EZETIMIBE EG 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE EG 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ezétimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 58 mg de lactosemonohydraté et 0,80 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés blancs à blanc cassé, ovales, en forme de capsule ayant unelongueur d'environ 8 mm et une largeur d'environ 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EZETIMIBE EG, administré en combinaison avec un inhibiteur de l'HMG-CoAréductase (statine) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez lespatients atteints d'hypercholes­térolémie primaire (familiale ou nonfamiliale hétérozygote) qui ne sont pas bien contrôlés par un traitement parstatine seule.

EZETIMIBE EG en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients atteints d'hypercholes­térolémie primaire(familiale ou non familiale hétérozygote) chez lesquels un traitement parstatine est considéré comme inapproprié ou n'est pas toléré.

EZETIMIBE EG est indiqué pour réduire le risque d'événementscar­diovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients atteints de maladiecoronarienne (MC) et présentant des antécédents de syndrome coronarien aigu(SCA) lorsqu'il est ajouté à un traitement par statine en cours ou initié defaçon concomitante avec un traitement par statine.

EZETIMIBE EG administré en combinaison avec un traitement par statine, estindiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'HFHo.Les patients peuvent également recevoir des traitements adjuvants (p. ex.aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté et devrapoursuivre ce régime pendant le traitement par ézétimibe.

La posologie recommandée est d’un comprimé de 10 mg d'ézétimibe parjour. L’ézétimibe peut être pris à n’importe quel moment de la journée,avec ou sans nourriture.

Lorsque l'ézétimibe est ajouté à une statine, la dose initiale habituelleindiquée pour cette statine ou la dose de statine la plus élevée déjàétablie devra être poursuivie. Dans ce contexte, les instructions posologiquespour cette statine devront être consultées.

Usage chez les patients atteints de maladie coronarienne et présentant desantécédents d'épisodes de SCA

Pour réduire davantage les événements cardiovasculaires chez les patientsatteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes deSCA, l'ézétimibe à la dose de 10 mg peut être administré avec une statineayant un effet cardiovasculaire bénéfique démontré.

L'ézétimibe devra être administré ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heuresaprès l'administration d'un chélateur des acides biliaires.

Populations particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisantsrénaux (voir rubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh compris entre 5 et6). Le traitement par ézétimibe n'est pas recommandé chez les patientsprésentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child Pughcompris entre 7 et 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques4.4 et 5­.2).

L'initiation du traitement doit être réalisée sous la supervision d'unspécialiste.

Enfants et adolescents âgés de ≥ 6 ans

La sécurité d'emploi et l’efficacité de l'ézétimibe chez les enfantset adolescents âgés de 6 à 17 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Lorsque l'ézétimibe est administré avec une statine, les instructionspo­sologiques pour la statine chez les enfants devront être consultées.

Enfants âgés de < 6 ans

La sécurité d'emploi et l’efficacité de l'ézétimibe chez les enfantsâgés de < 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Administré par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, seréférer au RCP de ce médicament.

Le traitement par ézétimibe administré en combinaison avec une statine estcontre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

L'ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiquéchez les patients atteints de maladie hépatique active ou présentant desélévations persistantes inexpliquées des taux sériques de transaminases.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, seréférer au RCP de ce médicament.

Dans les essais contrôlés de l'ézétimibe administré en combinaison avecune statine, des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 xla limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées. Lorsquel'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, des tests de lafonction hépatique devront être réalisés à l'initiation du traitement, etselon les recommandations émises pour la statine (voir rubrique 4.8).

Dans l'étude IMPROVE-IT (réduction améliorée des résultats : essaiinternational de l'efficacité du Vytorin [IMProved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial]), 18 144 patients atteints de maladiecoronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA ont étérandomisés pour recevoir la combinaison ézétimibe/sim­vastatine aux doses de10/40 mg par jour (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg par jour(n=9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévationscon­sécutives des taux de transaminases (≥ 3 X la LSN) était de 2,5 % pourles patients recevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 %pour les patients recevant la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique contrôlée dans laquelle plus de 9000 patientsat­teints de maladie rénale chronique ont été randomisés pour recevoirl'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de20 mg par jour (n=4650) ou le placebo (n=4620) (suivi médian de 4,9 ans),l'in­cidence des élévations consécutives des taux de transaminases (> 3 Xla LSN) était de 0,7 % pour les patients recevant l'ézétimibe combiné à lasimvastatine et de 0,6 % pour les patients recevant le placebo (voirrubrique 4.8).

Lors de la surveillance en post-commercialisation de l'ézétimibe, des casde myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patientsayant développé une rhabdomyolyse prenaient une statine en combinaison avecl'ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été très rarement signaléelorsque l'ézétimibe était administré en monothérapie et très rarementlorsque l'ézétimibe était ajouté à d'autres agents connus pour êtreassociés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une myopathie est suspectéeen se basant sur les symptômes musculaires ou est confirmée par un taux decréatine phosphokinase (CPK) > 10 fois la LSN, l'ézétimibe, toutestatine, et l'un de ces agents pris en combinaison par le patient devront êtreimmédiatement arrêtés. Tous les patients débutant un traitement parézétimibe devront être informés du risque de myopathie et il leur serademandé de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblessemuscu­laires inexpliquées (voir rubrique 4.8).

