EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..25 mg

Pour 1 comprimé pelliculé

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient90,40 mg de mannitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur blanche à blanc cassé,portant l'inscription gravée « E25 » sur une face et sans inscription surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du seininvasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez lesfemmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une duréede 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé chezles femmes ménopausées naturellement ou artificiellement après échec dutraitement par anti-œstrogénes. L'efficacité n'a pas été démontrée chezles patientes ayant un cancer à récepteurs œstrogéniques négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Ce médicament est contre-indiqué chez les enfants.

Patientes adultes et âgées

La dose d'Exémestane recommandée est d'un comprimé de 25 mg à prendreune fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes souffrant de cancer du sein à un stade précoce, letraitement par l'exémestane doit être maintenu jusqu'à une durée totale decinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid'Exémestane) ; ce traitement devra être interrompu en cas de récidive de latumeur.

Chez les patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le traitement parl'exémestane devra être poursuivi jusqu'à l'apparition de signes deprogression tumorale.

Il n'est pas nécessaire d'effectuer des ajustements posologiques chez lespatientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez lespatientes qui présentent une hypersensibilité à la substance active ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1; il est égalementcontre-indiqué chez les femmes préménopausées, et chez les femmes enceintesou qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Exémestane ne doit pas être administré chez la femme en préménopause.Par conséquent, lorsque cela sera cliniquement approprié, un dosage des tauxde LH, de FSH et d'estradiol devra être effectué afin de confirmer laménopause.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez les patientesinsuf­fisantes hépatiques ou rénales.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse des œstrogènes.Une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation del'incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l'exémestane, la densitéminérale osseuse devra être évaluée par ostéodensitométrie chez les femmesatteintes ou présentant un risque d'ostéoporose, en fonction desrecommandations actuelles en matière de pratiques cliniques. La densitéminérale osseuse devra être évaluée au cas par cas chez les patientessouffrant d’une maladie à un stade avancé. Bien qu'on ne dispose pas desuffisamment de données montrant les effets du traitement sur la diminution dedensité osseuse provoquée par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporosedevra être instauré chez les patientes à risque.

Les patientes traitées par Exémestane devront faire l'objet d'unesurveillance attentive.

Avant d’instaurer un traitement par inhibiteur de l’aromatase, ilconvient d’envisager une évaluation systématique des taux de 25 hydroxyvitamine D, en raison de la fréquence élevée des carences sévères chez lesfemmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce. Les femmes présentantune carence en vitamine D doivent recevoir un apport supplémentaire envitamine D.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le métabolisme de l'exémestane faitintervenir le cytochrome P450 CYP3A4 et des aldocétoréductases (voir rubrique5.2) et que ce médicament n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.Lors d'une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP3A4 par le kétoconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur lapharmacocinétique de l'exémestane.

Lors d'une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, à la dose de 600 mg par jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax), de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations àbase de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité del'Exémestane.

Exémestane doit être utilisé avec prudence avec les médicaments dont lemétabolisme fait intervenir le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique­étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation concomitanted'E­xémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicamentscon­tenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données cliniques sur les grossesses exposées àExémestane. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la fonction reproductive (voir rubrique 5.3). Exémestane est parconséquent contre-indiqué chez la femme enceinte.

L'excrétion de l'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, parconséquent, Exémestane ne doit pas être administré chez les femmes quiallaitent.

Le médecin devra parler de la nécessité d'utiliser une contraceptionef­ficace avec les patientes qui sont en âge de procréer, y compris celles quisont en périménopause ou récemment ménopausées, jusqu'à ce que laménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés avec l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent êtreaverties que, si ces effets apparaissent, cela peut affecter les aptitudesphysiques et/ou mentales requises pour utiliser des machines ou pour conduire unvéhicule.

4.8. Effets indésirables

Lors de toutes les études cliniques menées avec une dose standard de25 mg/jour Exémestane a été généralement bien toléré. Les effetsindésirables étaient en général d'intensité légère à modérée.

Le taux d'arrêt du traitement du aux effets indésirables était de 7,4 %chez les patientes atteintes de cancer du sein précoce recevant un traitementadjuvant par Exémestane après un traitement adjuvant initial par letamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ontété: bouffées vasomotrices (22 %), arthralgie (18 %) et fatigue(16 %).

