EZETIMIBE BIOGARAN 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE BIOGARAN 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc crème, rond, plat et biseauté, avec « E »indiqué sur une face, et le code « 612 » indiqué sur l’autre face. Lediamètre du comprimé est d’environ 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EZETIMIBE BIOGARAN en association avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase(une statine) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez lespatients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familiale hétérozygoteet non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par unestatine seule.

EZETIMIBE BIOGARAN en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine estinapproprié ou est mal toléré.

EZETIMIBE BIOGARAN est indiqué pour réduire le risque d’événementscar­diovasculaires (voir la rubrique 5.1) chez les patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), encomplément d’un traitement en cours par statine ou avec l’initiationcon­comitante d’une statine.

EZETIMIBE BIOGARAN en association avec une statine est indiqué commetraitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patientspeuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèsedes LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE BIOGARAN, le patientdevra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

La posologie recommandée est d'un comprimé d'EZETIMIBE BIOGARAN 10 mgpar jour.

Quand EZETIMIBE BIOGARAN est prescrit en association à une statine, laposologie initiale usuelle, ou la posologie déjà établie de cette statine,doit être poursuivie. Dans ce cas, les recommandations d'adaptation posologiquede la statine utilisée doivent être consultées.

Utilisation chez les patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA

Pour obtenir une réduction supplémentaire des événementscar­diovasculaires chez des patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA, EZETIMIBE BIOGARAN 10 mg peut être administré avec unestatine ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire.

Administration en association avec une résine échangeuse d'ions

L'administration d'EZETIMIBE BIOGARAN se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Enfants et adolescents ≥ 6 ans : la sécurité d’emploi etl’efficacité d’ézétimibe chez l’enfant âgé de 6 à 17 ans n’ontpas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie nepeut être émise.

Quand EZETIMIBE BIOGARAN est co-administré avec une statine, se conformeraux indications de posologie de la statine chez les enfants.

Enfants < 6 ans : la sécurité d’emploi et l’efficacitéd’é­zétimibe chez l’enfant âgé de < 6 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisant hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE BIOGARAN n'est pas recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère(score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal(voir rubrique 5.2).

Voie orale. EZETIMIBE BIOGARAN peut être administré à tout moment de lajournée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En association avec une statine, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par EZETIMIBE BIOGARAN en association avec une statine estcontre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

EZETIMIBE BIOGARAN en association avec une statine est contre-indiqué chezles patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases plasmatiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En association avec une statine, se référer au RCP du médicamentutilisé.

Des études contrôlées de l'association d'ézétimibe avec une statine ontmontré des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x la limitesupérieure de la normale [LSN]). Dans ce cas, des tests fonctionnelshé­patiques doivent être pratiqués au début du traitement et selon lesrecommandations relatives à la statine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit 10 mg/40 mgd’ézétimibe/sim­vastatine par jour (n = 9067), soit 40 mg de simvastatinepar jour (n = 9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidenced’é­lévations consécutives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de2,5 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % pour simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique contrôlée randomisée, plus de 9000 patientsin­suffisants rénaux chroniques ont reçu 10 mg d’ézétimibe en associationavec 20 mg de simvastatine une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n =4620) et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane).

L'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (>3 x LSN) était de 0,7 % pour l’ézétimibe en association avec lasimvastatine et 0,6 % dans le groupe placebo (voir rubrique 4.8).