Dans l'étude IMPROVE-IT, 18 144 patients atteints de maladie coronarienneet présentant des antécédents d'épisodes de SCA ont été randomisés pourrecevoir la combinaison ézétimibe/sim­vastatine aux doses de 10/40 mg parjour (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg par jour (n=9077). Aucours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence de la myopathie était de0,2 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine etde 0,1 % pour les patients recevant la simvastatine, et la myopathie étaitdéfinie comme une douleur ou faiblesse musculaire inexpliquée avec un tauxsérique de CK ≥ 10 fois la LSN ou deux observations consécutives de taux deCK ≥ 5 et < 10 fois la LSN. L'incidence de la rhabdomyolyse était de0,1 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine etde 0,2 % pour les patients recevant la simvastatine, et la rhabdomyolyse étaitdéfinie comme une douleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un tauxsérique de CK ≥ 10 fois la LSN avec des signes de lésion rénale, ≥5 fois la LSN et < 10 fois la LSN lors de deux observations consécutivesavec des signes de lésion rénale ou un taux de CK ≥ 10 000 UI/l enl'absence de signes de lésion rénale (voir rubrique 4.8).

Dans un essai clinique dans lequel plus de 9000 patients atteints de maladierénale chronique ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dosede 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de 20 mg par jour (n=4650) oule placebo (n=4620) (suivi médian de 4,9 ans), l'incidence de la myopathie/lar­habdomyolyse était de 0,2 % pour les patients recevant l'ézétimibe combinéà la simvastatine et de 0,1 % pour les patients recevant le placebo (voirrubrique 4.8).

En raison des effets non connus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chezles patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,l'ézétimibe n'est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe chez les patientsâgés de 6 à 10 ans atteints d'hypercholes­térolémie familiale ou nonfamiliale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlépar placebo de 12 semaines. Les effets de l'ézétimibe administré pendant despériodes de traitement > 12 semaines n'ont pas été étudiés dans cettetranche d'âge (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de6 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe administré encombinaison avec la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ansatteints d'hypercholes­térolémie familiale hétérozygote ont étéévaluées dans un essai clinique contrôlé mené chez des garçons adolescents(stade II de Tanner ou plus) et chez des filles ayant eu leurs premièresrègles depuis au moins un an.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait globalement aucun effetdétectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents desdeux sexes ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles.Cependant, les effets de l'ézétimibe administré pendant une période detraitement > 33 semaines sur la croissance et la maturation sexuelle n'ontpas été étudiés (voir rubriques 4.2 et 4.8)

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré encombinaison avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ontpas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à17 ans.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré encombinaison avec la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfantsâgés de moins de 10 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité à long terme du traitement par ézétimibe chez les patientsde moins de 17 ans pour ce qui est de réduire la morbidité et la mortalitéà l'âge adulte n'a pas été étudiée.

La sécurité et l’efficacité de l'ézétimibe administré avec desfibrates n’ont pas été établies.

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant del'ézétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sontindiqués et ce traitement devra être arrêté (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dansle contexte d'un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporinedevront être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe et de laciclosporine (voir rubrique 4.5).

Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de lafamille des coumarines ou à la fluindione, l’INR (International NormalisedRatio) devra être surveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditairesrares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dans les études précliniques, il a été montré que l'ézétimibe n'induitpas les cytochromes P450, enzymes métabolisant les médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a étéobservée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour êtremétabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou laN-acétyltransférase.

Dans les études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'avait aucun effetsur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine,des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, dutolbutamide ou du midazolam lorsqu'il était administré en combinaison. Lacimétidine, administrée en combinaison avec l'ézétimibe, n'avait aucun effetsur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

L'administration concomitante d'antiacides diminuait le taux d'absorption del'ézétimibe mais n'avait aucun effet sur la biodisponibilité del'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption n'est pas considéréecomme significative sur le plan clinique.

L'administration concomitante de cholestyramine diminuait l'aire sous lacourbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibeglucu­ronide) d'environ 55 %. La diminution supplémentaire du taux decholestérol contenu dans les lipoprotéines de basse densité (C-LDL) due àl'ajout de l'ézétimibe à la cholestyramine peut être atténuée par cetteinteraction (voir rubrique 4.2).

Chez les patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecinsdevront être conscients du risque éventuel de cholélithiase et de trouble dela vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant l'ézétimibeet le fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiquées et cetraitement devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

L'administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentaitmodé­rément les concentrations d'ézétimibe total (d'environ 1,5 et1,7 fois, respectivement).

L'administration de l'ézétimibe en combinaison avec d'autres fibrates n'apas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion du cholestérol dans la bile,entraînant une cholélithiase. Dans les études menées chez l'animal,l'ézé­timibe augmentait parfois les taux de cholestérol dans la bile, mais paschez toutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène associé àl'usage thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.

Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'aété observée lorsque l'ézétimibe était administré en combinaison avecl'atorvas­tatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, lafluvastatine ou la rosuvastatine.