Le taux d'arrêt du traitement du aux effets indésirables était de 2,8 %dans la population globale de patientes atteintes de cancer du sein avancé. Lesréactions indésirables les plus fréquemment rapportées ont été: boufféesde chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués auxconséquences pharmacologiques normales de la carence en œstrogènes (parexemple, les bouffées de chaleur).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et depuis lacommercialisation sont classés ci-dessous par classe de système d'organe etpar fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à<1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1,000), très rare (<1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

() Notamment: arthralgie, et moins fréquemment, douleur dans lesextrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires

() Des cas rares de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rapportéschez les patientes atteintes de cancer du sein avancé. On a observé unediminution occasionnelle du nombre de lymphocytes chez approximativement 20% despatientes recevant Exémestane, en particulier chez les patientes présentantdéjà une lymphopénie ; en revanche, les taux moyens de lymphocytes chez cespatientes n’ont pas évolué significativement au cours du temps, et il n’apas été observé d’augmentation correspondante du taux d’infectionsvi­rales. Ces effets n’ont pas été observés chez les patientes traitéesdans le cadre des études sur le cancer du sein à un stade précoce.

(†) Fréquence calculée par la règle de 3/X

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables etaffections prédéfinis lors de l'étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientesrecevant le traitement de l'étude et jusqu'à 30 jours après l'arrêt decelui-ci.

Lors de l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par l'exémestane et le tamoxifène était de4,5 % contre 4,2 %, respectivement. Aucune différence significative n'a éténotée au niveau d'événements cardiovasculaires particuliers, à savoirnotamment: hypertension (9,9 % contre 8,4 %), infarctus du myocarde (0,6 %versus 0,2 %) et insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).

Lors de l'étude IES, l'exémestane a été associé à une incidence plusélevée d'hypercholes­térolémie, comparé au tamoxifène (3,7 % contre2,1 %).

Lors d'une autre étude randomisée, en double-aveugle, réalisée chez desfemmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade précoce et àfaible risque, traitées par l'exémestane (N=73) ou un placebo (N=73) pendant24 mois, l'exémestane a été associé à une diminution moyenne de 7 à 9 %du taux de cholestérol-HDL plasmatique, par rapport à une augmentation de 1 %avec le placebo. On a aussi observé une diminution de 5 à 6 % du tauxd'apolipo­protéine A1 dans le groupe sous exémestane contre 0 à 2 % pour leplacebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestéroltotal, cholestérol LDL, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine-a)était très similaire dans les deux groupes de traitement. La signification deces résultats sur le plan clinique n'est pas claire.

Lors de l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques a été plusimportante dans le groupe traité par exémestane par rapport au groupe soustamoxifène (0,7 % contre <0,1 %). La majorité des patientes sousexémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façonconcomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été menées avec Exémestane administré en doseunique jusqu'à 800 mg par jour chez des volontaires sains du sexe féminin, etjusqu'à 600 mg par jour, chez des patientes ménopausées atteintes de cancerdu sein à un stade avancé ; ces posologies ont été bien tolérées. Il n'apas été déterminé de dose unique d'Exémestane pouvant entraîner dessymptômes mettant en danger le pronostic vital. Chez le rat et le chien, uneffet létal a été observé après administration de doses orales uniqueséquivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez lafemme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas desurdosage et le traitement devra être symptomatique. Un traitementsym­ptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitauxet une surveillance étroite de la patiente est indiqué

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE ;AGENT ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L02BG06.

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel de cette enzyme,l'andros­tènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sontprincipalement produits à partir de la conversion des androgènes enestrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carenceen œstrogènes induite l'inhibition de l'aromatase constitue un traitementefficace et sélectif du cancer du sein hormonodépendant chez les femmesménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l'exémestane par voie orale a abaissésignifi­cativement les concentrations sériques d'œstrogènes à partir d'unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées souffrant d'uncancer du sein traitées par la dose quotidienne de 25 mg, l'action del'aromatase dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane n'a pas d'activité progestative ou œstrogénique. Unelégère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a étéobservée principalement à fortes doses. Lors des études portant surl'évaluation de l'administration de doses quotidiennes multiples, Exémestanen'a pas eu d'effets décelables sur la biosynthèse surrénalienne du cortisolou de l'aldostérone, mesurée avant ou après épreuve à l'ACTH, ce qui montresa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogenèse.

Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'utiliser des traitements desubstitution glucocorticoïde ou minéralocorticoïde. Une légère augmentationnon dose-dépendante des concentrations sériques de LH et de FSH a étéobservée, y compris aux faibles doses: cet effet est toutefois attendu pourcette classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle auniveau hypophysaire, suite à une diminution des taux d'œstrogènes qui stimulela sécrétion par l'hypophyse des gonadotrophines, chez les femmesménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude (IES)multicen­trique, randomisée, en double-aveugle,menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivéaprès 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane(25 mg/jou­r) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir unehormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivimédian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane, après2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à uneamélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sansmaladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur lapériode observée, l'analyse montre qu'Exemestane réduit de 24 % le risque derécidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exemestane parrapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit lestatut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane a aussi significativement réduit le risque de cancer du seincontrolatéral (risque relatif 0,57, p=0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, il a été observé une tendanceà l'amélioration de la survie sans maladie avec l'exémestane (222 décès)comparé au tamoxifène (262 décès) avec un risque relatif de 0,85 (test dulog-rank: p = 0,07362), ce qui représente une diminution de 15 % du risque dedécès en faveur de l'exémestane. Une réduction statistiquement significativede 23 % du risque de décès (risque relatif pour la survie globale 0,77; testdu chi-deux de Wald: p = 0,0069) a été observée pour l'exémestane comparéau tamoxifène, après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis(c.-à-d. le statut des récepteurs des œstrogènes, le statut ganglionnaire,la chimiothérapie antérieure, l'utilisation d'un traitement hormonal desubstitution et l'utilisation de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes(en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs auxestrogènes:

*Test du Logrank; patientes à RO positifs = patientes à récepteursœstro­géniques positifs;

aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparitiond'une récidive locale ou à distance, d'un cancer du sein controlatéral, ou ledécès (toutes raisons confondues);

bLa survie sans récidive du cancer du sein est définie comme étant lapremière apparition d'une récidive locale ou à distance, d'un cancer du seincontrolatéral ou le décès dû au cancer du sein;

cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièreapparition d'une récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein;

dLa survie globale est définie par la survenue du décès (toutes raisonsconfondues).

Lors de l'analyse supplémentaire des résultats pour le sous-groupe depatientes à récepteurs œstrogéniques positifs ou de statut hormonal inconnu,le risque relatif non ajusté pour la survie globale était de 0,83 (test dulog-rank: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement etstatistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l'os ont montré que les femmestraitées par Exémestane après 2 à 3 ans de traitement par le tamoxifèneont connu une diminution modérée de leur densité minérale osseuse. Lors del'étude globale, l'incidence des fractures liées au traitement évaluéedurant les 30 mois de traitement était plus élevée chez les patientestraitées par Exémestane comparé au tamoxifène (4,5 % et 3,3 %respecti­vement, p=0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent qu'après2 ans de traitement, il y a eu une réduction médiane de 33 % de l'épaisseurde l'endomètre chez les patientes traitées par Exémestane comparé à uneabsence de variation notable chez les patientes traitées par le tamoxifène.L'é­paississement endométrial, rapporté au début du traitement de l'étude,est revenu à la normale (< 5 mm) chez 54 % des patientes traitées parl'Exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, l'Exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16% comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p=0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport àtamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différencen’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer unetendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par unechimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire­inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également unehormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance nonstatistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ;p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ;p=0,02425).

L’Exémestane a réduit également le risque de cancer du seincontrolatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatifsur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] :0,74 ; p=0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), parrapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test dulog-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure,uti­lisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réductionstatis­tiquement significative du risque de décès de 18% (Risque Relatif pourla survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p=0,0082) a été observéeavec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière del’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank: p= 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive decancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazardratio (HR)] : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapportà tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statutganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la surviesans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p<0,00152) et la survie sansrécidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduitégalement le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effetn’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p =0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’étaitpas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès(19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5%) dansle groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajusté pourtest multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteursœstro­géniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globalenon ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sousexémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale: 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestanepar rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapi­eantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) aété observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport auxpatientes traitées seulement par tamoxifène (9,9% versus 12,4%).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes lesparticipantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane dutraitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fracturesosseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sousexémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe soustamoxifène (p = 0,004).

