colon, rectum, appendice, cæcum, duodénum,jéjunum, carcinome d’origine primitive inconnue et autres originesgastro-intestinales

LSN : Limite Supérieure de la Normale

CgA : Chromogranine A

NSE : Énolase neurono-spécifique

Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) d’après le modèle de Coxstratifié.

L’analyse finale de la survie globale (SG) n’a pas montré de différencesta­tistiquement significative entre les patients ayant reçu l’évérolimus oule placebo pendant la période de traitement en aveugle de l’étude (HR=0,90[95% CI : 0,66 à 1,22])

Aucune différence du délai de détérioration définitive de l’indice deperformance de l’OMS (HR=1,02; [95% CI : 0,65, 1,61]) ni du délai dedétérioration définitive de la qualité de vie (score FACT-G total ≥7 points) n’a été observée entre les deux bras.

Cancer du rein avancé RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phaseIII multicentrique internationale randomisée en double aveugle comparantl’évé­rolimus 10 mg/jour au placebo, administrés tous les deux enassociation avec un traitement symptomatique optimal (BSC, best supportive care)chez des patients ayant un cancer du rein métastatique dont la maladie avaitprogressé sous ou après un traitement par un VEGFR-TKI (inhibiteur de latyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l’endothélium­vasculaire [sunitinib, sorafénib ou sunitinib plus sorafénib]). Un traitementantérieur par le bévacizumab et l’interféron-α était égalementautorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostiquedu Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à risque faibleversus intermédiaire versus élevé) et des traitements anticancéreuxan­térieurs (1 versus 2 VEGFR-TKI).

Le critère principal était la survie sans progression, documentée selonles critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST,Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) et évaluée en aveugle par uncomité d’évaluation centralisé indépendant. Les critères secondairesétaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse tumorale objective, lasurvie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Aprèsdocumentation d’une progression radiologique, l’aveugle pouvait être levépar l’investigateur : les patients randomisés dans le groupe placebo ont pualors recevoir l’évérolimus 10 mg/jour en ouvert. Le comité indépendantde surveillance a recommandé d’arrêter cette étude au moment de ladeuxième analyse intermédiaire car le critère principal avait étéatteint.

Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pourrecevoir l’évérolimus (n = 277) ou le placebo (n = 139). Lescaractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian : 61 ans[intervalle 27–85 ans], hommes : 78 %, Caucasiens : 88 %, nombre detraitements antérieurs par un VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Ladurée moyenne du traitement en aveugle était de 141 jours (intervalle :19–451 jours) pour les patients recevant l’évérolimus et de 60 jours(intervalle : 21–295 jours) pour ceux ayant reçu le placebo.

L’évérolimus s’est révélé supérieur au placebo sur le critèreprincipal de survie sans progression, avec une réduction statistiquemen­tsignificative de 67 % du risque de progression ou décès (voir tableau 7 etfigure 6).

Tableau 7 RECORD-1 – Résultats en termes de survie sans progression

Figure 6 RECORD-1 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier(revue centralisée indépendante)

Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36 % dans legroupe évérolimus contre 9 % dans le groupe placebo.

Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez5 patients (2 %) traités par l’évérolimus et chez aucun patient recevantle placebo. Ainsi, le bénéfice en termes de survie sans progression concerneessen­tiellement la population présentant une stabilisation de la maladie(corres­pondant à 67 % du groupe de traitement par l’évérolimus).

Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n’aété observée sur la survie globale (Hazard ratio : 0,87 ; intervalle deconfiance [0,65–1,17] ; p = 0,177). Le cross over vers le traitement parévérolimus en ouvert après progression chez les patients qui avaient reçupréalablement au placebo (cross over) ne permettait pas la mise en évidenced’une différence pour le critère de survie globale entre les deuxbras. .

Autres études

La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chezles patients traités par évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans uneétude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintesd’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solutionorale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain debouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) àpartir de l’initiation du traitement par évérolimus (10 mg/jour) plusexémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité desstomatites. L’incidence des stomatites de Grade ≥ 2 après 8 semaines detraitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce qui étaitinférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence desstomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatitede Grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil de sécurité global étaitcohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie etdans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), à l’exception d’unelégère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez2,2 % (n = 2/92) des patients.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique atteints de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, detumeurs neuroendocrines d’origine thoracique et de cancers du rein (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentration­smaximales (Cmax) d’évérolimus sont atteintes à une durée médiane d’uneheure après l’administration quotidienne d’une dose orale de 5 à 10 mgà jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax estproportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est unsubstrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet des aliments

Chez des volontaires sains, l’exposition systémique à l’évérolimus10 mg (mesurée par l’ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de laCmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas richeen graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la Cmax estdiminuée de 42 %. Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet apparent surle profil de concentration en fonction du temps au cours de la phasepost-absorption.