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d'atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante àl’ézétimibe. Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarementrapportées avec de l’ézétimibe en monothérapie, et très rarementrapportées lorsque l’ézétimibe a été associé à d'autres médicamentsconnus pour être liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômesmuscu­laires, ou confirmée par un taux de CPK > 10 fois la LSN,l’ézétimibe, la statine ou tout autre de ces agents pris de façonconcomitante doivent être arrêtés immédiatement. Tous les patients débutantun traitement par EZETIMIBE BIOGARAN doivent être informés du risqued'atteinte musculaire, et doivent signaler rapidement toute sensibilitédou­loureuse, toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliquées (voirrubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT, 18 144 patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit 10 mg/40 mgd’ézétimibe/sim­vastatine par jour (n = 9067), soit 40 mg de simvastatinepar jour (n = 9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence desmyopathies a été de 0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % poursimvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleurmusculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deuxrésultats consécutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence desrhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 %avec simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu 10 mg d’ézétimibe en association avec 20 mgde simvastatine une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620) et ontété suivis pendant 4,9 années (médiane). L'incidence des myopathies /rhabdomyolyses était de 0,2 % pour l’ézétimibe en association avec lasimvastatine et 0,1 % dans le groupe placebo (voir rubrique 4.8).

Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chezdes patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, EZETIMIBEBIOGARAN n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 5.2).

L'efficacité et la sécurité d’emploi de l’ézétimibe chez les enfantsâgés de 6 ans à 10 ans, ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ou non-familiale ont été évaluées dans un essai cliniquecontrôlé versus placebo pendant une durée de 12 semaines. Les effets del'ézétimibe sur une période de plus de 12 semaines de traitement n'ont pasété étudiés dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.2, 4.8,5.1 et 5.2).

L’ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de6 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’ézétimibe, en associationavec la simvastatine, chez des patients âgés de 10 à 17 ans ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans unessai clinique contrôlé chez des adolescents (présentant un stade IIpubertaire ou plus selon l'échelle de Tanner) et des adolescentes (1 an aumoins après l'apparition des premières règles).

Dans cette étude contrôlée restreinte, aucun effet n’a été décelésur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles,ni sur la longueur du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets del'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas étéétudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques4.2 et 4­.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’ézétimibe administré enassociation avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pasété étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’ézétimibe administré enassociation avec la simvastatine n’ont pas été étudiées chez les enfantsâgés de moins de 10 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez des patients de moins de 17 ans, l'efficacité à long terme dutraitement par l’ézétimibe afin de diminuer la morbi-mortalité à l'âgeadulte n'a pas été étudiée.

La sécurité d'emploi et l’efficacité de l’ézétimibe administré enassociation avec des fibrates n'ont pas été établies.

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETIMIBEBIOGARAN et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et letraitement doit être interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement parEZETIMIBE BIOGARAN se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporinedoivent être surveillées chez les patients prenant EZETIMIBE BIOGARAN associéà la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

Si EZETIMIBE BIOGARAN est associé à la warfarine, à un autre anticoagulantcou­marinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

EZETIMIBE BIOGARAN contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium".

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observéeentre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par lescytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pasd'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de ladigoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), duglipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré enassociation à ces substances. La cimétidine, associée à l'ézétimibe,n'en­traîne aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Anti-acides

L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorptiond'é­zétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée commecliniquement significative.

Cholestyramine

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'airesous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronided'é­zétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observéeliée à l'association ézétimibe et cholestyramine pourrait être réduite parcette interaction (voir rubrique 4.2).

Fibrates

Chez les patients traités par fénofibrate et EZETIMIBE BIOGARAN, lesmédecins doivent être informés du risque potentiel de survenue de lithiase etd'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETIMIBEBIOGARAN et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et letraitement doit être interrompu (voir rubrique 4.8).

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentemodérément les concentrations totales d'ézétimibe (respectivement d'environ1,5 et 1,7 fois).

L'administration d'ézétimibe en association avec d’autres fibrates n'apas été étudiée.

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibeaugmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas cheztoutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène lié à la prised'ézétimibe ne peut être écarté.

Statines

En association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, lalovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interactionphar­macocinétique cliniquement significative n'a été observée.

Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré uneaugmentation de l'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autreétude (n = 17), traités par l'ézétimibe seul. Dans une autre étude chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine ainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale àl'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins. Dans uneétude, en cross over, de deux périodes, chez 12 sujets sains,l'adminis­tration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours, avec uneseule dose de 100 mg de ciclosporine, au 7ème jour, comparée àl'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine (sansézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC (aire sousla courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de – 10 % à +51 %). Aucune étude contrôlée sur les effets de l’administration del’ézétimibe en association à la ciclosporine n’a été conduite chez lespatients transplantés rénaux. La prudence est requise lors de l'initiationd'un traitement par EZETIMIBE BIOGARAN chez les patients traités par laciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chezles patients prenant EZETIMIBE BIOGARAN associé à la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administrati­onconcomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effetsignificatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps deprothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation dutemps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patientsprenant de l’ézétimibe associé à la warfarine ou à la fluindione. SiEZETIMIBE BIOGARAN est associé à la warfarine, à un autre anticoagulantcou­marinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En association avec une statine, EZETIMIBE BIOGARAN est contre-indiquépendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3). Se référer auRésumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

EZETIMIBE BIOGARAN ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas denécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisationde l’ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal surl'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidenced'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développementem­bryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

EZETIMIBE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Desétudes réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrétédans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion del'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.

Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de l’ézétimibe surla fertilité chez l’être humain. L’ézétimibe n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhiculeou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, 10 mgd’ézétimibe par jour ont été administrés seuls chez 2 396 patients, enassociation avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers ettransitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés étaitidentique entre l’ézétimibe et un placebo. De même, le taux d'arrêt dutraitement dû aux événements indésirables était comparable entrel’ézétimibe et le placebo.

L’ézétimibe administré seul ou en association avec une statine

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patientstraités par l’ézétimibe (N = 2396), et avec une plus grande incidencequ'avec le placebo (N = 1159) ou chez les patients traités par l’ézétimibeco-administré avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidencequ'avec une statine administrée seule (N = 9361). Les effets indésirablesrap­portés depuis la commercialisation ont été observés avec l’ézétimibead­ministré seul ou avec une statine. Les effets indésirables observés aucours des études cliniques sur l’ézétimibe (en monothérapie ouco-administré avec une statine) ou qui ont été rapportés depuis lacommercialisation de l’ézétimibe administré seul ou avec une statine sontlistés dans le tableau 1. Ces effets indésirables sont présentés par classede systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Tableau 1

Effets Indésirables

L’ézétimibe en association avec le fénofibrate

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales (fréquent).

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée versusplacebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traitésjusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patientsont été traités par l’ézétimibe associé au fénofibrate jusqu'à la findes 12 semaines, et 230 patients ont été traités par l’ézétimibeassocié au fénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu l’ézétimibe enmonothérapie pendant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de lapériode de 1 an. Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupestraités en termes d'effets peu fréquents.

Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentations cliniquement importantesdes transaminases sériques (> 3 x LSN, consécutives) étaient de 4,5 %(1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4) respectivement pour les groupes fénofibrateen monothérapie et ézétimibe en association avec le fénofibrate, ajusté àl'exposition au traitement. Les taux d'incidence correspondant à lacholécystectomie étaient respectivement de 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ;4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et pour l’ézétimibe enassociation avec le fénofibrate (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique (6 à 17 ans) :

Dans une étude menée chez des enfants (âgés de 6 à 10 ans) ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote ou non-familiale (n = 138),des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 1,1 % des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe,versus 0 % des patients dans le groupe placebo. Aucune élévation des CPK (≥10 x LSN) n’a été rapportée. Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Dans une autre étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans)ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % des patients (4 patients) dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne, versus 2 % des patients (2 patients) dans legroupe simvastatine en monothérapie. Pour l'élévation des CPK (≥ 10 xLSN), les données étaient respectivement de 2 % des patients (2 patients) et0 %. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Ces essais n'avaient pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par ézétimibe/ simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 %a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/sim­vastatine)soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 ; dont 27 % a reçu une posologieaugmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont étésimilaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 ans. Les taux d'arrêtde traitement dus aux événements indésirables ont été de 10,6 % pour lespatients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de 10,1 % pour les patientstraités par simvastatine. L'incidence des myopathies a été de 0,2 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % avec simvastatine, les myopathies étantdéfinies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec desCPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 xLSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec simvastatine, les rhabdomyolysesétant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avecdes CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée ou avec ≥5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives et une atteinterénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénaleprouvée.