IC = intervalle de confiance ; IES = Intergroup Exemestane Study ; ITT =intention-to-treat (en intention de traiter).

a. La survie sans maladie est définie comme étant la première survenue derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause.

b. La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude mortalité due au cancer du sein.

c. La survie sans récidive à distance est définie comme étant lapremière survenue de récidive à distance ou de mortalité due au cancerdu sein.

d. La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Lors d'une étude clinique contrôlée et soumise à un comité de relectureindé­pendant, Exémestane, à la dose quotidienne de 25 mg, a entraîné unallongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'àprogression (TTP), du délai jusqu'à échec du traitement (TTF) par comparaisonà un traitement hormonal standard par l'acétate de mégestrol. L'étude aété conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein àun stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'Exémestane Comprimés, l'exémestane estrapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractusgastro-intestinal est élevée. La biodisponibilité absolue chez l'être humainn'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée par unimportant effet de premier passage. Un effet similaire a entraîné unebiodisponibilité absolue de 5 % chez le rat et le chien. Après administrationd'une dose unique de 25 mg, les concentrations plasmatiques maximales de18 ng/ml sont atteintes après 2 heures. La prise du médicament avec de lanourriture augmente sa biodisponibilité de 40 %.

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie d'élimination terminale est d'environ24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 % et est indépendantede la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se lient pas auxérythrocytes.

L'exémestane ne s'accumule pas de façon inattendue après des dosesréitérées.

L'exémestane est métabolisé par oxydation du groupement méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou réduction du groupe 17-céto parl'aldocéto­réductase, après conjugaison. La clairance de l'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibi­lité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parentpour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de médicament excrétée sous forme inchangée dans l'urinereprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au 14 C ont été retrouvées dans lesurines et les fèces.

Age: il n'a pas été observé de corrélation significative entrel'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) l'exposition systémique à l'exémestane était 2 fois plusélevée que chez des volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustementposo­logique n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère, l'exposition à l'exémestane est de 2 à 3 fois plus élevée quechez des volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance del'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré commenécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études portant sur la toxicité de doses multiples chezle rat et le chien étaient en général attribués à l'activitéphar­macologique de l'exémestane, comme les effets sur les organes reproducteurset leurs annexes.

Les autres effets toxiques (sur le foie, le rein ou le système nerveuxcentral) ont été observés exclusivement à des d'expositions considéréessuf­fisamment supérieures à l'exposition maximale chez la femme, si bien queleur apparition en clinique est peu probable.

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test de Ames),les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test dumicronoyau de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'a pas été dans deux études in vivo.

L'exémestane a été embryotoxique chez le rat et le lapin à des niveauxd'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez la femme pour une prise25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Lors d'une étude de carcinogénicité de deux ans réalisée chez le ratfemelle, il n'a pas été observé de tumeurs liées au traitement. Chez lesrats mâles, l'étude a été arrêtée à la 92ème semaine en raison d'unemortalité prématurée par néphropathie chronique. Lors d'une étude decarcinogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l'incidencedes néoplasies hépatiques a été observée chez les mâles et les femellesaux doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultatsseraient liés à l'induction des enzymes microsomiales hépatiques. Cet effet aété observé chez la souris, mais pas lors des études cliniques. Uneaugmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a également étéobservée chez les souris mâles à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changementest considéré être spécifique de l'espèce et sexe-dépendant. Cet effet aété observé à une dose qui représente une exposition 63 fois plusimportante que la dose thérapeutique humaine. Aucun des effets observés n'estconsidéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patientespar l'exémestane

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Mannitol

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Glycolate d'amidon sodique (Type A)

Hypromellose

Polysorbate 80

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose

Macrogol (400)

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

EXEMESTANE ACCORD 25 mg, comprimé pelliculé est conditionné sousplaquette en PVC/PVDC/Aluminium blanche opaque.

Présentations :

15, 20, 28 30, 90, 98, 100 et 120 comprimés sous plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 950 8 1 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 492 951 4 2 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 492 952 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 492 953 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 492 954 3 2 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 968 9 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 969 5 2 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 970 3 4 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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