EXEMESTANE BGR 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE BGR 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 0,4 mg de glucose(monohy­draté).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe (environ 6 mm), portantl’inscrip­tion « E9MT » gravée sur une face et « 25 » surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du seininvasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez lesfemmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une duréede 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stadeavancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement aprèséchec du traitement par antiestrogènes. L'efficacité n'a pas étédémontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas derécepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d’exémestane est de 1 comprimé à 25 mg à prendreune fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par exémestane devra être maintenu jusqu’à une durée totale decinq ans d’hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid’exémestane). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par exémestane devra être maintenu jusqu’à l’apparition designes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation n’est pas recommandée chez l’enfant.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou quiallaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’exémestane ne doit pas être administré chez la femme enpré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, de FSH et d’estradioldevront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L’exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, etune diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation del’incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). Au début d’un traitement adjuvant par l’exémestane, lesfemmes atteintes ou à risque d’ostéoporose doivent bénéficier d’uneévaluation médicale de la densité minérale osseuse, selon la pratique et lesrecommandations cliniques actuelles. Les patientes atteintes d’une maladie àun stade avancé doivent bénéficier d’une évaluation de la densitéminérale osseuse au cas par cas. Malgré l’absence de données sur les effetsd’un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite parl’exémestane, les patientes traitées par l’exémestane devront êtresurveillées étroitement, et un traitement ou une prophylaxie del’ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.

Il convient d’envisager une évaluation de routine du taux de25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur del’aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes quiprésentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément devitamine D.

Ce médicament contient du glucose. Les patientes présentant un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doiventpas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu’il n’inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l’inhibition spécifique duCYP3A4 par le kétoconazole n’a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique de l’exémestane.

Dans une étude d’interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd’exémestane, l’aire sous la courbe (ASC) de l’exémestane a étéréduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax)de 41 %. La pertinenceclinique de cette interaction n’ayant pas été évaluée, uneco-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 telsque la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine)et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourraitréduire l’efficacité de l’exémestane.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administrationavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une margethérapeutique étroite. Il n’y a pas d’expérience clinique d’uneutilisation concomitante de l’exémestane avec d’autres médicamentsan­ticancéreux.

L’exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicamentscon­tenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestanen’est disponible.

Certains effets toxiques de l’exémestane ont été démontrés lors desétudes de reproduction réalisées chez l’animal (voir rubrique 5.3). Parconséquent, l’exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Etant donné que l’excrétion d’exémestane dans le lait maternel estinconnue, l’exémestane ne doit pas être administré pendantl’alla­itement.

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d’être enceintes, incluant lespatientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées,jusqu’à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’exémestane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des cas d’assoupissement, de somnolence, d’asthénie et de vertiges ontété rapportés lors de l’utilisation d’exémestane. Les patientes doiventêtre averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire des véhiculespeuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, l’exémestane a généralement été bien toléré et leseffets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le tauxd’arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant untraitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial partamoxifène.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées dechaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d’un cancer du seinavancé, le taux d’arrêt du traitement en raison d‘effets indésirables estde 2,8 %. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués auxconséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (boufféesde chaleur par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après lacommercialisation sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organeset par fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ;fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare(≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

() Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desextrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires.

() Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé,des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés.Une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % despatientes recevant de l’exémestane a été observée, en particulier chezcelles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennesdes lymphocytes chez ces patientes n’ont pas changé significativement aucours du temps et aucune augmentation des infections virales n’a étéobservée. Ces effets n’ont pas été observés dans les études sur le cancerdu sein à un stade précoce.

(†) Fréquence calculée au moyen de la règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l’étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce Intergroup Exemestane Study (IES), quelle que soit la causalité,rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu’à 30 jours aprèsl’arrêt de celui-ci.

Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n’a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l’hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l’étude IES, l’exémestane est associé à une incidence plusélevée d’hypercholes­térolémie comparativement au tamoxifène (3,7 %versus 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menée chez des femmesménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par exémestane (N = 73) ou placebo (N = 73) sur 24 mois,l’exé­mestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo.Une réduction de 5–6 % de l’apolipoprotéine A1 a été observée dans legroupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L’effet sur lesautres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL-cholestérol,tri­glycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) est très similaire dansles 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n’est pasclairement déterminée.

Dans l’étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par exémestane que dans le groupe traité partamoxifène (0,7 % versus <0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientestraitées par exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient defaçon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d’ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec de l’exémestane donné endose unique jusqu’à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidiennejusqu’à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer dusein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose uniqued’exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronosticvital n’est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a étéobservée après administration orale de doses uniques équivalentesres­pectivement à 2 000 et 4 000 fois celle recommandée chez la femme surune base de mg/m². Il n’existe pas d’antidote spécifique au surdosage etle traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général,incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillanceétroite de la patiente, est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ;Agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible del’aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel,l’andros­tènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sontproduits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâceà l’aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogèneinduite par l’inhibition de l’aromatase constitue un traitement efficace etsélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.Chez les femmes ménopausées, l’exémestane per os a diminuésignifi­cativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d’unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant uncancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg,l’aroma­tisation dans l’ensemble de l’organisme a été réduite de98 %.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique.Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, aété observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl’administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n’a pas eud’effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou del’aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l’ACTH, ce quidémontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n’est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’unrétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd’estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d’une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle,menée chez 4 724 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n’ayant pasrécidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par exémestane(25 mg/jou­r) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d’obtenir unehormonothérapie d’une durée totale de 5 ans.

IES – suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivimédian d’environ 52 mois, le traitement séquentiel par exémestane après2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène est associé à uneamélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sansmaladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur lapériode observée, l’analyse montre que l’exémestane réduit de 24% lerisque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (risque relatif(RR) [hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015). L’effet bénéfique del’exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS estmanifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur parchimiothérapie.

L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (risque relatif : 0,57, p = 0,04158).

Dans l’ensemble de la population étudiée, une tendance à uneamélioration de la survie globale a été observée avec l’exémestane(222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatifde 0,85 (test du log-rank : p = 0,07362), représentant une réduction du risquede décès de 15 % en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquemen­tsignificative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survieglobale : 0,77 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avecl’exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurspronos­tiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapi­eantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Principaux résultats d’efficacité à 52 mois chez l’ensemble despatientes (population en intention de traiter) et chez les patientes exprimantdes récepteurs aux estrogènes

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes ;

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause ;

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès dû au cancer du sein ;

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein ;

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rank : p =0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l’os montrent que les femmestraitées par exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifènedurant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densitéminérale osseuse. Dans l’étude globale, l’incidence des fractures sur30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées parexémestane que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 %respecti­vement, p = 0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l’endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l’épaisseur del’endomètre de 33 % chez les patientes recevant de l’exémestane et pas devariation notable chez les patientes traitées par tamoxifène.L’é­paississement de l’endomètre, rapporté au début de l’étude, estrevenu à la normale (<5 mm) pour 54 % des patientes traitées parexémestane.

IES – suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif(RR) [hazard ratio (HR)]: 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique de l’exémestane par rapport autamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie. Dansquelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’estpas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance enfaveur de l’exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglionspositifs ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de typeCMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, unechimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapi­eantérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquemen­tsignificative en faveur du tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]:: 0,82, p =0,00263) et la survie sans récidive à distance (risque relatif : 0,85, p =0,02425).