L'incidence d'élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x LSN) aété de 2,5 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec simvastatine(voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ontété rapportés chez 3,1 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine.L'in­cidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 %dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelletumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % despatients traités par ézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patientstraités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), réalisée chez plus de 9 000 patients traités, recevantl’ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg à dose fixeune fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils desécurité ont été comparables pendant une période de suivi de 4,9 années(mé­diane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêtsde traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les tauxd'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables(10,4 % chez les patients traités par l’ézétimibe en association avec dela simvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidenced'at­teinte musculaire/rhab­domyolyse était de 0,2 % chez les patientstraités par l’ézétimbe en association avec de la simvastatine et de 0,1 %chez ceux traités par placebo. L'incidence des élévations persistantes destransaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % chez les patientstraités par l’ézétimibe en association avec de la simvastatine comparé à0,6 % chez ceux traités par placebo (voir rubrique 4.4). Dans cet essai, iln'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirablespré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l’ézétimibe en associationavec de la simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomieou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALATet/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) a été observée de manière similaireentre l’ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des étudescliniques contrôlées en monothérapie. Dans les études cliniques deco-administration, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités parl’ézétimibe en association à une statine, et de 0,4 % pour les patientstraités par une statine seule. Ces augmentations sont généralementa­symptomatiques, non associées à une cholestase ; les valeurs reviennent àleur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite dutraitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 x LSN concernait4 des 1 674 patients sous ézétimibe seul (soit 0,2 %) versus 1 des786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sousézétimibe associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patientssous statine seule (soit 0,4 %). Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteintemus­culaire ou de rhabdomyolyse associée à l’ézétimibe en comparaison avecle groupe contrôle (placebo ou statine seule) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ouà la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémieprimai­re sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bientolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des dosesorales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe; laplupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Iln'a pas été rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, untraitement symptomatique voire des mesures complémentaires doivent êtreutilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES HYPOLIPIDEMIANTS., code ATC :C10AX09.

L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiantsqui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol etdes phytostérols apparentés. L’ézétimibe est utilisé par voie orale. Sonmécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agentshypocho­lestérolémian­ts (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés del'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibeest le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l'absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestingrêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont étéréalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'apas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acidesbiliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamineslipo­solubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total etLDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux deHDL-cholestérol.

L'administration d’ezétimibe avec une statine est efficace pour réduirele risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA.

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, l’ézétimibe seul ou en association avec unestatine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), leLDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), lesapolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente leHDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité).

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de8 semaines, 769 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C duNCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l [100 à160 mg/dl]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pourrecevoir soit 10 mg d'ézétimibe, soit un placebo, en association avec letraitement par la statine en cours.

Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif deLDL-C lors du bilan initial (~ 82 %), les patients randomisés pour recevoirl’ézétimibe ont été significativement plus nombreux à atteindre leurobjectif de LDL-cholestérol en fin d’étude, par rapport aux patients ayantreçu le placebo (72 % et 19 %, respectivement). Les diminutionsco­rrespondantes du LDL-C étaient significativement différentes (25 % pourl’ézétimibe versus 4 % pour le placebo). De plus, l’ézétimibe, enassociation au traitement par la statine en cours, a significativement diminuéle taux de cholestérol total, l’Apo B et les triglycérides et augmenté letaux de HDL-cholestérol par rapport au placebo. L'association del’ézétimibe ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué laconcentration médiane de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et0 % par rapport à la valeur initiale.

Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'unedurée de 12 semaines réalisées chez 1 719 patients ayant unehypercholes­térolémie primaire ont montré que 10 mg d'ézétimibe diminuaitsigni­ficativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), letaux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait leHDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, l’ézétimiben'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamineslipo­solubles A, D et E, et sur le temps de prothrombine, et comme pour lesautres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormonessté­roïdiennes cortico-surrénaliennes n'a été observée.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans.

