EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs, ronds, biconvexes avec une apparence uniforme et des bordsintacts.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EXEMESTANE CRISTERS est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer dusein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux œstrogènes,chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initiald'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE CRISTERS est indiqué dans le traitement du cancer du sein à unstade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellemen­taprès échec du traitement par anti-œstrogènes. L'efficacité del’exémestane n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellulestumorales ne possèdent pas de récepteurs aux œstrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d’EXEMESTANE CRISTERS est de 1 comprimé à 25 mg àprendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par EXEMESTANE CRISTERS devra être maintenu jusqu'à une duréetotale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid’EXEMESTANE CRISTERS). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par EXEMESTANE CRISTERS devra être maintenu jusqu'à l'apparition designes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation d’EXEMESTANE CRISTERS n'est pas recommandée chezl'enfant.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Femme en pré-ménopause et femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’exémestane ne doit pas être administré chez la femme enpré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et d'œstradiol devrontêtre effectués pour confirmer la ménopause, si cela s’avère nécessaired’un point de vue clinique.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L’exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse œstrogénique, etune diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation del'incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l’exémestane, les femmesatteintes d’ostéoporose ou à risque d’ostéoporose doivent recevoir untraitement établi en fonction de l’évaluation de l’état osseux minéral,en ligne avec les directives et les pratiques cliniques actuelles. Les patientesavec un stade avancé de la maladie devront avoir leur densité minéraleosseuse (DMO) évaluée au cas par cas. Malgré l'absence de donnéessuffisantes montrent les effets du traitement sur la diminution de la densitéminérale osseuse induite par l’exémestane, les patientes traitées parEXEMESTANE CRISTERS devront être surveillées étroitement et un traitementpour l’ostéoporose ou pour la prophylaxie de l’ostéoporose doit être misen place chez les patientes à risque.

L’évaluation en routine du taux du 25-hydroxy-vitamine D avant le débutdu traitement par inhibiteur de l’aromatase doit être envisagé en raison dela forte prévalence de carence chez les femmes atteintes d’un cancer du seinà un stade précoce (EBC). Les femmes ayant une carence en vitamine D doiventrecevoir un apport complémentaire en vitamine D.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocéto-réductases (voir rubrique 5.2)et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude depharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par lekétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinéti­qued'exémesta­ne.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations àbase de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité del’exémestane.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administrationavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une margethérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisationcon­comitante de l’exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE CRISTERS ne doit pas être co-administré avec des médicamentscon­tenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestanen’est disponible. Certains effets toxiques de l’exémestane ont étédémontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voirrubrique 5.3). Par conséquent, EXEMESTANE CRISTERS est contre-indiqué pendantla grossesse.

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pasconnue, EXEMESTANE CRISTERS ne doit pas être administré pendantl'alla­itement.

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant lespatientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées,jusqu'à ce que la ménopause (statut hormonal) soit clairement établie (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, l’exémestane a généralement été bien toléré, leseffets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chezles patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant untraitement adjuvant par l'exémestane après un traitement adjuvant initial partamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du seinavancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en œstrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après lamise sur le marché sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organeset par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit : très fréquents(≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à< 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

· Peu fréquents : leucopénie,

· Rares : thrombocytopénie,

· Fréquence indéterminée : diminution deslymphocytes.

· Peu fréquents : hypersensibilité.

· Fréquents : anorexie.

· Très fréquents : insomnie,

· Fréquents : dépression.

· Très fréquents : céphalées,

· Fréquents : sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien,pares­thésie,

· Peu fréquents : somnolence.

· Très fréquents : bouffées de chaleur.

· Très fréquents : nausées,

· Fréquents : douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie,diarrhée.

· Peu fréquents : hépatite†, hépatite cholestatique†, augmentationdes enzymes hépatiques†, augmentation de la bilirubine sanguine†,augmen­tation de la phosphatase alcaline sanguine†.

· Très fréquents : augmentation de la sudation,

· Fréquents : éruption cutanée transitoire, alopécie, urticaire,prurit,

· Peu fréquents : pustulose exanthématique aiguë généralisée†.

· Très fréquents : douleurs articulaires et musculo-squelettiques*,

· Fréquents : ostéoporose, fractures.

· Très fréquents : fatigue,

· Fréquents : douleurs, œdème périphérique,

· Peu fréquents : asthénie.