Dans une étude menée chez huit patients ayant subi une transplantati­onrénale présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min recevant unedose stable de ciclosporine, une seule dose de 10 mg d'ézétimibe entraînaitune augmentation d'un facteur 3,4 (intervalle : 2,3 à 7,9 fois) de l'ASCmoyenne de l'ézétimibe total par rapport à la population saine contrôlerecevant l'ézétimibe seul d'une autre étude (n=17). Dans une autre étude, unpatient ayant subi une transplantation rénale présentant une insuffisancerénale sévère qui recevait de la ciclosporine et plusieurs autresmédicaments a présenté une exposition à l'ézétimibe total 12 fois plusélevée que les contrôles simultanés recevant l'ézétimibe seul. Dans uneétude croisée en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administrati­onquotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de15 % de l'ASC de la ciclosporine (intervalle : une diminution de 10 % à uneaugmentation de 51 %) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporineseule. Aucune étude contrôlée portant sur l'effet de l'exposition àl'ézétimibe administré en combinaison avec la ciclosporine chez des patientsayant subi une transplantation rénale n'a pas menée. Il faut faire preuve deprudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dans le contexte d'un traitementpar ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine devront être surveilléeschez les patients recevant de l'ézétimibe et de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour)n'avait aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et surle temps de prothrombine dans une étude menée chez douze hommes adultes sains.Cependant, une augmentation de l’INR (International Normalised Ratio) a étésignalée après la commercialisation chez des patients lorsque l'ézétimibeavait été ajouté à la warfarine ou à la fluindione.

Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de lafamille des coumarines ou à la fluindione, l’INR devra être surveillé demanière appropriée (voir rubrique 4.4).

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiquépendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3), se référer au RCPde cette statine.

L'ézétimibe ne devra être administré aux femmes enceintes qu'en cas denécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'usage del'ézétimibe pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal surl'usage de l'ézétimibe en monothérapie n'ont montré aucun signe d'effetnocif direct ou indirect sur la gestation, le développement embryo-fœtal, lanaissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

L'ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Des étudesmenées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le laitmaternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternelchez l'Homme.

Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de l'ézétimibe surla fertilité chez l'Homme. L'ézétimibe n'a aucun effet sur la fertilité desrats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, lors de la conduite devéhicules ou de l'utilisation de machines, il faudra tenir en compte du faitque des sensations vertigineuses ont été signalées.

4.8. Effets indésirables

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines,l'é­zétimibe à la dose de 10 mg par jour a été administré seul chez2396 patients, ou avec une statine chez 11 308 patients, ou avec lefénofibrate chez 185 patients. Les évènements indésirables étaientgénéralement légers et transitoires. L'incidence globale des effetsindésirables était similaire entre l'ézétimibe et le placebo. De même, letaux d'abandon en raison d'expériences défavorables était comparable entrel'ézétimibe et le placebo.

Les évènements indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par ézétimibe (N=2396) et à une incidence plus élevée que chez despatients recevant le placebo (N=1159) ou chez des patients traités parézétimibe combiné à une statine (N=11 308) et à une incidence plusélevée que chez les patients traités par statine seule (n=9361). Lesévènements indésirables post-commercialisation ont été obtenus à partir derapports sur l'ézétimibe administré seul ou en combinaison avec unestatine.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales (fréquent).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée parplacebo menée chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte,625 patients ont été traités pendant 12 semaines au maximum et576 patients pendant 1 an au maximum. Dans cette étude, 172 patientstraités par ézétimibe et fénofibrate ont terminé le traitement de12 semaines et 230 patients traités par ézétimibe et fénofibrate (ycompris 109 ayant reçu l'ézétimibe seul pendant les 12 premières semaines)ont terminé le traitement d'un an. Cette étude n'avait pas été conçue pourcomparer les événements peu fréquents entre les groupes de traitement. Lestaux d'incidence (IC à 95 %) pour les élévations consécutives importantessur le plan clinique (> 3 X la LSN) des taux sériques de transaminasesé­taient de 4,5 % (1,9, 8,8) et 2,7 % (1,2, 5,4) pour le fénofibrate enmonothérapie et l'ézétimibe administré en combinaison avec le fénofibrate,res­pectivement, ajustés en fonction de l'exposition au traitement. Les tauxcorrespondants d'incidence de la cholécystectomie étaient de 0,6 % (0,0, 3,1)et 1,7 % (0,6, 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et l'ézétimibead­ministré en combinaison avec le fénofibrate, respectivement (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Dans une étude portant sur des enfants (6 à 10 ans) atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote (n=138),des élévations consécutives des taux d'ALT et/ou d'ASAT (≥ 3 X la LSN) ontété observées chez 1,1 % (1 patient) des patients traités par ézétimibepar rapport à 0 % dans le groupe recevant le placebo. Il n'y avait pasd'élévation des taux de CPK (≥ 10 X la LSN). Aucun cas de myopathie n’aété signalé.

Dans une étude distincte portant sur des adolescents (10 à 17 ans)atteints d'hypercholes­térolémie familiale hétérozygote (n=248), desélévations consécutives des taux d'ALT et/ou d'ASAT (≥ 3 X la LSN) ontété observées chez 3 % (4 patients) des patients traités par lacombinaison ézétimibe/sim­vastatine par rapport à 2 % (2 patients) dans legroupe recevant la simvastatine en monothérapie ; ces chiffres étaientrespec­tivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des taux de CPK(≥ 10 X la LSN). Aucun cas de myopathie n’a été signalé.

