EXACYL 0,5 g/5 ml I.V., solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXACYL 0,5 g/5 ml I.V., solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide tranexamique.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........0,5 g

Pour une ampoule de 5 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention et traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse généraleou locale chez l’adulte et l’enfant à partir d’un an.

Les indications spécifiques incluent :

· Hémorragies causées par une fibrinolyse générale ou locale tellesque :

o Ménorragies et métrorragies,

o Hémorragies gastro‑intesti­nales,

o Affections urinaires hémorragiques, suite à une interventionchi­rurgicale prostatique ou des actes chirurgicaux affectant les voiesurinaires,

· Intervention chirurgicale oto‑rhino‑laryn­gologique(adé­noïdectomie, amygdalectomie, extractions dentaires),

· Intervention chirurgicale gynécologique ou affections d’origineobsté­tricale,

· Intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventionschi­rurgicales majeures telles qu’une chirurgie cardiovasculaire,

· Prise en charge d’hémorragies dues à l’administration d’un agentfibrinoly­tique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Sauf prescription contraire, les doses suivantes sont recommandées :

· Traitement standard d’une fibrinolyse locale :

o 0,5 g (1 ampoule de 5 ml) à 1 g (1 ampoule de 10 ml ou 2 ampoulesde 5 ml) d’acide tranexamique (ATX) par injection intraveineuse lente (=1 ml/minute) deux à trois fois par jour.

· Traitement standard d’une fibrinolyse générale :

o 1 g (1 ampoule de 10 ml ou 2 ampoules de 5 ml) d’acide tranexamique(ATX) par injection intraveineuse lente (= 1 ml/minute) toutes les 6 à8 heures, équivalent à 15 mg/kg de poids corporel.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale conduisant à un risque d’accumulation,l’u­tilisation de l’acide tranexamique est contre‑indiquée chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.3). Chezles patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, laposologie de l’acide tranexamique doit être réduite en fonction du taux decréatinine sérique :

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants hépatiques.

Population pédiatrique

Chez l’enfant à partir de 1 an, pour les indications actuellementap­prouvées et décrites à la rubrique 4.1, la posologie est de l’ordre de20 mg/kg/jour. Cependant, les données concernant l’efficacité, la posologieet la sécurité d’emploi sont limitées pour ces indications.

L’efficacité, la posologie et la sécurité d’emploi de l’acidetranexamique chez les enfants subissant une intervention chirurgicale cardiaquen’ont pas été établies complètement. Les données actuellement disponiblessont limitées et décrites à la rubrique 5.1.

Population âgée

Aucune réduction de la posologie n’est nécessaire sauf en casd’insuffisance rénale avérée.

L’administration doit être faite strictement par injectionintra­veineuse lente.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.,

· Thrombose veineuse ou artérielle aiguë (voir rubrique 4.4),

· Etats fibrinolytiques consécutifs à une coagulopathie de consommation,à l’exception d’états associés à une activation prédominante dusystème fibrinolytique avec une hémorragie grave aiguë (voirrubrique 4.4),

· Insuffisance rénale grave (risque d'accumulation),

· Antécédents de convulsions,

· Injections intrathécales et intraventricu­laires, applicationsin­tracérébrales (risque d'œdème cérébral et de convulsions).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les indications et le mode d’administration décrits ci‑dessus doiventêtre strictement suivis :

· les injections intraveineuses doivent être administrées trèslentement

· l’acide tranexamique ne doit pas être administré par voieintramuscu­laire.

Des cas de convulsions ont été rapportés en association avec un traitementpar l’acide tranexamique. Lors d’une chirurgie de pontage aortocoronari­en(PAC), la plupart de ces cas ont été signalés après une injectionintra­veineuse (IV) d’acide tranexamique à des doses élevées. Lorsque lesdoses plus faibles recommandées d’acide tranexamique étaient utilisées,l’in­cidence des crises post‑opératoires était similaire à celleconstatée chez des patients non traités.

Il faut prêter attention aux troubles visuels possibles, notamment unedéficience visuelle, une vision trouble, une perturbation de la vision descouleurs.

Si nécessaire, le traitement doit être interrompu.

Des examens ophtalmologiques réguliers (examens de l’œil et notammentacuité visuelle, vision des couleurs, fond de l’oeil, champ visuel, etc.)sont indiqués lors d’une utilisation continue et prolongée d’une solutioninjectable d’acide tranexamique.

Si des changements ophtalmiques pathologiques sont observés,parti­culièrement en présence de maladies de la rétine, le médecin doitconsulter un spécialiste afin de décider de la nécessité d’utiliser àlong terme une solution injectable d’acide tranexamique dans chaque casindividuel.

En cas d’hématurie provenant des voies urinaires supérieures, il y a unrisque d’obstruction urétrale.