* Y compris : arthralgie, et moins fréquemment des douleurs dans lesextrémités, arthrose, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des casde thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. On aobservé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement20 % des patientes recevant l’exémestane, en particulier chez cellesprésentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes deslymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours dutemps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

† Fréquences calculées par la règle de 3/X.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientessous traitement expérimental et jusqu'à 30 jours après l'arrêt decelui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par exémestane et par le tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l’exémestane est associé à une incidence plusélevée d'hypercholes­térolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % vs2,1 %).

Dans une autre étude randomisée distincte, en double aveugle, menées chezles femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce àfaible risque et traitées par l’exémestane (N = 73) ou placebo (N = 73) sur24 mois, l’exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 %du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour leplacebo. Une réduction de 5–6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observéedans le groupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L'effet surles autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDLcholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est trèssimilaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'estpas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par l’exémestane que dans le groupe par tamoxifène(0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitéespar l’exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient defaçon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec l’exémestane, donné endose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains de sexe féminin et endose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentantun cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose uniqued’exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronosticvital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a étéobservée après administration orale de doses uniques équivalentesres­pectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur unebase de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et letraitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique généralincluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillanceétroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihormones et apparentés, inhibiteurenzy­matique, inhibiteur stéroïdien de l’aromatase, agent antinéoplasiqu­e,code ATC : L02BG06.

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en œstrogènes, grâce à l'aromatase dans lestissus périphériques. La carence en œstrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l’exémestane p.o. a diminuésignifi­cativement les concentrations sériques en œstrogènes à partir d'unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant uncancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisationdans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou œstrogénique.Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, aété observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eud'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou del'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontresa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivéaprès 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l’exémestane(25 mg/jou­r) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir unehormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l’exémestane, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une améliorationcli­niquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS)par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la périodeobservée, l'analyse montre que l’exémestane réduit de 24 % le risque derécidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)]: 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestanepar rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel quesoit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur parchimiothérapie.

L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) parrapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test dulog-rang : p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative durisque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale ; 0,77, testdu Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avec l’exémestane par rapportau tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statutRE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS etadministration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (enintention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du seinexprimant des récepteurs aux œstrogènes sont résumés dans le tableauci-dessous :

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux œstrogènes.

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause.

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès due au cancer du sein.

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein.

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimantdes récepteurs aux œstrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risquerelatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p =0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d’une sous-étude sur l'os montrent que les femmes traitéespar l’exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minéraleosseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois detraitement a été plus élevée chez les patientes traitées parl’exémestane que chez celles recevant le tamoxifène (4,5 % et 3,3 %respecti­vement, p = 0,038).

Les résultats d’une sous-étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ansde traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 %chez les patientes recevant l’exémestane et pas de variation notable chez lespatientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre,rap­porté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour54 % des patientes traitées par l’exémestane.

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à unerelecture, par des pairs indépendants (« peer-review »), l’exémestane àla dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquemen­tsignificatif de la survie, du délai jusqu'à progression (TTP), et du tempsjusqu'à échec du traitement (TTF) par rapport au traitement hormonal deréférence : l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez despatientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancéprogressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné enadjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale, l’exémestane est rapidement absorbé. Lafraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante.La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attendà ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passagehépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec unebiodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deuxheures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de40 %.

Le volume de distribution d’exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration.

L’exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellulessanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocéto-réductase après conjugaison. La clairance d'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibi­lité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parentpour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urineset les fèces.

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àl’exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l’exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l’exémestane, aucun ajustement dedose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l'exposition à l’exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celleobservée chez les volontaires saines.

Etant donné le profil de tolérance de l’exémestane, aucun ajustement dedose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérée chez le rat et le chien, étaient généralement liés àl'activité pharmacologique d'exémestane, tels que les effets sur les organesreproduc­teurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le systèmenerveux central) ont été uniquement observés pour des expositionscon­sidérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme sibien que leur apparition en clinique est peu probable.

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames),les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test dumicronucleus de Souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Chez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour desniveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme à ladose de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez lasouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patients par l’exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Povidone K30, amidon de maïs (blanchi) amidon prégélatinisé(par­tiellement), carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulosemicro­cristalline type 101, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, polysorbate 80.

Pelliculage

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171),macrogol 3350, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Alu/PVC/PVDC) de 30, 90 et 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 415 202 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

· 34009 579 348 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

· 34009 579 349 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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