EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Chaque comprimé contient 25 mg d’exémestane.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé contient 0,4 mg de glucosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond biconvexe portant l'inscription „E9MT“gravée sur une face et „25“ sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du seininvasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez lesfemmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une duréede 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stadeavancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement aprèséchec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellulestumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et sujets âgés

La dose recommandée d'exémestane est de 1 comprimé (25 mg) à prendreune fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par l'exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale decinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid'exémestane). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par l'exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition designes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent.

4.3. Contre-indications

L'exémestane est contre-indiqué :

· chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principeactif ou aux excipients, listés en rubrique 6.1

· chez la femme en pré-ménopause

· chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme en préménopause.Par conséquent, des dosages de LH,FSH et estradiol devront être effectuéspour confirmer la ménopause, si nécessaire.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d'exémestane contiennent du glucose et ne doit pas êtreadministré chez les patients présentant un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, etune diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation del'incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l'exémestane, uneévaluation de l’état minéral osseux selon les recommandations et pratiquescliniques en vigueur devra être réalisée chez les femmes atteintes ou àrisque d'ostéoporose. Une évaluation de la densité minérale osseuse seraréalisée chez les patientes les plus atteintes au cas par cas. Malgrél'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de ladensité minérale osseuse induite par l'exémestane, les patientes traitéespar l'exémestane devront être surveillées étroitement et un traitement ouune prophylaxie devra être initiée chez les patientes à risque.

Compte tenu de la forte prévalence des carences chez les femmes atteintes decancer du sein à un stade précoce, une évaluation en routine du niveau de25-hydroxy-vitamine D peut être considérée avant de démarrer un traitementpar un inhibiteur de l’aromatase. Les femmes ayant une carence en vitamine Dpourront prendre un supplément en vitamine D.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique d’exémestane. Le CYP 3A4 catalyse probablement une secondevoie du métabolisme de l’exemestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600mg/jour avec une dose unique de 25 mg del’EXEMESTANE, l'aire sous la courbe (AUC) de l' EXEMESTANE a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations àbase de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité del'exémestane.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avecdes médicaments métabolisés par leCYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique­étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante del’exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être coadministré avec des médicaments contenantdes estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'EXEMESTANE n'estdisponible.

Certains effets toxiques de l'exémestane ont été démontrés lors desétudes de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.).

Par conséquent, l'exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Etant donné que l'excrétion de l’exémestane dans le lait maternel n'estpas connue, l'exémestane ne doit pas être administré pendantl'alla­itement.

Femmes en péri ménopause ou en âge de procréer :

le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant lespatientes en péri ménopause ou les patientes récemment ménopausées,jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré, les effetsindésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt dutraitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintesde cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant parl'exémestane après un traitement adjuvant initial par le tamoxifène. Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur(22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du seinavancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont:bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés des essais cliniques et del’expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classes desystèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit:très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1000 à <1/100),rare (≥1/10 000 à <1/1000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

() Incluent: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desmembres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires.

() Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, descas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportées. Ona observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement20 % des patientes recevant l'exémestane, en particulier chez cellesprésentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes deslymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours dutemps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

(†) Fréquence calculée selon la règle 3/X.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientessous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par l'exémestane et par le tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, exémestane est associé à une incidence plus élevéed'hyper­cholestérolémie comparativement au tamoxifène (3.7 % vs2.1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmesménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par l'exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24mois,l'exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo.Une réduction de 5–6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans legroupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autresparamètres lipidiques analysés(choles­térol total, LDL cholestérol,tri­glycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dansles 2groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairementdéter­minée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par l'exémestane que dans le groupe par tamoxifène(0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitéespar l'exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façonconcomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en doseunique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidiennejusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du seinavancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestanesus­ceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pasconnue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée aprèsadministration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doitêtre symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôlefréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente estindiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique: INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE; AGENTANTINEOP­LASIQUE Code ATC: L02BG06.

Mécanisme d’action

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissuspériphé­riques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, exémestane per os a diminuésignifi­cativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant uncancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisationdans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Unelégère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a étéobservée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, exémestane n'a pas eu d'effetdécelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone,me­surée avant et après épreuve à l'ACTH; ce qui démontre sa sélectivitévis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle (IES),menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivéaprès 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane(25 mg/jou­r) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir unehormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène, est associé à uneamélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sansmaladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par le tamoxifène. Surla période observée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % lerisque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio =0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane par rapport autamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statutganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p =0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une améliorationde la survie globale a été observée avec l'exémestane (222 décès) parrapport au tamoxifène (262 décès), avec un hazard ratio de 0,85 (test dulog-rang: p =0,07362), représentant une réduction du risque de décès de15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative durisque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale; 0,77, test duChi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec l'exémestane par rapport autamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE,statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS etadministration de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes(en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du seinexprimant des récepteurs aux estrogènes :

* Test du logrank; Patients RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès due au cancer du sein

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimantdes récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le hazard ratiode survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), cequi représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous étude IES sur l'os montrent que les femmestraitées par l'exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifènedurant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densitéminérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 moisde traitement a été plus élevée chez les patientes traitées parl'exémestane que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 %respecti­vement, p = 0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de33 % chez les patientes recevant l'exémestane et pas de variation notable chezles patientes traitées par le tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre,rap­porté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour54 % des patientes traitées par l'exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, Exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16% comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p=0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport àtamoxifène sur la survie sans maladie (DFS) était manifeste, indépendammentdu statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur éventuel parchimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différencen’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer unetendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par unechimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire­inconnu, ou une chimiothérapie antérieure différente, ou également unehormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance nonstatistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ;p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ;p=0,02425).

Exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral,bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la périoded’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ;p=0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), parrapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de0,89 (test dulog-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure,uti­lisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réductionstatis­tiquement significative du risque de décès de 18% (Risque Relatif pourla survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p=0,0082) a été observéeavec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière del’étude

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank :p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport autraitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a étéconduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à unstade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale des comprimés d'exémestane, l'exémestaneest rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractusgastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'hommen'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à unimportant effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effetsimilaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Aprèsadministration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'alimentsaugmente la biodisponibilité de 40 %.

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne sefixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.

Elimination

L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifsque le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urineset les fèces.

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àl'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez des patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double decelle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement dedose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l'exposition à l'exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celleobservée chez des volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance del'exémestane ,aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activitéphar­macologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organesreproduc­teurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le systèmenerveux central) ont été uniquement observés pour des expositionscon­sidérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme sibien que leur apparition en clinique est peu probable.

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames),les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test dumicronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur leslymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Chez le rat et le lapin, l'exémestane a été embryotoxique pour des niveauxd'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prisede 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez lasouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patients par l'exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: mannitol (E421), hypromellose, crospovidone, polysorbate80, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéaratede magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: carmellose sodique (E466), maltodextrine, glucose monohydraté,dioxyde de titane (E171), acide stéarique (E570), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 30, 30 (30×1), 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 217 921–0 ou 34009 217 921 0 2 : 30 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 217 922–7 ou 34009 217 922 7 0 : 30 (30×1) comprimés pelliculéssous plaquettes thermoformées unitaires(PVC/ PVDC/ Aluminium).

· 581 064–3 ou 34009 581 064 3 9 : 90 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 581 066–6 ou 34009 581 066 6 8 : 100 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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