Les facteurs de risque de maladie thrombo-embolique doivent être pris encompte avant l’utilisation d’acide tranexamique. Chez les patientsprésentant des antécédents de maladies thrombo-emboliques ou chez lespatients ayant une incidence accrue d’événements thrombo-emboliques dansleurs antécédents familiaux (patients à haut risque de thrombophilie),l’a­cide tranexamique solution injectable ne doit être administré qu’enprésence d’une forte indication médicale, après consultation d’unspécialiste de l’hémostase et sous une stricte surveillance médicale (voirrubrique 4.3).

L’acide tranexamique doit être administré avec prudence chez lespatientes recevant des contraceptifs oraux en raison du risque accru dethrombose (voir rubrique 4.5).

Dans la majorité des cas, les patients souffrant de coagulationin­travasculaire disséminée ne doivent pas être traités par l’acidetranexamique (voir rubrique 4.3). L’administration d’acide tranexamique doitêtre restreinte aux personnes présentant une activation prédominante dusystème fibrinolytique avec hémorragie grave aiguë.

Le profil hématologique se caractérise approximativement comme suit :diminution du temps de lyse des euglobulines; allongement du temps de Quick ;réduction des taux plasmatiques de fibrinogène, facteurs V et VIII,fibrinolysine issue du plasminogène et alpha-2 macroglobuline ; tauxplasmatiques normaux de P et du complexe P (complexe prothrombiniqu­e),c’est-à-dire les facteurs II (prothrombine), VIII et X ; taux plasmatiquesaccrus de produits de dégradation du fibrinogène ; une numération normale desplaquettes sanguines. Ce qui précède suppose que l’état pathologiquesou­s‑jacent ne modifie pas lui‑même les divers éléments de ce profil.

En présence de tels cas aigus, une dose unique de 1 g d’acidetranexamique est souvent suffisante pour contrôler l’hémorragie.L’ad­ministration de l’acide tranexamique en cas de coagulationin­travasculaire disséminée ne doit être envisagée que si des installationsde laboratoire d’analyses hématologiques appropriées et un personnelqualifié sont disponibles.

Des cas d’atteintes rénales aiguës (dont des nécroses corticales) ontété rapportés avec l’utilisation de l’acide tranexamique à des doses> 2 g (doses totales) dans le traitement de l’hémorragie dupost-partum.

Par mesure de précaution, et comme la relation causale entre l’acidetranexamique et les atteintes rénales aiguës n’a pu être écartée,l’uti­lisation de doses > 2 g (doses totales) d’acide tranexamique doitêtre effectuée avec prudence dans l’hémorragie du post-partum. »

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Un traitement simultané par des anticoagulants doit être administré sousla stricte surveillance d’un médecin spécialisé dans ce domaine.

Les médicaments qui agissent sur l’hémostase doivent être administrésavec précaution aux patients traités par l’acide tranexamique. Il existe unrisque théorique d’augmentation de la formation de thrombus, tel qu’avecles œstrogènes. Par ailleurs, l’effet antifibrinolytique du médicament peutêtre antagonisé avec des thrombolytiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement.

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes sur l’utilisation del’acide tranexamique chez la femme enceinte.

En conséquence, bien que les études effectuées chez l’animal n’aientpas mis en évidence d’effets tératogènes et en précaution d’emploi,l’acide tranexamique n’est pas recommandé pendant le premier trimestre degrossesse.

Les données cliniques limitées sur l’utilisation de l’acidetranexamique dans différentes situations cliniques hémorragiques pendant lesdeuxième et troisième trimestres n’ont pas mis en évidence d’effetdélétère sur le fœtus. L’acide tranexamique ne doit être utilisé pendantla grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel.

L'acide tranexamique est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l'a­llaitement n’est pas recommandé.

Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de l’acidetranexamique sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés par les études cliniques et lapharmacovigilance post‑commerci­alisation, sont repris ci‑dessous parclasse de systèmes d’organes.

Les effets indésirables signalés sont présentés dans le tableauci‑dessous. Les effets indésirables sont repris selon les classes principalesde systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmesd’organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au seinde chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés parordre décroissant de gravité. Les fréquences ont été définies comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Les signes et symptômes peuvent inclure vertiges, céphalées, hypotensionet convulsions. Il a été démontré que les convulsions tendent à survenir àune fréquence plus élevée lorsque la dose augmente.

La prise en charge d’un surdosage consiste en un traitementsym­ptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-hémorragiques, antifibrinoly­tiques,code ATC : B02AA02.

L'acide tranexamique développe une action anti-hémorragique par inhibitiondes activités fibrinolytiques de la plasmine.

Il se forme ainsi un complexe entre l'acide tranexamique et le plasminogène,l'a­cide tranexamique étant lié au plasminogène lors de sa transformation enplasmine.

L’activité du complexe entre l’acide tranexamique et la plasmine surl’activité de la fibrine est moins forte que l’activité de la plasminelibre se­ule.

Les études in vitro ont démontré que l’acide tranexamique administré àdes doses élevées réduit l’activité du complément.