Ces essais n'étaient pas adaptés pour comparer les effets indésirablesrares des médicaments.

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités par la combinaison ézétimibe/sim­vastatine aux doses de 10/40 mg(n=9067 ; dont 6 % ont reçu une augmentation de la dosed'ézétimi­be/simvastati­ne à 10/80 mg) ou par simvastatine à la dose de40 mg (n=9077 ; dont 27 % ont reçu une augmentation de la dose desimvastatine à 80 mg), les profils de sécurité étaient similaires durantune période médiane de suivi de 6,0 ans. Les taux d'arrêt dus à desexpériences défavorables étaient de 10,6 % pour les patients traités par lacombinaison ézétimibe/sim­vastatine et de 10,1 % pour les patients traitéspar simvastatine. L'incidence de la myopathie était de 0,2 % pour les patientsrecevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour lespatients recevant la simvastatine, et la myopathie était définie comme unedouleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥10 fois la LSN ou deux observations consécutives de taux de CK ≥ 5 et <10 fois la LSN. L'incidence de la rhabdomyolyse était de 0,1 % pour lespatients recevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % pourles patients recevant la simvastatine, et la rhabdomyolyse était définie commeune douleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK≥ 10 fois la LSN avec des signes de lésion rénale, ≥ 5 fois la LSN et< 10 fois la LSN lors de deux observations consécutives avec des signes delésion rénale ou un taux de CK ≥ 10 000 UI/l en l'absence de signes delésion rénale. L'incidence des élévations consécutives des taux detransaminases (≥ 3 x la LSN) était de 2,5 % pour les patients recevant lacombinaison ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % pour les patients recevantla simvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables au niveau de lavésicule biliaire ont été signalés chez 3,1 % vs 3,5 % des patientsrecevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine et la simvastatine,res­pectivement. L'incidence des hospitalisations pour cholécystectomie étaitde 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Un cancer (défini commel'apparition d'une nouvelle tumeur maligne) a été diagnostiqué durant l'essaichez 9,4 % vs 9,5 % des patients, respectivement.

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection – étude de laprotection du cœur et des reins) (voir rubrique 5.1), menée chez plus de9000 patients traités avec une combinaison à dose quotidienne fixed'ézétimibe à la dose de 10 mg et de simvastatine à la dose de 20 mg(n=4650) ou un placebo (n=4620), les profils de sécurité étaient comparablesdurant une période médiane de suivi de 4,9 ans. Dans cet essai, seuls lesévénements indésirables graves et les arrêts de traitement en raison d'unévénement indésirable ont été enregistrés. Les taux d'arrêt dus à desévènements indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patientstraités par ézétimibe combiné à la simvastatine et 9,8 % chez les patientstraités par placebo). L'incidence de la myopathie/rhab­domyolyse était de0,2 % chez les patients traités par ézétimibe combiné à la simvastatine etde 0,1 % chez les patients traités par placebo. Des élévations consécutivesdes taux de transaminases (> 3 X la LSN) s'étaient produites chez 0,7 %des patients traités par ézétimibe combiné à la simvastatine par rapport à0,6 % des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4). Dans cet essai, iln'y avait pas d'augmentation statistiquement significative de l'incidence desévénements indésirables pré-spécifiés, y compris le cancer (9,4 % pourl'ézétimibe combiné à la simvastatine, 9,5 % pour le placebo), l'hépatite,la cholécystectomie ou des complications de type calculs biliaires oupancréatite.

Dans des essais cliniques contrôlés évaluant la monothérapie, l'incidencedes élévations consécutives significatives sur le plan clinique des tauxsériques de transaminases (ALT et/ou AST ≥ 3 X la LSN) était similaireentre les groupes recevant l'ézétimibe (0,5 %) et ceux recevant le placebo(0,3 %). Dans des essais évaluant l'administration en combinaison, l'incidenceétait de 1,3 % chez les patients traités par ézétimibe combiné à unestatine et de 0,4 % chez les patients traités par une statine seule. Cesélévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à unecholestase, et retournaient à la valeur de référence après l'arrêt dutraitement ou en poursuivant le traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 X la LSN ont étésignalés chez 4 des 1674 (0,2 %) patients ayant reçu l'ézétimibe seul vs1 des 786 (0,1 %) patients ayant reçu le placebo, et 1 des 917 (0,1 %)patients ayant reçu l'ézétimibe combiné à une statine vs 4 des 929(0,4 %) patients ayant reçu une statine seule. Il n'y avait pas d'augmentationdu nombre de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe parrapport au bras contrôle pertinent (placebo ou statine seule) (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les études cliniques, l'administration de l'ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains pendant 14 jours au maximum, ou à la dose de40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hypercholes­térolémie primairependant 56 jours au maximum, était généralement bien tolérée. Chezl'animal, aucune toxicité n'a été observée après l'administration de dosesorales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de3000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été signalés avec l'ézétimibe : la plupartn'ont été associés à aucun effet indésirable. Les expériencesin­désirables signalées n'étaient pas graves. En cas de surdosage, des mesuressympto­matiques et de soutien devront être employées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres agents modifiant les lipides, codeATC : C10AX09.