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus, qui est dépendant de laconcentration sur l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ml, est de 17 % à 73 %.Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total estretrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreuxrecevant de l’évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéinesplas­matiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant destumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartimentpé­riphérique apparent.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Aprèsadministration orale, l’évérolimus est le composé principal circulant dansle sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ontété identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolitesmo­nohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et unconjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ontégalement été identifiés chez les espèces animales utilisées dans lesétudes de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faibleenviron que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent,l’é­vérolimus est considéré comme responsable de la majorité del’activité pharmacologique globale.

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez despatients ayant des tumeurs solides de stade avancé recevant 10 mg par jourétait de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination étaitapproxima­tivement de 30 heures.

Il n’a pas été mené d’études d’excrétions spécifiques chez lespatients cancéreux, mais des données issues d’études menées chez despatients transplantés sont disponibles. Après administration d’une doseunique d’évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 %de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont étéexcrétés dans les urines. La molécule mère n’a pas été détectée dansles urines ou dans les fèces.

Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant destumeurs solides de stade avancé, l’ASC0-τ a été dose-proportionnelle dansl’intervalle posologique de 5 mg à 10 mg par jour. L’état d’équilibrea été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l’administration.Il a été observé une corrélation significative entre l’ASC0-τ et laconcentration résiduelle avant administration à l’état d’équilibre.

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi, la tolérance et la pharmacocinétique del’évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration­d’évérolimus en comprimé à dose unique par voie orale chez 8 et34 sujets présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayantune fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deuxfois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant unefonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différentsdegrés d’insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition(c.-à-d., ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chezles sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classeA de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C deChild-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétique en administration répétée viennentà l’appui des recommandations posologiques chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

À partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologieest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayantdes tumeurs solides de stade avancé, aucun effet significatif de la clairancede la créatinine (25–178 ml/min) n’a été observé sur la clairance orale(CL/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantati­on(clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/min et 107 ml/min) n’a paseu d’effet sur la pharmacocinétique de l’évérolimus chez des patientstransplan­tés.

Patients âgés

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patientscancéreux, aucun effet significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur laclairance orale de l’évérolimus n’a été observé.

Groupe ethnique

La clairance orale (CL/F) est similaire chez les patients cancéreux japonaiset caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse depharmacocinétique de population, la CL/F est supérieure de 20 % en moyennechez les patients transplantés de race noire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évaluéchez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principauxorganes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle(dégéné­rescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de spermedans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons(proli­fération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; lepancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrineschez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des îlots deLangerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures ducristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ontété observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscinedans l’épithélium tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et lasouris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicitén’a été observé chez le singe et le cochon nain.

L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologiespré­existantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et ducœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractusgastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et lesinge). Ces effets ont été généralement observés à des niveauxd’exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveauxd’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez lerat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l’expositionthé­rapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.

Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologietes­ticulaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus et lamotilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique detestostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, ce qui a entraînéune diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont étéréversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chezl’animal, la fertilité des femelles n’a pas été affectée. Cependant,chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus ≥ 0,1 mg/kg (environ4 % de l’ASC0–24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé uneaugmentation des pertes préimplantatoires.

L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avérétoxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué uneembryo/fœto­toxicité se manifestant par une mortalité et une réduction dupoids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveauthérape­utique. L’incidence de modifications et de malformations du squelette(fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et0,9 mg/kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par uneaugmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pasmis en évidence d’activité clastogène ou mutagène. L’administrati­ond’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a pas indiquéde potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plusélevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’expositioncli­nique estimée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxytoluène (E321), hypromellose type 2910 (E464), lactose,crospo­vidone type A (E1202), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température. A conserver dans l’emballaged’o­rigine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en OPA/Aluminium/PVC//A­luminium.

Boîtes de 10, 30 ou 90 comprimés ou 10×1, 30×1 ou 90×1 comprimés(dose unitaire).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 484 1 9 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium.

· 34009 550 555 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services de cancérologie,d’hé­matologie, et d’oncologie médicale.

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