Résumé des caractéristiques - EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’exémestane.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe marqué d'un «E25 » sur une face du comprimé, sans inscription sur l’autre face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du seininvasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez lesfemmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une duréede 2 à 3 ans par tamoxifène.
L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stadeavancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement aprèséchec du traitement par antiestrogènes.
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellulestumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et personnes âgéesLa dose recommandée d'exémestane est de 1 comprimé à 25 mg à prendreune fois par jour, de préférence après un repas.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale decinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid'exémestane), ou il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signesde progression de la tumeur.
Patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénaleAucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
Population pédiatriqueL'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.
4.3. Contre-indications
Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientesprésentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipientslistés à la rubrique 6.1, chez la femme en pré-ménopause et chez la femmeenceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause.Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectuéspour confirmer la ménopause, si nécessaire.
L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Les comprimés d'exémestane contiennent une substance interdite qui peutentraîner un résultat positif aux contrôles antidopage.
L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse œstrogénique, etune diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation del'incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). Au début d'un traitement adjuvant par l’exémestane, lesfemmes atteintes ou à risque d’ostéoporose doivent bénéficier d'uneévaluation médicale de la densité minérale osseuse, selon la pratique et lesrecommandations cliniques actuelles. Les patientes atteintes d'une maladie à unstade avancé, doivent bénéficier d’une évaluation de la densité minéraleosseuse au cas par cas. Malgré l’absence de données sur les effets d’untraitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite parl’exémestane, les patientes traitées par l’exémestane devront êtresurveillées étroitement, et un traitement ou une prophylaxie del’ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.
Il convient d'envisager une évaluation de routine du taux de25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur del'aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes quiprésentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément devitamine D.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.
Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique d'exémestane.
Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (ASC) d'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvulsivants (exemple : phénytoïne et carbamazépine) et lespréparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduirel'efficacité de l'exémestane.
L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avecdes médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutiqueétroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitanted'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.
L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicamentscontenant des œstrogènes qui pourraient annuler son actionpharmacologique.
4.6. Fertilité, Grossesse et allaitement
GrossesseAucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'estdisponible.
Certains effets toxiques de l'exémestane ont été démontrés lors desétudes de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Parconséquent, l'exémestane est contre-indiquée pendant la grossesse
AllaitementEtant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pasconnue, l'exémestane ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréerLe médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptionadaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant lespatientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées,jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie. (Voir rubriques4.3 et 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.
4.8. Effets indésirables
Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré, les effetsindésirables étaient généralement légers à modérés.
Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chezles patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant untraitement adjuvant par l’exémestane après un traitement adjuvant initialpar tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).
Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du seinavancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).
La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencespharmacologiques normales de la carence en œstrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après lacommercialisation sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes etpar fréquence.
Leur fréquence est définie comme suit: très fréquents (³ 10 %),fréquents (³ 1 % à < 10 %), peu fréquents (³ 0,1 % à < 1 %),rares (³ 0,01 % à < 0,1 %), très rares (< 1/10 000) et inconnus (nepeut être estimé à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique : | |||
Peu fréquents | Leucopénie() | ||
Rare | Thrombocytopénie() | ||
Fréquence indéterminée | Diminution du taux de lymphocytes() | ||
Affections du système immunitaire : | |||
Peu fréquents | Hypersensibilité | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition : | |||
Fréquents | Anorexie. | ||
Affections psychiatriques : | |||
Très fréquents | Insomnie. | ||
Fréquents | Dépression. | ||
Affections du système nerveux : | |||
Très fréquents | Céphalées. | ||
Fréquents | Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien, paresthésie. | ||
Peu fréquents | Somnolence. | ||
Affections vasculaires : | |||
Très fréquents | Bouffées de chaleur. | ||
Affections gastro-intestinales : | |||
Très fréquents | Nausées. | ||
Fréquents | Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée. | ||
Affections hépatobiliaires : | |||
Peu fréquents | Hépatite(†), hépatite cholestatique(†), enzyme hépatiqueaugmentée(†), bilirubinémie augmentée(†), phosphatase alcaline sanguineaugmentée(†) | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : | |||
Très fréquents | Augmentation de la sudation. | ||
Fréquents | Eruption cutanée transitoire, alopécie, urticaire, prurit | ||
Peu fréquent | Pustulose exanthématique aigüe généralisée(†) | ||
Affections des muscles squelettiques et des os : | |||
Très fréquents | Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(<em>).</em> | ||
Fréquents | Ostéoporose, fractures. | ||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : | |||
Très fréquents | Fatigue. | ||
Fréquents | Douleurs, œdème périphérique. | ||
Peu fréquents | Asthénie. | ||
() Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desmembres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticulaires.
() Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, descas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. Unediminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % despatientes recevant l’exémestane a été observé, en particulier chez cellesprésentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes deslymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours dutemps, et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.
(†) Fréquence calculée au moyen de la règle de 3.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientessous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.
Evénements indésirables et affections | Exémestane | Tamoxifène | |
(n = 2 249) | (n = 2 279) | ||
Bouffées de chaleur | 491 (21,8 %) | 457 (20,1 %) | |
Fatigue | 367 (16,3 %) | 344 (15,1 %) | |
Céphalées | 305 (13,6 %) | 255 (11,2 %) | |
Insomnie | 290 (12,9 %) | 204 (9,0 %) | |
Augmentation de la sudation | 270 (12,0 %) | 242 (10,6 %) | |
Affections gynécologiques | 235 (10,5 %) | 340 (14,9 %) | |
Sensations vertigineuses | 224 (10,0 %) | 200 (8,8 %) | |
Nausées | 200 (8,9 %) | 208 (9,1 %) | |
Ostéoporose | 116 (5,2 %) | 66 (2,9 %) | |
Hémorragie vaginale | 90 (4,0 %) | 121 (5,3 %) | |
Autre cancer primitif | 84 (3,6 %) | 125 (5,3 %) | |
Vomissements | 50 (2,2 %) | 54 (2,4 %) | |
Troubles de la vision | 45 (2,0 %) | 53 (2,3 %) | |
Complications thromboemboliques | 16 (0,7 %) | 42 (1,8 %) | |
Fracture ostéoporotique | 14 (0,6 %) | 12 (0,5 %) | |
Infarctus du myocarde | 13 (0,6 %) | 4 (0,2 %) |
Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par l’exémestane et par le tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertensionartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).
Dans l'étude IES, l’exémestane est associé à une incidence plusélevée d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3,7 %versus 2,1 %).
Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menée chez les femmesménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois,l’exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo.Une réduction de 5–6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans legroupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autresparamètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol,triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dansles 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairementdéterminée.
Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par l’exémestane que dans le groupe par le tamoxifène(0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitéespar l’exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient defaçon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en doseunique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidiennejusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du seinavancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestanesusceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pasconnue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée aprèsadministration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existepas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit êtresymptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôlefréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente estindiqué.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE; AGENTANTINEOPLASIQUE – Code ATC: L02BG06.
L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en œstrogènes, grâce à l'aromatase dans lestissus périphériques. La carence en œstrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées.
Chez les femmes ménopausées, l’exémestane per os a diminuésignificativement les concentrations sériques en œstrogènes à partir d'unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant uncancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisationdans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.
L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou œstrogénique.Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, aété observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eud'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou del'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sasélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogénèse.
La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophineségalement chez les femmes ménopausées.
Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce :Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurshormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont été randomiséespour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l’exémestane (25 mg/jour) ou letamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'unedurée totale de 5 ans.
IES suivi médian de 52 moisAprès une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l’exémestane, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène, est associé à uneamélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sansmaladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par le tamoxifène. Surla période observée, l'analyse montre que l’exémestane réduit de 24 % lerisque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (Risque Relatif(RR) [hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique del’exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS estmanifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur parchimiothérapie.
L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (hazard ratio: 0,57 ; p = 0,04158).
Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une améliorationde la survie globale a été observée avec l’exémestane (222 décès) parrapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test dulog-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de15 % en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquement significativedu risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale ; 0,77,test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec l’exémestane parrapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis(statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'unTHS et administration de bisphosphonates).
Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes(en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs auxestrogènes
Critère d'évaluation | Exémestane | Tamoxifène | Hazard ratio | valeur de p* | |
Population | Evénements/N (%) | Evénements/N (%) | (95 % IC) | ||
Survie sans maladiea | |||||
Ensemble des patientes | 354/2 352 (15,1 %) | 453/2 372 (19,1 %) | 0,76 (0,67–0,88) | 0,00015 | |
Patientes RE+ | 289/2 023 (14,3 %) | 370/2 021 (18,3 %) | 0,75 (0,65–0,88) | 0,00030 | |
Cancer du sein controlatéral | |||||
Ensemble des patientes | 20/2 352 (0,9 %) | 35/2 372 (1,5 %) | 0,57 (0,33–0,99) | 0,04158 | |
Patientes RE+ | 18/2 023 (0,9 %) | 33/2 021 (1,6 %) | 0,54 (0,30–0,95) | 0,03048 | |
Survie sans cancer du seinb | |||||
Ensemble des patientes | 289/2 352 (12,3 %) | 373/2 372 (15,7 %) | 0,76 (0,65–0,89) | 0,00041 | |
Patientes RE+ | 232/2 023 (11,5 %) | 305/2 021 (15,1 %) | 0,73 (0,62–0,87) | 0,00038 | |
Survie sans récidive à distancec | |||||
Ensemble des patientes | 248/2 352 (10,5 %) | 297/2 372 (12,5 %) | 0,83 (0,70–0,98) | 0,02621 | |
Patientes RE+ | 194/2 023 (9,6 %) | 242/2 021 (12,0 %) | 0,78 (0,65–0,95) | 0,01123 | |
Survie globaled | |||||
Ensemble des patientes | 222/2 352 (9,4 %) | 262/2 372 (11,0 %) | 0,85 (0,71–1,02) | 0,07362 | |
Patientes RE+ | 178/2 023 (8,8 %) | 211/2 021 (10,4 %) | 0,84 (0,68–1,02) | 0,07569 |
* Test du Logrank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes.
a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause ;
b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès due au cancer du sein ;
c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein ;
d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.
Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimantdes récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatifde survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), cequi représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de17 % du risque de décès.
Les résultats d'une sous étude sur l'os montrent que les femmes traitéespar l’exémestane après avoir suivi un traitement par le tamoxifène durant2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minéraleosseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois detraitement a été plus élevée chez les patientes traitées parl’exémestane que chez celles recevant le tamoxifène (4,5 % et 3,3 %respectivement, p = 0,038).
Les résultats d'une sous étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans detraitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 %chez les patientes recevant l’exémestane et pas de variation notable chez lespatientes traitées par le tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre,rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour54 % des patientes traitées par l’exémestane.
IES suivi médian de 87 moisAprès une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquementsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif(RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p=0,002).
De façon générale, l’effet bénéfique de l’exémestane par rapport autamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie. Dansquelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’estpas restée significative.
Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur de l’exémestanechez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant étéprécédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientesavec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieuredifférente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue oumanquante, une tendance non statistiquement significative en faveur dutamoxifène a été observée.
De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ;p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ;p=0,02425).
L’exémestane a réduit également le risque de cancer du seincontrolatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatifsur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] :0,74 ; p=0,12983).
Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec l’exémestane (373 décès), parrapport au tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test dulog-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur de l’exémestane. Après ajustement des facteurspronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapieantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates), uneréduction statistiquement significative du risque de décès de 18 % (RisqueRelatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p=0,0082) a étéobservée avec l’exémestane par rapport au tamoxifène dans la populationentière de l’étude.
Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank :p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquementsignificative de 14 % du risque de décès.
Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parl’exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par le tamoxifènede 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (%de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonnevertébrale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonnevertébrale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).
Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.
Traitement du cancer du sein à un stade avancéDans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport autraitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a étéconduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à unstade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès une administration orale des comprimés d'exémestane, l’exémestaneest rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractusgastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'hommen'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à unimportant effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effetsimilaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Aprèsadministration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'alimentsaugmente la biodisponibilité de 40 %.
DistributionLe volume de distribution de l’exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. L’exémestane et ses métabolites ne sefixent pas aux cellules sanguines.
L’exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.
Biotransformation et éliminationL’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifsque le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.
La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urineset les fèces.
Populations spécialesAge
Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àl’exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.
Insuffisance rénale
Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l’exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires sains.
Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement dedose n'est considéré comme nécessaire.
Insuffisance hépatique
Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l'exposition à l’exémestane est 2–3 fois supérieure à celleobservée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance del'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Etudes de toxicitéLes résultats obtenus à partir des études de toxicité par administrationréitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activitépharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organesreproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie,les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pourdes expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximalechez l'Homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.
MutagenèseL’exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames),les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test dumicronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.
Toxicité sur la reproductionChez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour desniveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'Homme pourune prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.
CarcinogénicitéDans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez lasouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patients par l’exémestane.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Mannitol
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Glycolate d'amidon sodique (Type A)
Hypromellose E5
Polysorbate 80
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium.
Hypromellose 6 cp (E464)
Macrogol (400)
Dioxyde de titane (E171).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont conditionnés dans des plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium) de couleur blanc opaque insérées dans une boite.
Les présentations :
15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 et 120 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 491 898 2 3 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 491 899 9 1 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 491 900 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 491 901 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 577 637 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 577 638 9 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 577 639 5 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium),
· 34009 577 640 3 6 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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