EXEMESTANE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe de 6 mm dediamètre, comportant la mention « 25 » gravée sur une face, l’autre faceétant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Exémestane Teva est indiqué chez la femme ménopausée dans le traitementadjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant desrécepteurs aux estrogènes, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'unedurée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

Exémestane Teva est indiqué dans le traitement du cancer du sein à unstade avancé chez la femme ménopausée, naturellement ou artificiellemen­t,après échec du traitement par anti-estrogènes. L'efficacité n'a pas étédémontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas derécepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d’Exémestane Teva est de 1 comprimé à 25 mg àprendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par Exémestane Teva devra être maintenu jusqu'à une durée totalede cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle combinée (tamoxifènesuivi de Exémestane Teva). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par Exémestane Teva devra être maintenu jusqu'à l'apparition designes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Utilisation non recommandée chez les enfants et les adolescents.

4.3. Contre-indications

Les comprimés de Exémestane Teva sont contre-indiqués chez :

– les patientes présentant une hypersensibilité à la substance active ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

– la femme en pré-ménopause,

– la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Exémestane Teva ne doit pas être administré chez la femme enpré-ménopause. Par conséquent, quand cela est cliniquement approprié, desdosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer laménopause.

Exémestane Teva doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Exémestane Teva étant un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique,après administration il a été observé une diminution de la densitéminérale osseuse (DMO) et une augmentation du risque de fracture (voir rubrique5.1). Au début du traitement adjuvant par Exémestane Teva, un bilan de santéde début de traitement devra être réalisé chez les femmes atteintes ou àrisque d'ostéoporose conformément aux recommandations cliniques et auxpratiques en vigueur. Une évaluation de la densité minérale osseuse devraêtre réalisée au cas par cas, chez les patientes qui sont à un stade avancéde la maladie. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement surla diminution de la densité minérale osseuse induite par l’exémestane, lespatientes traitées par Exémestane Teva devront être étroitement surveilléeset un traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être mis en placechez les patientes à risque.

Il conviendra de considérer la réalisation d’une évaluation de routinedes taux de 25-hydroxyvitamine D avant l’initiation du traitement parinhibiteur d’aromatase au vu de la prévalence importante des carencessévères chez les femmes avec un cancer du sein au stade précoce. Les femmesprésentant une carence en vitamine D doivent être supplémentées envitamine D.

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 CYP3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2.) etqu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude depharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par lekétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique del'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (ASC) de l'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (par ex., phénytoïne et carbamazépine) et les préparationsà base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacitéd’E­xémestane Teva.

Exémestane Teva doit être utilisé avec précaution en cas deco-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ontune marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'uneutilisation concomitante de l’exémestane avec d'autres médicamentsan­ticancéreux.

Exémestane Teva ne doit pas être co-administré avec des médicamentscon­tenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestane n'estdisponible. Certains effets toxiques d’Exémestane Teva ont été démontréslors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.).Exémestane Teva est donc contre-indiqué pendant la grossesse.

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel estinconnue, Exémestane Teva ne doit pas être administré chez la femme quiallaite.

Le médecin devra discuter de l’utilité d’un moyen de contraceptiona­dapté, avec les femmes susceptibles d’être enceinte, y compris avec lesfemmes en pré-ménopause ou tout juste ménopausées, jusqu'à confirmation deleur ménopause (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Exémestane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation d’exémestane. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques, l’exémestane a généralement étébien toléré à la dose standard de 25 mg/jour et les effets indésirablesétaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables était de 7,4 %chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevantun traitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial partamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Le taux d’arrêt du traitement pour effet indésirables était de 2,8 %chez l'ensemble de la population de patientes atteintes de cancer du sein à unstade avancé avec comme effets indésirables les plus fréquemment rapportésdans ce groupe : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et grâce àla pharmacovigilance sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organeset par fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à≤ 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Leucopénie ()

Fréquent : Thrombocytopénie ()

Fréquence indéterminée : Diminution du taux delymphocytes ()

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Anorexie

Affections psychiatriques

Très fréquent : Dépression, insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées, sensations vertigineuses

Fréquent : Syndrome du canal carpien, paresthésies

Rare : Somnolence

Affections vasculaires

Très fréquent : Bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Douleurs abdominales, nausées