L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe de composéshypoli­pidémiants qui inhibent sélectivement l'absorption intestinale ducholestérol et des stérols végétaux apparentés. L'ézétimibe est actif parvoie orale, et dispose d'un mécanisme d'action qui diffère des autres classesde composés hypocholestéro­lémiants (p. ex. les statines, les chélateursdes acides biliaires [résines], les dérivés de l'acide fibrique et lesstanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteurdes stérols, NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), qui est responsable del'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se retrouve au niveau de la bordure en brosse de l'intestingrêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution dansla distribution du cholestérol intestinal vers le foie ; les statinesréduisent la synthèse du cholestérol dans le foie et, ensemble, cesmécanismes distincts permettent une réduction complémentaire du cholestérol.Dans une étude clinique de 2 semaines menée chez 18 patients atteintsd'hyper­cholestérolémi­e, l'ézétimibe inhibait l'absorption intestinale ducholestérol de 54 % par rapport au placebo.

Une série d'études précliniques a été réalisée pour déterminer lasélectivité de l'ézétimibe à inhiber l'absorption du cholestérol.L'é­zétimibe inhibait l'absorption du cholestérol marqué au [14C] sans avoird'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acidesbiliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamineslipo­solubles A et D.

Des études épidémiologiques ont démontré que la morbidité et lamortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestéroltotal et de C-LDL et inversement avec le taux de C-HDL.

L'administration d'ézétimibe avec une statine réduit efficacement lerisque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladiecoronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA.

Dans les études cliniques contrôlées, l'ézétimibe en monothérapie ouadministré en combinaison avec une statine réduisait de manière significativele cholestérol total (C-total), le cholestérol contenu dans les lipoprotéinesde basse densité (C-LDL), l'apolipoprotéine B (Apo B) et les triglycérides(TG) et augmentait le cholestérol contenu dans les lipoprotéines de hautedensité (C-HDL) chez les patients atteints d'hypercholes­térolémie.

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo de 8 semaines,769 pa­tients atteints d'hypercholes­térolémie recevant déjà une statine enmonothérapie et n'ayant pas atteint le taux de C-LDL cible du programmed'édu­cation national sur le cholestérol (NCEP) (2,6 à 4,1 mmol/l [100 à160 mg/dl], en fonction des caractéristiques à l'inclusion) ont étérandomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg ou un placebo enplus de leur traitement continu par statine.

Parmi les patients traités par statine n'ayant pas atteint le taux de C-LDLcible à l'inclusion (~82 %), un nombre significativement plus élevé depatients randomisés à recevoir l'ézétimibe avaient atteint le taux de C-LDLcible à la fin de l'étude par rapport aux patients randomisés à recevoir unplacebo, 72 % et 19 %, respectivement. Les réductions correspondantes du tauxde C-LDL étaient significativement différentes (25 % et 4 % pourl'ézétimibe versus le placebo, respectivement). De plus, l'ajout del'ézétimibe au traitement continu par statine réduisait de manièresignifi­cative le taux de C-total, d'Apo B, de TG et augmentait le taux de C-HDLpar rapport au placebo. L'ajout de l'ézétimibe ou du placebo au traitement parstatine réduisait le taux médian de protéine C-réactive de 10 % ou de 0 %par rapport à l'inclusion, respectivement.

Dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebode 12 semaines menées chez 1719 patients atteints d'hypercholes­térolémieprima­ire, l'ézétimibe à la dose de 10 mg réduisait de manièresignifi­cative les taux de C-total (13 %), de C-LDL (19 %), d'Apo B (14 %) etde TG (8 %) et augmentait le taux de C-HDL (3 %) par rapport au placebo. Deplus, l'ézétimibe n'avait aucun effet sur les concentrations plasmatiques devitamines liposolubles A, D et E, aucun effet sur le temps de prothrombine et,à l'instar d'autres agents hypolipidémiants, n'affectait pas la production deshormones corticostéroïdes.

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée(étude ENHANCE), 720 patients atteints d'hypercholes­térolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de10 mg en combinaison avec la simvastatine à la dose de 80 mg (n = 357) ou lasimvastatine à la dose de 80 mg (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principalde cette étude était d'étudier l'effet du traitement combinéézétimi­be/simvastati­ne sur l'épaisseur intima-media (EIM) de l'artèrecarotide par rapport à la simvastatine en monothérapie. L'impact de cemarqueur de substitution sur la morbidité et la mortalité cardiovascula­iresn'est pas encore démontré.

Le critère d'évaluation principal, la variation de l'EIM moyenne de sixsegments carotidiens, ne différait pas de manière significative (p = 0,29)entre les deux groupes de traitement lorsqu'elle était mesurée paréchographie en mode B. Lorsque l'ézétimibe à la dose de 10 mg étaitcombiné à la simvastatine à la dose de 80 mg ou la simvastatine à la dosede 80 mg était administrée en monothérapie, l'épaisseur intima-médiaaugmentait de 0,0111 mm et 0,0058 mm, respectivement, au cours des 2 ans del'étude (EIM moyenne de la carotide à l'inclusion de 0,68 mm et 0,69 mm,respec­tivement).

