EXEMESTANE MYLAN 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE MYLAN 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du seininvasif à un stade précoce (CSP) exprimant des récepteurs aux estrogènes,chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initiald'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L’exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stadeavancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement aprèséchec du traitement par anti-estrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellulestumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et sujets âgés

La dose recommandée d'exémestane est de 1 comprimé de 25 mg à prendrepar voie orale une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale decinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle hormonothérapie adjuvanteséqu­entielle combinée (tamoxifène suivi d'exémestane). Il sera suspendu encas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signesde progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou quiallaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’exémestane ne doit pas être administré chez la femme ayant un statuthormonal pré-ménopausique. Par conséquent, des dosages de LH, FSH etestradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, sinécessaire.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L’exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, etune diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation del'incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par exémestane, les femmesatteintes ou à risque d'ostéoporose doivent subir un bilan minéral osseuxbasal, conformément aux directives et pratiques cliniques actuelles. Ladensité minérale osseuse (DMO) doit être évaluée au cas par cas chez lesfemmes atteintes d'une maladie avancée. Malgré l'absence de données sur leseffets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuseinduite par l’exémestane, les patientes traitées avec l’exémestanedoivent faire l'objet d'une surveillance particulière et un traitement curatifou prophylactique de l'ostéoporose doit être commencé chez les patientes àrisque.

Une évaluation systématique du taux de 25-hydroxy vitamine D doit êtreréalisée avant le début du traitement par un inhibiteur de l'aromatase, enraison de la prévalence élevée d'un déficit sévère chez les femmesatteintes d'un cancer du sein au stade précoce. Un apport en vitamine D doitêtre débuté chez les femmes ayant un déficit en vitamine D.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu'il n'inhibe aucune des principales iso-enzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (ASC) de l'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (p. ex., phénytoïne et carbamazépine) et les préparationsà base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacitéd'e­xémestane.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administrationavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une margethérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisationcon­comitante d'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L’exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicamentscon­tenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestane n'estdisponible.

Certains effets toxiques d'exémestane ont été démontrés lors des étudesde reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Par conséquent,l’e­xémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Étant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pasconnue, l’exémestane ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant lespatientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'àce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent êtreaverties que, si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, l’exémestane a généralement été bien toléré, leseffets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le tauxd'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant untraitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial partamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du seinavancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de2,8 %.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors d’études cliniques et durantl'expérience après commercialisation sont listés ci-dessous par classes desystèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

()Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desmembres, ostéo-arthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires.

()Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, descas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On aobservé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement20 % des patientes recevant de l’exémestane, en particulier chez cellesprésentant une lymphocytopénie pré-existante. Cependant, les valeurs moyennesdes lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au coursdu temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

(†)Fréquence calculée par la règle de 3 / X.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l'étude Exémestane intergroupe (IES) sur lecancer du sein à un stade précoce, quelle que soit la causalité, rapportéschez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt decelui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l’exémestane est associé à une incidence plusélevée d'hypercholes­térolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % vs2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menée chez les femmesménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois,l’exé­mestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL‑cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo.Une réduction de 5–6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans legroupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autresparamètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol,tri­glycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dansles 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairementdéter­minée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par exémestane que dans le groupe traité partamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientestraitées par exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient defaçon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament ; Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec l’exémestane, donné endose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires saines et en dose quotidiennejusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du seinavancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestanesus­ceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pasconnue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée aprèsadministration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et4 000 fois la dose humaine recommandée sur une base de mg/m2. Il n'existe pasd'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique.Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent desparamètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : inhibiteur stéroïdien de l'aromatase ;agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'enzyme aromatase dans lestissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l’exémestane p.o. a diminuésignifi­cativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant uncancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisationdans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Unelégère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a étéobservée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eud'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou del'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontresa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogenèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez4 724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurshormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pourrecevoir 3 à 2 ans de traitement par exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène(20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec exémestane, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une améliorationcli­niquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS)par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la périodeobservée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % le risque derécidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio = 0,76 ; p= 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane par rapport au tamoxifène ence qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire oule traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une améliorationde la survie globale a été observée avec l’exémestane (222 décès) parrapport au tamoxifène (262 décès), avec un hazard ratio de 0,85 (test dulog-rang : p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de15 % en faveur de l'exémestane. Une réduction statistiquement significativedu risque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale ; 0,77, testdu Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avec l’exémestane par rapportau tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (àsavoir statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisationd'un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité sur 52 mois, chez l'ensemble despatientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer dusein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableauci-dessous :

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes ;

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause ;

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès dû au cancer du sein ;

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein ;

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimantdes récepteurs aux estrogènes ou de statut inconnu, le hazard ratio de survieglobale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p = 0,04250), ce quireprésente une réduction cliniquement et statistiquement significative de17 % du risque de décès.