Chez l’enfant à partir d’un an :

Un examen de la littérature a permis d’identifier 12 étudesd’ef­ficacité en chirurgie cardiaque pédiatrique, ayant inclus 1073 enfants,dont 631 ont reçu l’acide tranexamique. La plupart d’entre elles étaientdes études contrôlées contre placebo. La population étudiée étaithétérogène en termes d’âge, de type d’intervention chirurgicale et deschémas posologiques.

Les résultats des études suggèrent que l‘acide tranexamique réduit lessaignements et les besoins transfusionnels en chirurgie cardiaque pédiatriquesous circulation extra-corporelle (CEC), et à haut risque d’hémorragie, enparticulier chez les patients cyanosés ou réopérés.

Le schéma posologique le plus adapté semble être le suivant :

· un premier bolus de 10 mg/kg après induction de l’anesthésie et avantl’incision cutanée,

· une perfusion continue de 10 mg/kg/h,

· une dernière injection de 10 mg/kg à la fin de la CEC.

Bien qu’ayant été étudiées sur un très petit nombre de patients, lesdonnées limitées suggèrent que la perfusion maintient une concentration­plasmatique thérapeutique tout au long de l’intervention.

Aucune étude effet-dose spécifique n’a été conduite chezl’enfant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales d’acide tranexamique sontobtenues rapidement après une brève perfusion intraveineuse, ensuite lesconcentrations plasmatiques diminuent de manière multi‑exponen­tielle.

La liaison aux protéines plasmatiques de l’acide tranexamique est del’ordre de 3 % aux niveaux plasmatiques thérapeutiques et semble résulterentièrement de sa liaison au plasminogène. L’acide tranexamique ne se liepas à l’albumine sérique. Le volume de distribution initial estapproximati­vement compris entre 9 et 12 litres.

L’acide tranexamique traverse le placenta. Après une injectionintra­veineuse de 10 mg/kg à 12 femmes enceintes, la concentration del’acide tranexamique dans le sérum variait de 10 à 53 microgrammes/mla­lors que celle du sang du cordon ombilical variait de 4 à31 microgrammes/ml.

L’acide tranexamique diffuse rapidement dans le liquide articulaire et lamembrane synoviale. Après une injection intraveineuse de 10 mg/kg à17 patients subissant une chirurgie du genou, les concentrations dans lesliquides articulaires étaient similaires aux concentrations observées dans leséchantillons sériques correspondants.

La concentration de l’acide tranexamique dans un certain nombre d’autrestissus représente une fraction de la concentration observée dans le sang (laitmaternel, un centième ; liquide céphalorachidien, un dixième ; humeuraqueuse, un dixième).

L’acide tranexamique a été détecté dans le sperme où il inhibel’activité fibrinolytique mais n’a aucune répercussion sur la migration dusperme.

L’acide tranexamique est excrété principalement dans l’urine sous formeinchangée. L’excrétion urinaire par filtration glomérulaire est la voied’élimination principale. La clairance rénale est équivalente à laclairance plasmatique (110 à 116 ml/min). L’excrétion de l’acidetranexamique est d’environ 90 % dans les 24 premières heures qui suiventl’admi­nistration intraveineuse de 10 mg/kg de poids corporel. La demi-vied’élimination de l’acide tranexamique est approximativement de3 heures

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques augmentent chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale.

Population pédiatrique

Une étude a évalué les données de pharmacocinétique dans une populationde 21 enfants (âgés de 2,5 à 8,7 ans avec un poids de 11,5 à 25,3 kg)pendant une chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle (CEC). Lepoids a été rapporté comme la covariable principale ayant un impact sur lapharmacocinétique de l’acide tranexamique dans cette population. Dansl’intervalle de poids étudié (10 à 30 kg), la clairance plasmatique adiminué avec l’augmentation du poids (de 0,95 à 0,72 ml/min/kg) demanière cohérente avec une augmentation de la demi-vie d’élimination(10 à 12,6 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une activité épileptogène a été observée chez l'animal lorsd'utilisations intrathécales de l’acide tranexamique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

„In vitro“, l’étamsylate détermine une légère diminution del'activité d’EXACYL en raccourcissant le temps de lyse. La vitamine K1 et letiémonium méthylsulfate sembleraient augmenter légèrement l'actiond’Exacyl en allongeant le temps de lyse.

EXACYL ne doit pas être mélangé ni injecté simultanément à del'Urokinase.

Il convient d'éviter l'administration par voie parentérale de mélanged'EXACYL avec certains hypertenseurs (bitartrate de noradrénaline, chlorhydratede désoxyépinéphrine, bitartrate de métaraminol), avec desbenzylpéni­cillines, des tétracyclines (chlorhydrate de tétracycline, nitratede rolitétracycline, rolitétracycline), avec du dipyridamole, du diazépam oudu midazolam, sous peine de voir apparaître des modifications de coloration oudes précipités.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ampoules (verre) de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 311 576 1 8 : 5 ampoules (verre) de 5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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