L'ézétimibe à la dose de 10 mg en combinaison avec la simvastatine à ladose de 80 mg abaissait de manière significative les taux de C-LDL, deC-total, d'Apo B et de TG par rapport à la simvastatine à la dose de 80 mg.Le pourcentage d'augmentation des taux de C-HDL était similaire entre les deuxgroupes de traitement. Les évènements indésirables signalés pourl'ézétimibe à la dose de 10 mg en combinaison avec la simvastatine à ladose de 80 mg étaient cohérents avec son profil de sécurité connu.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, 138 patients(59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen de 8,3 ans)atteints d'hypercholes­térolémie familiale ou non familiale hétérozygote(HFHe) pour lesquels les taux de C-LDL à l'inclusion étaient compris entre3,74 et 9,92 mmol/l ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibeou un placebo pendant 12 semaines.

À la semaine 12, l'ézétimibe réduisait de manière significative les tauxde C-total (-21 % vs 0 %), de C-LDL (-28 % vs –1 %), d'Apo-B (-22 %vs –1 %) et de C-non HDL (-26 % vs 0 %) par rapport au placebo. Lesrésultats étaient similaires entre les deux groupes de traitement pour lestaux de TG et de C-HDL (-6 % vs +8 % et +2 % vs +1 %, respectivement).

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, 142 garçons(stade II de Tanner ou plus) et 106 filles ayant eu leurs premières règlesâgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) présentant des tauxde C-LDL à l'inclusion compris entre 4,1 et 10,4 mmol/l ont été randomiséspour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg administré en association avecla simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) seulependant 6 semaines, puis la combinaison de l'ézétimibe et de la simvastatineà la dose de 40 mg ou la simvastatine seule à la dose de 40 mg pendant les27 semaines suivantes, et la combinaison de l'ézétimibe et de la simvastatine(10 mg, 20 mg ou 40 mg) sans insu pendant 20 semaines par la suite.

À la semaine 6, l'ézétimibe administré en association avec lasimvastatine (toutes les doses) réduisait de manière significative les taux deC-total (38 % vs 26 %), de C-LDL (49 % vs 34 %), d'Apo-B (39 % vs 27 %) etde C-non HDL (47 % vs 33 %) par rapport à la simvastatine seule (toutes lesdoses). Les résultats étaient similaires entre les deux groupes de traitementpour les taux de TG et de C-HDL (-17 % vs –12 % et +7 % vs +6 %,respecti­vement). À la semaine 33, les résultats étaient cohérents avec ceuxobtenus à la semaine 6 et un nombre significativement plus élevé de patientsrecevant l'ézétimibe et la simvastatine à la dose de 40 mg (62 %) avaientatteint le taux de C-LDL cible idéal du NCEP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) parrapport à ceux recevant la simvastatine à la dose de 40 mg (25 %). A lasemaine 53, à savoir la fin de la période de prolongation ouverte, les effetssur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré encombinaison avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ontpas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans.La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré encombinaison avec la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfantsâgés de moins de 10 ans. L'efficacité à long terme du traitement parézétimibe chez les patients de moins de 17 ans pour ce qui est de réduire lamorbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'étude IMPROVE-IT (réduction améliorée des résultats : essaiinternational de l'efficacité du vytorin [IMProved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial]) était une étude multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle, contrôlée par un médicament actif menée chez18 144 patients inclus dans les 10 jours suivant une hospitalisation poursyndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde [IM] aigu ou angorinstable [AI]). Les patients présentaient des taux de C-LDL ≤ 125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) au moment de la présentation du SCA s'ils ne prenaient pas detraitement hypolipidémiant ou ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) s'ils avaientreçu un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisésselon un rapport 1 : 1 pour recevoir la combinaison ézétimibe/sim­vastatineaux doses de 10/40 mg (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg (n=9077)et suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient caucasiens et 27 % étaient diabétiques. Le taux moyen de C-LDLau moment de l'épisode qualifiant la participation à l'étude était de80 mg/dl (2,1 mmol/l) pour ceux sous traitement hypolipidémiant (n=6390) et101 mg/dl (2,6 mmol/l) pour ceux n'ayant pas reçu de traitementhypo­lipidémiant (n=11 594). Avant l'hospitalisation pour l'épisode de SCAqualifiant, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. À un an,le taux moyen de C-LDL pour les patients poursuivant le traitement était de53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pour le groupe recevant la combinaisonézé­timibe/simvas­tatine et de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pour le grouperecevant la simvastatine en monothérapie. Les taux lipidiques étaientgénéralement obtenus chez les patients ayant poursuivi le traitement àl'étude.