Les résultats d'une sous étude IES sur l'os montrent que les femmestraitées par exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifènedurant 2 à 3 ans présentent une diminution modérée de la densitéminérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 moisde traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par exémestaneque chez celles recevant du tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p =0,038).

Les résultats d'une sous-étude IES sur l'endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de33 % chez les patientes recevant de l’exémestane et pas de variation notablechez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre,rap­porté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour54 % des patientes traitées par exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane, après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, l’exémestane réduisait significativement le risque de récidivede cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazardratio (HR)] : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, la supériorité d’exémestane par rapport autamoxifène en ce qui concerne la DFS était manifeste, indépendamment dustatut ganglionnaire ou du traitement antérieur par chimiothérapie ouhormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, lasignification statistique n’a pas été maintenue. Ces résultats tendent àmontrer une tendance en faveur de l’exémestane chez les patientes présentantplus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par unechimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire­inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également unehormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance nonstatistiquement significative en faveur du tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé significativement la surviesans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p =0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p =0,02425).

L’exémestane a également réduit le risque de cancer du seincontrolatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatifsur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] :0,74 ; p = 0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec l’exémestane (373 décès), parrapport au tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test dulog-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur de l’exémestane.

Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (à savoir statutRE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS etadministration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significativedu risque de décès de 18 % (Risque Relatif pour la survie globale : 0,82 ;test du Chi2 de Wald : p=0,0082) a été observée avec l’exémestane parrapport au tamoxifène dans la population entière de l’étude.

Dans l’analyse additionnelle du sous-groupe de patientes positives pour lesrécepteurs estrogéniques ou de statut inconnu, le risque relatif de survieglobale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank : p = 0,04262), ce quireprésente une réduction cliniquement et statistiquement significative de14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 3 à2 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : 1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]).

Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, desdifférences minimes de la variation de la DMO par rapport à la valeur de baseont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifènepré­sentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante surtous les sites % de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur debase à 24 mois après traitement : –2,17 [colonne vertébrale], –3,06[hanche totale] pour l’exémestane et –3,44 [colonne vertébrale], –4,15[hanche totale] pour le tamoxifène).

Le taux de fractures rapportées pendant les périodes de traitement puis desuivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane quedans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), maisaucune différence n’a été relevée dans le nombre de fracturesconsi­dérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène.

Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étude observée,l’exé­mestane a permis une réduction du risque de récidive de cancer du seinde 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] :0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifènesur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’untraitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la surviesans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p < 0,00152) et la survie sansrécidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduitégalement le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effetn’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p =0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’étaitpas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès(19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5%) dansle groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajusté pourtest multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteursœstro­géniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globalenon ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sousexémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale: 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestanepar rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapi­eantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates),

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) aété observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport auxpatientes traitées seulement par tamoxifène (9,9% versus 12,4 %).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes lesparticipantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane dutraitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fracturesosseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sousexémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe soustamoxifène (p = 0,004).

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport autraitement hormonal de référence : l'acétate de mégestrol. L'étude a étéconduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à unstade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’exémestane est rapidement absorbé. Lafraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante.La biodisponibilité absolue chez l'Homme n'est pas connue, mais l'on s'attendà ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passagehépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec unebiodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deuxheures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de40 %.

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne sefixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.

L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'iso-enzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocétoréductase après conjugaison.

Les métabolites sont inactifs ou l’inhibition de l’aromatase estinférieure au composé parent.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urineset les fèces. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenircompte du facteur de correction de la biodisponibili­té orale.

Populations spécifiques

Âge

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àl'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez des patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires saines.

Étant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement dedose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l'exposition à l'exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celleobservée chez des volontaires saines. Étant donné le profil de tolérance del'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Études de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activitéphar­macologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organesreproduc­teurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le systèmenerveux central) ont été uniquement observés pour des expositionscon­sidérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'Homme sibien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames),les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test dumicronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, l'exémestane a été embryotoxique pour des niveauxd'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'Homme pour une prisede 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez lasouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose5cP, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline, polysorbate80, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage : hypromellose 5cP, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 et 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCblanc-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 315 6 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 499 316 2 0 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 499 317 9 8 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 499 318 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 579 069 1 7 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 579 071 6 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 579 072 2 8 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 579 073 9 6 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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