Fréquent : Vomissements, diarrhée, constipation, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : Augmentation du taux des enzymes hépatiques, augmentationde la bilirubine dans le sang, augmentation des phosphatases alcalines dansle sang

Rare : Hépatite (†), hépatite cholestatique (†)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Augmentation de la sudation

Fréquent : Alopécie, éruption cutanée, urticaire, prurit

Rare : Pustulose exanthématique aiguë généralisée (†)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent : Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(<em>)</em>

Fréquent : Fractures, ostéoporose

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Douleurs, fatigue

Fréquent : Œdème périphérique, asthénie

() Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs dans lesextrémités, ostéo-arthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires

() Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, descas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On aobservé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement20 % des patientes recevant l’exémestane, en particulier chez cellesprésentant une lymphocytopénie préexistante. Cependant, les valeurs moyennesdes lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au coursdu temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

(†) Fréquence calculée avec la règle des 3/X.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables etaffections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce(Intergroup Exemestane Study – IES), quel que soit le lien de causalité,rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et jusqu'à30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les bras de traitement par exémestane et tamoxifène était respectivementde 4,5 % contre 4,2 %. Aucune différence significative n’a été observéeau niveau des événements cardiovasculaires pris individuellement, et notammentl’hy­pertension (9,9 % contre 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 %contre 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).

Dans l’étude IES, l’exémestane s’accompagne d’une plus grandeincidence d’hypercholes­térolémie que le tamoxifène (3,7 % contre2,1 %).

Dans une étude randomisée en double aveugle distincte portant sur desfemmes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade précoce àfaible risque et traitées soit par exémestane (N = 73) soit par placebo (N =73) pendant 24 mois, on a observé avec l’exémestane une réduction moyennede 7 à 9 % du taux de cholestérol HDL plasmatique, contre une augmentationde 1 % dans le groupe recevant le placebo. On a aussi observé une réductionde 5 à 6 % de l’apolipoprotéine A1 dans le groupe sous exémestane contreune réduction de 0 à 2 % dans le groupe placebo. L’effet du médicamentsur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL,triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) est en revanche trèssimilaire entre les deux groupes de traitement. La signification clinique de cesrésultats reste donc incertaine.

Dans l’étude IES, la fréquence d'ulcères gastriques observée est plusélevée dans le bras recevant l'exémestane que dans le bras tamoxifène(0,7 % contre <0,1 %). La majeure partie des patientes du bras exémestanesouffrant d’ulcère gastrique était sous traitement concomitant paranti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avait des antécédentsd’ul­cère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec l’exémestane, donné endose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires saines et en dose quotidiennejusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du seinavancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d’exémestanesus­ceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pasconnue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée aprèsadministration orale de doses uniques respectivement équivalentes à 2 000 et4 000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existepas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit êtresymptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôlefréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente estindiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs stéroïdien de l’aromatases; agents antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en estrogènes grâce à l'aromatase dans les tissuspériphé­riques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées,l’e­xémestane per os a diminué significativement les concentrations sériquesen estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppressionmaximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez lespatientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dosejournalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a étéréduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Unelégère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a étéobservée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eud'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou del'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sasélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle,menée chez 4 724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivéaprès 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l’exémestane(25 mg/jou­r) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir unehormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian d’environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l’exémestane,après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à uneamélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sansmaladie (DFS) par rapport aux résultats obtenus avec la poursuite du traitementpar tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l’exémestaneréduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport autamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015).L'effet bénéfique de l'exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne laDFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitementéventuel antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l’ensemble de la population de l’étude, on a observé une tendanceà l’amélioration de la survie globale pour l’exémestane (222 décès)par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif (HR) de 0,85(test du log-rank : p = 0,07362), soit une réduction de 15 % du risque dedécès en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquemen­tsignificative de 23 % du risque de décès (risque relatif pour la survieglobale 0,77 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avecl’exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurspronos­tiques prédéfinis (à savoir statut RE, statut ganglionnaire,chi­miothérapie antérieure, utilisation du THS et utilisation debisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes(en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs auxestrogènes

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes.

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause.

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès dû au cancer du sein.

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.

d La survie globale est définie comme étant la survenue de décès detoute cause.