Le critère d'évaluation principal était un composite comprenant lesdécès d'origine cardiovasculaire, les événements coronariens majeurs (ECM ;définis comme un infarctus du myocarde non fatal, un angor instable documentéayant nécessité une hospitalisation ou toute procédure de revascularisa­tioncoronarien­ne survenant au moins 30 jours après l'attribution du traitementran­domisé) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals. L'étudea montré que le traitement par ézétimibe, lorsqu'il était combiné à lasimvastatine, offrait un effet bénéfique supplémentaire en réduisant lecritère d'évaluation principal composite comprenant les décès d'originecardi­ovasculaire, les ECM, et les AVC non fatals par rapport à la simvastatineseule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p=0,016). Le critèred'évaluation principal s'était produit chez 2572 patients sur les 9067 (tauxde Kaplan-Meier [KM] à 7 ans de 32,72 %) dans le groupe recevant lacombinaison ézétimibe/sim­vastatine et chez 2742 patients sur les 9077 (tauxde KM à 7 ans de 34,67 %) dans le groupe recevant la simvastatine seule (voirFigure 1 et Tableau 1).

Cet effet bénéfique supplémentaire devrait être comparable à celuiobtenu en administrant de façon concomitante d'autres statines qui se sontavérées efficaces pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires. Lamortalité totale était inchangée dans ce groupe à risque élevé (voirTableau 1).

Il y avait un effet bénéfique global sur tous les AVC ; cependant unepetite augmentation non significative des AVC hémorragiques était observéedans le groupe recevant la combinaison ézétimibe-simvastatine par rapport augroupe recevant la simvastatine seule (voir Tableau 1). Le risque d'AVChémorragique de l'ézétimibe administré en combinaison avec des statinesayant une forte activité dans des études des résultats à long terme n'a pasété évalué.

L'effet du traitement combiné ézétimibe/sim­vastatine étaitgénéralement cohérent avec les résultats globaux obtenus dans de nombreuxsous-groupes, y compris ceux stratifiés selon le sexe, l'âge, la race, lesantécédents médicaux de diabète, les taux de lipides à l'inclusion, untraitement antérieur par statine, un AVC antérieur et une hypertension.

Figure 1 : Effet de la combinaison ézétimibe/sim­vastatine sur le critèred'évaluation principal composite comprenant les décès d'originecardi­ovasculaire, les événements coronariens majeurs ou les AVC nonfatals.

Tableau 1 : Evénements cardiovasculaires majeurs en fonction du groupe detraitement chez tous les patients randomisés dans l'étude IMPROVE-IT

a 6 % ont eu une augmentation de la dose d'ézétimibe/sim­vastatine à10/80 mg.

b 27 % ont eu une augmentation de la dose de simvastatine à 80 mg.

c estimation de Kaplan-Meier à 7 ans.

d comprend les AVC ischémiques ou les AVC de type indéterminé.

L'étude de la protection du cœur et des reins (étude SHARP) était uneétude multinationale, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveuglemenée chez 9438 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, dont untiers étaient sous dialyse à l'inclusion. Un total de 4650 patients ont reçuune combinaison à dose fixe d'ézétimibe à la dose de 10 mg avec lasimvastatine à la dose de 20 mg et 4620 ont reçu le placebo, et les patientsont été suivis pendant une période médiane de 4,9 ans. Les patients avaientun âge moyen de 62 ans et 63 % étaient des hommes, 72 % caucasiens, 23 %diabétiques et, pour ceux qui n'étaient pas sous dialyse, le taux defiltration glomérulaire estimé (TFGe) moyen était de 26,5 ml/min/1­,73 m2.Il n'y avait pas de critères d'inclusion concernant les lipides. Le taux moyende C-LDL à l'inclusion était de 108 mg/dl. Après un an, y compris chez lespatients ne prenant plus le médicament à l'étude, le taux de C-LDL étaitréduit de 26 % par rapport au placebo par la simvastatine seule à la dose de20 mg et de 38 % par l'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à lasimvastatine à la dose de 20 mg.

La comparaison principale spécifiée dans le protocole de l'étude SHARPétait une analyse en intention de traiter des « événements vasculairesmajeurs » (EVM ; définis comme les IM non fatals ou les décès d'originecardiaque, les AVC ou toute procédure de revascularisation) uniquement chez lespatients initialement randomisés dans les groupes recevant l'ézétimibecombiné à la simvastatine (n=4193) ou le placebo (n=4191). Les analysessecondaires comprenaient le même composite que celui analysé pour la cohorteentière randomisée (à l'inclusion dans l'étude ou à 1 an) à recevoirl'ézétimibe combiné à la simvastatine (n=4650) ou le placebo (n=4620) ainsique les composantes de ce composite.

L'analyse du critère d'évaluation principal a montré que l'ézétimibecombiné à la simvastatine réduisait de manière significative le risqued'événements vasculaires majeurs (749 patients ayant présenté desévénements dans le groupe recevant le placebo versus 639 dans le grouperecevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine) avec une réduction durisque relatif de 16 % (p=0,001).

Néanmoins, la conception de cette étude n'a pas permis d'obtenir unecontribution séparée de la monocomposante « ézétimibe » sur l'efficacitéà réduire de manière significative le risque d'événements vasculairesmajeurs chez les patients atteints d'IRC.

Les composantes individuelles des EVM chez tous les patients randomisés sontprésentées dans le tableau 2. L'ézétimibe combiné à la simvastatineré­duisait de manière significative le risque d'AVC et de revascularisa­tion,avec des différences numériques non significatives en faveur de l'ézétimibecombiné à la simvastatine pour les IM non fatals et les décès d'originecardiaque.

