EXEMESTANE ZYDUS FRANCE 25 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE 25 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipient à effet notoire : saccharose (31,628 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé blanc cassé, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer dusein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes,chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initiald'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE est indiqué dans le traitement du cancer du sein àun stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellemen­taprès échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellulestumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de EXEMESTANE ZYDUS FRANCE est de 1 comprimé à 25 mgà prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par EXEMESTANE ZYDUS FRANCE devra être maintenu jusqu'à une duréetotale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivide EXEMESTANE ZYDUS FRANCE). Il sera suspendu en cas de rechute de latumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par EXEMESTANE ZYDUS FRANCE devra être maintenu jusqu'àl'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou quiallaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE ne doit pas être administré chez la femme enpré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devrontêtre effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE doit être utilisé avec précaution chez despatientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE est un puissant inhibiteur de la synthèseestro­géniques, et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et uneaugmentation de l'incidence des fractures ont été observées après sonadministration (voir rubrique 5.1). Au début d’un traitement adjuvant parEXEMESTANE ZYDUS FRANCE, les femmes atteintes ou à risque d’ostéoporose­doivent bénéficier d’une évaluation médicale de la densité minéraleosseuse, selon la pratique et les recommandations cliniques actuelles. Lespatientes atteintes d'une maladie à un stade avancé doivent bénéficierd’une évaluation de la densité minérale osseuse au cas par cas.. Malgrél'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de ladensité minérale osseuse induite par EXEMESTANEZYDUS FRANCE, les patientestraitées par EXEMESTANE ZYDUS FRANCE devront être surveillées étroitement,et un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose devra être mis en placechez les patientes à risque.

Il convient d'envisager une évaluation de routine du taux de25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur del'aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes quiprésentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément devitamine D.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 CYP3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique d’exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations àbase de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité deEXEMESTANE ZYDUS FRANCE.

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE doit être utilisé avec précaution enco-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ontune marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'uneutilisation concomitante de EXEMESTANE ZYDUS FRANCE avec d'autres médicamentsan­ticancéreux.

EXEMESTANE ZYDUS FRANCE ne doit pas être co-administré avec desmédicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son actionpharmaco­logique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à EXEMESTANE ZYDUSFRANCE n'est disponible.

Certains effets toxiques de EXEMESTANE ZYDUS FRANCE ont été démontréslors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.).Par conséquent, EXEMESTANE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendant lagrossesse.

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel estinconnue, EXEMESTANE ZYDUS FRANCE ne doit pas être administré pendantl'alla­itement.

Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant lespatientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées,jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie. (voir rubriques4.3 et 4­.4)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Exémestane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation d’exémestane. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, exémestane a généralement été bien toléré, les effetsindésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt dutraitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintesde cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant parexéemestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur(22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du seinavancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont :bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après lacommercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes etpar fréquence. Leur fréquence est définie comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à< 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

() Incluent: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desextrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires.

() Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, descas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. Unediminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % despatientes recevant exémestane a été observée, en particulier chez cellesprésentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes deslymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours dutemps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

(†) Fréquence calculée au moyen de la règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce Intergroup Exémestane Study (IES), quelle que soit la causalité,rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours aprèsl'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, exémestane est associé à une incidence plus élevéed'hyper­cholestérolémie comparativement à tamoxifène (3,7 % versus2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmesménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois,exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1% pour le placebo. Uneréduction de 5–6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupeexémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autresparamètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol,tri­glycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dansles 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairementdéter­minée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par exémestane que dans le groupe par tamoxifène(0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitéespar exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façonconcomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec exémestane, donné en doseunique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidiennejusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du seinavancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique de exémestanesus­ceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pasconnue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée aprèsadministration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et4 000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existepas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit êtresymptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôlefréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente estindiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ;Agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissuspériphé­riques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, exémestane p.o. a diminué significative­mentles concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg,atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein,traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemblede l'organisme a été réduite de 98 %.

Exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Unelégère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a étéobservée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, exémestane n'a pas eu d'effetdécelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone,me­surée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivitévis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce:

Lors d'une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle,menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus; les patientes n'ayant pas récidivéaprès 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par exémestane(25 mg/jou­r) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir unehormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand’environ 52 mois, le traitement séquentiel avec exémestane, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une améliorationcli­niquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS)par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la périodeobservée, l'analyse montre que exémestane réduit de 24 % le risque derécidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)]: 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique d’exémestanepar rapport à tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel quesoit le statut ganglionnaire ou le traitement éventuel antérieur parchimiothérapie.

Exémestane réduit également significativement le risque de cancer du seincontrolatéral (hazard ratio: 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) parrapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test dulog-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative durisque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale; 0,77, test duChi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport àtamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS etadministration de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes(en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs auxestrogènes

* Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes.

aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause.

bLa survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès due au cancer du sein.

cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein.

dLa survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimantdes récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatifde survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), cequi représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l'os montrent que les femmestraitées par exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifènedurant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densitéminérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 moisde traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par exémestaneque chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p =0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de33 % chez les patientes recevant exémestane et pas de variation notable chezles patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre,rap­porté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour54 % des patientes traitées par exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif(RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport àtamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différencen’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer unetendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par unechimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire­inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également unehormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance nonstatistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p =0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p =0,02425).

Exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral,bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la périoded’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p =0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), parrapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test dulog-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure,uti­lisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réductionstatis­tiquement significative du risque de décès de 18 % (Risque Relatif pourla survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0082) a été observéeavec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière del’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank :p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base : exémestane : –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène : –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] et tamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étudeobservée, l’exémestane a permis une réduction du risque de récidive decancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazardratio (HR)] : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapportà tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statutganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la surviesans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p < 0,00152) et la survie sansrécidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduitégalement le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effetn’était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p =0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’étaitpas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès(19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5 %)dans le groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajustépour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteursœstro­géniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globalenon ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sousexémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale: 0,86 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestanepar rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapi­eantérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) aété observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport auxpatientes traitées seulement par tamoxifène (9,9 % versus 12,4 %).

Dans l’étude principale dont le suivi médian chez toutes lesparticipantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane dutraitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fracturesosseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sousexémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe soustamoxifène (p = 0,004).

IC = intervalle de confiance ; IES = Intergroup Exémestane Study ; ITT =intention-to-treat (en intention de traiter).

a. La survie sans maladie est définie comme étant la première survenue derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause.

b. La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude mortalité due au cancer du sein.

c. La survie sans récidive à distance est définie comme étant lapremière survenue de récidive à distance ou de mortalité due au cancerdu sein.

d. La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport autraitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a étéconduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à unstade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après une administration orale des comprimés d’exémestane,l’e­xémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par letractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chezl'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû àun important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, uneffet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Aprèsadministration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'alimentsaugmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution d’exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. Exémestane et ses métabolites ne se fixentpas aux cellules sanguines.

Exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.

Elimination

Exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifsque le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase. La quantité desubstance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %)d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines etles fèces.

Populations spéciales

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àl’exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à exémestane a été le double de celleobservée chez les volontaires sains. Etant donné le profil de toléranced’exé­mestane, aucun ajustement de dose n'est considéré commenécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l'exposition à exémestane est 2–3 fois supérieure à celle observéechez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance d'exémestane,aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérée chez le Rat et le Chien étaient généralement liés à l'activitéphar­macologique d'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurset leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le systèmenerveux central) ont été uniquement observés pour des expositionscon­sidérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme sibien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse

Exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), lescellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test dumicronucleus de Souris. Bien qu'exémestane soit clastogène sur les lymphocytesin vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le Rat et le Lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour desniveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pourune prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le Rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le Rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez laSouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla Souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la Sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, crospovidone, polysorbate,man­nitol, acétone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage : saccharose, gomme arabique, talc purifié, dioxyde de titane, eaupurifiée, alcool isopropylique, opaglos.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 20, 30, 90, 100 ou 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 274 5 3 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

· 34009 416 275 1 4 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

· 34009 416 276 8 2 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

· 34009 579 599 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

· 34009 579 600 9 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

· 34009 579 601 5 5 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVDC/PVC-PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page