Dans l’analyse supplémentaire portant sur le sous-groupe de patientes dontles cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes ou de statuthormonal inconnu, le risque relatif (hazard ratio) de survie globale avantajustement était de 0,83 (test du log-rank : p = 0,04250), représentant uneréduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risquede décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l'os montrent que les femmestraitées par l’exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifènedurant 2 à 3 ans présentent une diminution modérée de la densitéminérale osseuse. Dans l'étude globale, à 30 mois de traitement, l'incidencedes fractures est plus élevée chez les patientes traitées par l’exémestaneque chez celles recevant du tamoxifène (respectivement 4,5 % et 3,3 %, p =0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de33 % chez les patientes recevant l’exémestane par rapport à une absenced’évolution notable chez les patientes traitées par tamoxifène.L'é­paississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenuà la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées parl’exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif(RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport autamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie. Dansquelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’estpas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance enfaveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglionspo­sitifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie detype CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, unechimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapi­eantérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquemen­tsignificative en faveur du tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p =0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p =0,02425).

L’exémestane a réduit également le risque de cancer du seincontrolatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatifsur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] :0,74 ; p = 0,12983). Dans la population entière de l’étude, une tendance àl’amélioration de la survie globale a été observée avec l’exémestane(373 décès­), par rapport au tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratiode 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction durisque de décès de 11 % en faveur de l’exémestane. Après ajustement desfacteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire,chi­miothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration debisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque dedécès de 18 % (risque relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi2 deWald : p = 0,0082) a été observée avec l’exémestane par rapport autamoxifène dans la population entière de l’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank :p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parl’exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive decancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (hazard ratio : 0,86, p =0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène sur laDFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’untraitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la surviesans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p < 0,00152) et la survie sansrécidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduitégalement le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effetn’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p =0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’étaitpas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès(19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5 %)dans le groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajustépour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteursœstro­géniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globalenon ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sousexémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale: 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestanepar rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapi­eantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) aété observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport auxpatientes traitées seulement par tamoxifène (9,9 % versus 12,4 %).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes lesparticipantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane dutraitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fracturesosseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sousexémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe soustamoxifène (p = 0,004).

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport autraitement hormonal de référence : l'acétate de mégestrol. L'étude a étéconduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à unstade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale des comprimés d’exémestane, la substanceest rapidement absorbée. La fraction de la dose absorbée par le tractusgastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'Hommen'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée du fait d’unimportant effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effetsimilaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Aprèsadministration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximum de18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'alimentsaugmente la biodisponibilité de 40 %.

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne sefixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibi­lité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parentpour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesest équivalente à 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au C14 ont été retrouvées dans les urineset les fèces.

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àl’exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires saines.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustementposo­logique n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère, l'exposition à l'exémestane est 2–3 fois supérieure à celleobservée chez les volontaires saines.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustementposo­logique n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats obtenus à partir des études de toxicologie paradministration de doses répétées chez le rat et le chien étaientgénéralement liés à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels queles effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effetstoxicolo­giques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont étéuniquement observés pour des expositions considérées suffisammentsu­périeures à l'exposition maximale chez l'Homme pour que l’on puisseécarter leur apparition en clinique.

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames),les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test dumicronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Chez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour desniveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'Homme pourune prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez lasouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patientes par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Mannitol (E421), crospovidone, copovidone, cellulose microcristalli­nesilicifiée (contenant de la cellulose microcristalline & de la silicecolloïdale anhydre), carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Advantia Prime Bmanc (Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane(E171))

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 30, 50 × 1, 60, 90, 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (PVC/PVDC/alu­minium) (plaquettes de 10, 14 ou 30 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 492 051–3 ou 34009 492 051 3 4 : 10 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 492 053–6 ou 34009 492 053 6 3 : 14 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 492 054–2 ou 34009 492 054 2 4 : 20 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 492 055–9 ou 34009 492 055 9 2 : 30 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 577 707–0 ou 34009 577 707 0 9 : 50 × 1 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 577 708–7 ou 34009 577 708 7 7 : 60 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 577 709–3 ou 34009 577 709 3 8 : 90 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 577 710–1 ou 34009 577 710 1 0 : 100 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.

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