L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet del'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) del'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueurde substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore étédémontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine80 mg seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIMinitiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et detriglycérides étaient significativement plus diminués avec l’associationé­zétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu’avec la simvastatine 80 mg.L'augmen­tation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans lesdeux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avecl’association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg étaient cohérents avecle profil connu de sécurité d'emploi.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 138 patients(59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen 8,3 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou non-familiale,avec des taux de LDL-cholestérol à l’inclusion entre 3,74 et 9,92 mmol/l,ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe ou un placebo pendant12 semaines.

A la 12ème semaine, l’ézétimibe a significativement diminué lecholestérol total (-21 % vs 0 %), le LDL-cholestérol (-28 % vs –1 %), letaux d'Apo B (-22 % vs –1 %), et le non HDL-cholestérol (-26 % vs 0 %)par rapport au placebo. Les résultats étaient non significative­mentdifférents dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et leHDL-cholestérol (-6 % vs +8 % et +2 % vs +1 %, respectivement).

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(pré­sentant un stade pubertaire de grade II et plus selon l'échelle de Tanner)et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles)âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiauxde LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir10 mg d’ézétimibe en association avec de la simvastatine (10, 20 ou40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ilsont reçu ensuite pendant les 27 semaines suivantes l’ézétimibe enassociation à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seuls. Cet essais'est poursuivi en ouvert avec de l’ézétimibe associé à de la simvastatine(10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

Après 6 semaines de traitement, l’ézétimibe associé à la simvastatine(toutes doses confondues) a significativement diminué le cholestérol total(38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), le taux d’Apo B (39 %vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à lasimvastatine seule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans lesdeux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol(-17 % vs –12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Après 33 semaines,les résultats étaient cohérents avec ceux observés après 6 semaines. Plusde patients traités par l’association ézétimibe/sim­vastatine 40 mg (62%)ont atteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol EducationProgram/A­merican Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pour leLDL-cholestérol, en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine(25 %). A la fin de la période de prolongation de cet essai, après53 semaines, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’ézétimibe en association àdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité et lasécurité d'emploi del’ézétimibe en association avec de la simvastatinen’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 10 ans.L'efficacité à long-terme du traitement par l’ézétimibe chez des patientsde moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pasété étudiée.

Prévention des événements cardiovasculaires

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus dumyocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, les patients avec SCAavaient un taux de LDL-cholestérol soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L)s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant.

Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoirsoit ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-cholestérol au moment de l’événement qualifiant l’entréedans l’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà soustraitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pourceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avantl’hospita­lisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 %des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, leLDL-cholestérol moyen des patients toujours sous traitement étaient de53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et de69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Lesvaleurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patientspoursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, les événements coronariens majeurs(définis comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire enréduisant le critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM]de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des9 07­7 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupesimvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 2). Ce bénéfice supplémentairedans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires devrait êtresimilaire lorsque ézétimibe est co-administré avec les statines ayant prouvéune réduction du risque cardiovasculaire. La mortalité totale est restéeinchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe est co-administré avecdes statines plus puissantes n’a pas été évalué dans des études àlong-terme.

L’effet du traitement de l’association ézétimibe/sim­vastatine étaitgénéralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans denombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent dediabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie rénalechroniqu­e (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, dont un tiers de dialysés àl'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été traités par 10 mgd’ézétimibe en association avec la simvastatine 20 mg une fois par jour, et4 620 ont reçu un placebo.