L’exémestane a réduit également le risque de cancer du seincontrolatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatifsur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]::0,74, p = 0,12983). Dans la population entière de l’étude, une tendance àl’amélioration de la survie globale a été observée avec l’exémestane(373 décès) par rapport au tamoxifène (420 décès), avec un risque relatifde 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction durisque de décès de 11 % en faveur de l’exémestane. Après ajustement desfacteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire,chi­miothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration debisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque dedécès de 18 % (risque relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi²de Wald : p = 0,0082) a été observée avec l’exémestane par rapport autamoxifène dans la population entière de l’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank :p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive decancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazardratio (HR)] : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapportà tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statutganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la surviesans cancer du sein (risque relatif : 0.83, p < 0,00152) et la survie sansrécidive à distance (risque relatif : 0,86, p = 0,02213). L’exémestane aréduit également le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, ceteffet n’était plus statistiquement significatif (risque relatif : 0,75, p =0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’étaitpas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès(19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5 %)dans le groupe sous tamoxifène (risque relatif : 0,91, p = 0,15737, non ajustépour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteursœstro­géniques positifs ou un statut inconnu, le risque relatif de survieglobale non ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans legroupe sous exémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès (risque relatif pour la survieglobale : 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avecexémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurspronos­tiques prédéfinis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire,chi­miothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration debisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) aété observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport auxpatientes traitées seulement par tamoxifène (9,9 % versus 12,4 %).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes lesparticipantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane dutraitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fracturesosseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sousexémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe soustamoxifène (p = 0,004).

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu’à progression et du temps jusqu’à échec du traitement par rapportau traitement hormonal de référence : l’acétate de mégestrol. L’étude aété conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein àun stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale des comprimés d’exémestane,l’e­xémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par letractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chezl’Homme n’est pas connue, mais l’on s’attend à ce qu’elle soitlimitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat etle chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de5 %. Après administration d’une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiquesma­ximaux de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L’ingestioncon­comitante d’aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Le volume de distribution de l’exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale, est d’environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie d’élimination terminale estd’environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ90 % et est indépendante de la concentration. L’exémestane et sesmétabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

L’exémestane ne s’accumule pas d’une façon inattendue après desdoses réitérées.

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction17-céto par l’aldocétoréductase après conjugaison. La clairance del’exémestane est d’environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifssoit moins actifs que le composé parent pour l’inhibition del’aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d’exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans lesurines et les fèces.

Age

Aucune corrélation significative entre l’exposition systémique àl’exémestane et l’âge des sujets n’a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30ml/min), l’exposition systémique à l’exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires sains.

Étant donné le profil de tolérance de l’exémestane, aucun ajustement dedose n’est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l’exposition à l’exémestane est 2–3 fois supérieure à celleobservée chez les volontaires sains. Étant donné le profil de tolérance del’exémestane, aucun ajustement de dose n’est considéré commenécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérées chez le rat et le chien étaient généralement liés àl’activité pharmacologique de l’exémestane, tels que les effets sur lesorganes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur lefoie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observéspour des expositions considérées suffisamment supérieures à l’expositionma­ximale chez l’Homme si bien que leur apparition en clinique est peuprobable.

L’exémestane n’a pas été génotoxique pour les bactéries (testd’Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dansle test du micronucleus de souris. Bien qu’exémestane soit clastogène surles lymphocytes in vitro, il ne l’était pas dans deux études in vivo.

Chez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour desniveaux d’exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l’Hommepour une prise de 25 mg/jour. Il n’y a eu aucun signe detératogénicité.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n’a été observée. Chez le rat mâle, l’étudea été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez lasouris, une augmentation de l’incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl’induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observéchez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, uneaugmentation de l’incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observéechez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement estconsidéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparait à une dose quireprésente 63 fois l’exposition de l’Homme aux doses thérapeutiques­.Aucun des effets observés n’est considéré comme étant cliniquementper­tinent pour le traitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Mannitol

Hypromellose

Crospovidone (type B)

Polysorbate 80

Cellulose microcristalline

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage

Carmellose sodique

Maltodextrine

Glucose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

Acide stéarique

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes en carton contenant des plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

30, 90 et 100 comprimés ; dose unitaire de 30 (30×1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 172 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 172 3 1 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 172 4 8 : 30×1 comprimés sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 550 433 0 0 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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