Ils ont été suivis pendant une durée médiane de 4,9 années. Lespatients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % detype caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pasdialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de26,5 ml/min­/1,73 m2. Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur leslipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Aprèsun an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, leLDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupesimvastatine 20 mg seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe 10 mg enassociation avec la simvastatine 20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des évènements vasculaires majeurs (définis comme infarctus dumyocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébralou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patientsrandomisés dans le groupe ézétimibe en association avec de la simvastatine (n= 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaientle même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à unan) randomisée dans le groupe ézétimibe en association avec de lasimvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi que lescomposants de ces critères. L'analyse du critère principal montrait quel’ézétimibe en association avec de la simvastatine réduisaitsigni­ficativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patientsavec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupeézétimibe en association avec de la simvastatine) avec une réduction durisque relatif de 16 % (p = 0,001). Cependant, le schéma de cette étude n'apas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pourréduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez lespatients ayant une insuffisance rénale chronique. Les composants individuelsdes événements vasculaires majeurs chez tous les patients randomisés sontprésentés dans le tableau 3. L’ézétimibe en association avec de lasimvastatine a significativement réduit le risque d'accident vasculairecérébral et de revascularisation, avec des différences numériques nonsignificatives en faveur de l'ézétimibe en association avec de la simvastatinepour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'originecardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe ézétimibe enassociation avec de la simvastatine ou le groupe placebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs définis comme infarctus dumyocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire nonhémorragique,ou toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec l’ézétimibe enassociation avec de la simvastatine, était inférieure chez les patients ayantun taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l) à l’inclusion et chezles patients dialysés à l'inclusion, que chez les autres patients, et lesréductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaientatténuées.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines,ré­alisée chez 50 patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traités paratorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse duLDL-cholestérol a montré que l’ézétimibe, associé à un traitement paratorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuaitsigni­ficativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation dedose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités enmonothérapie par simvastatine ou atorvastatine.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1 : 1) pourrecevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significativele risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo.Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients(35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en termes de nombre de patients, le nombre de cancers (438 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'étaitpas différent. De plus, dans l’étude IMPROVE-IT, le nombre total de patientsprésentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement différent et, par conséquent, les résultats de l'étudeSEAS n'ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ou IMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl'ézétimibe.

La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée carle produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés auxinjections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repassans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe.L’é­zétimibe peut être administré pendant ou en dehors des repas.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl'ézétimibe et de 88 à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et lefoie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétionbiliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a étéobservé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe etl'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dansle plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % duproduit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sonttous deux éliminés lentement du plasma; il existe un recyclageenté­rohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et del'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l'ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale duplasma. Environ 78% de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11%dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures,aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’ézétimibe est similaire chez l'enfant (≥6 ans) et chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant demoins de 6 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfantset adolescents est limitée aux patients avec HFHo, HFHe ousitostérolémie.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plusélevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez lesujet âgé.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASCmoyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg parjour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre quel'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et auJour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d'uneexposition accrue, EZETIMIBE BIOGARAN n'est pas recommandé (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min/1,73 m2), l'administration d'unedose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontairessains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquementsig­nificatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients.

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était12 fois supérieure.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plusélevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. Ladiminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chezl'homme et la femme traités par l’ézétimibe, aucun ajustement posologiquen'est nécessaire en fonction du sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicitéchronique réalisées chez l'animal. Chez le chien traité pendant quatresemaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration decholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevantdes doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation del'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires.

La signification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par EZETIMIBE BIOGARAN ne peutêtre exclu.

En association avec une statine, les effets toxiques observés sontessentiellement ceux observés avec les statines. Certains effets sont cependantplus importants que ceux observés par un traitement par une statine seule ;ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques etpharmacodyna­miques observées avec l'association. Aucune interaction de ce typen'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas demyopathies ont été observés uniquement après exposition à des dosesplusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau del'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effetgénotoxique quand l'ézétimibe est administré seul ou en association à unestatine. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe étaientnégatifs.

L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle nid'effet tératogène chez le rat et le lapin, que ce soit sur le développementpré-ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rateet la lapine gravide recevant des doses multiples de 1 000 mg/kg/j­our.L'adminis­tration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effettératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformationssqu­elettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées. L'administrati­onconcomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des mortsembryonnaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique,hydro­xypropylcellu­lose faiblement substitué, povidone, laurilsulfate desodium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte en carton de 30 (3×10), 60 (6×10), 80 (8×10), 90 (9×10) ou 100(10×10) comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 854 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 854 2 4 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 854 3 1 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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