Tableau 2

Événements vasculaires majeurs en fonction du groupe de traitement cheztous les patients randomisés dans l'étude SHARPa

a Analyse en intention de traiter de tous les patients de l'étude SHARPrandomisés à recevoir l'ézétimibe combiné à la simvastatine ou le placeboà l'inclusion ou à 1 an.

b EAM ; définis comme le composite des infarctus du myocarde non fatals, desdécès par maladie coronarienne, des AVC non hémorragiques ou de touterevascula­risation.

La réduction absolue du taux de cholestérol LDL obtenue avec l'ézétimibecombiné à la simvastatine était plus faible chez les patients quiprésentaient des taux de C-LDL plus faibles à l'inclusion (< 2,5 mmol/l)et chez les patients sous dialyse à l'inclusion que chez les autres patients,et les réductions correspondantes du risque dans ces deux groupes étaientatténuées.

Une étude randomisée en double aveugle, de 12 semaines a inclus50 patients ayant reçu un diagnostic clinique et/ou génotypique d'HFHo, quirecevaient de l'atorvastatine ou de la simvastatine (40 mg) combinée ou non àune aphérèse des LDL. L'ézétimibe administré en combinaison avecl'atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) réduisait demanière significative le C-LDL de 15 % par rapport à l'augmentation de ladose de simvastatine ou d'atorvastatine en monothérapie de 40 à 80 mg.

L'étude de la simvastatine et de l'ézétimibe dans le traitement de lasténose aortique (étude SEAS) était une étude multicentrique, en doubleaveugle, contrôlée par placebo d'une durée médiane de 4,4 ans menée chez1873 patients atteints de sténose aortique (SA) asymptomatique, documentéepar une vitesse d'écoulement de pointe du sang aortique mesurée par Dopplercomprise entre 2,5 et 4,0 m/s. Seuls les patients pour lesquels un traitementpar statine avait été considéré comme non nécessaire pour réduire lerisque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ont été inclus. Lespatients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir le placeboou l'ézétimibe à la dose de 10 mg administré en combinaison avec lasimvastatine à la dose de 40 mg par jour.

Le critère d'évaluation principal était le composite des événementscar­diovasculaires majeurs (ECM) comprenant les décès d'originecardi­ovasculaire, les chirurgies de remplacement de la valve aortique (RVA), lesinsuffisances cardiaques congestives (ICC) suite à la progression d'une SA, uninfarctus du myocarde non fatal, un pontage aortocoronarien, une interventionco­ronarienne percutanée (ICP), une hospitalisation pour angor instable et unAVC non hémorragique.

Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les compositesdes sous-ensembles des catégories d'événements du critère d'évaluationprin­cipal.

Par rapport au placebo, la combinaison ézétimibe/sim­vastatine aux dosesde 10/40 mg ne réduisait pas de manière significative le risque d'ECM. Lerésultat principal s'est produit chez 333 patients (35,3 %) dans le grouperecevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe recevant le placebo (rapport de risque dans le grouperecevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine, 0,96 ; intervalle deconfiance à 95 %, 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). Un remplacement de la valveaortique a été réalisé chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe recevantla combinaison ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients (29,9 %) dansle groupe recevant le placebo (rapport de risque, 1,00 ; IC à 95 %, 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Un nombre moins élevé de patients présentaient desévénements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe recevant lacombinaison ézétimibe/sim­vastatine (n=148) que dans le groupe recevant leplacebo (n=187) (rapport de risque, 0,78 ; IC à 95 %, 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison d'un nombre moins élevé de patients ayant subiun pontage aortocoronarien.

Un cancer est survenu plus fréquemment dans le groupe recevant lacombinaison ézétimibe/sim­vastatine (105 versus 70, p=0,01). La pertinenceclinique de cette observation est incertaine car dans le grand essai SHARP, lenombre total de patients ayant développé un nouveau cancer (438 dans legroupe recevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine versus 439 dans legroupe recevant le placebo) ne différait pas. De plus dans l'essai IMPROVE-IT,le nombre total de patients ayant développé une nouvelle tumeur maligne(853 dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/sim­vastatine versus863 dans le groupe recevant la simvastatine seule) ne différait pas de façonsignificative et, par conséquent, les conclusions de l'essai SEAS n'ont pas puêtre confirmées par les essais SHARP ou IMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé rapidement et estfortement conjugué à un glucuronide phénolique actif sur le planpharmacologique (l'ézétimibe glucuronide). Les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) moyennes apparaissent en 1 à 2 heures pour l'ézétimibeglu­curonide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibili­téabsolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composé estpratiquement insoluble dans les solutions aqueuses pour injection.

L'administration concomitante de nourriture (repas riches en graisses ou non)n'avait aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe lorsqu'ilétait administré en comprimés de 10 mg d'ézétimibe. L'ézétimibe peutêtre pris à n’importe quel moment de la journée, avec ou sansnourriture.

Distribution

L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont liés à 99,7% et 88 à92 % aux protéines plasmatiques humaines, respectivement.

Biotransformation

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et lefoie par glucuronoconju­gaison (une réaction de phase II) puis excrété parvoie biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (une réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe etl'ézétimibe glucuronide sont les principaux composés dérivés du médicamentdétectés dans le plasma, représentant environ 10 à 20 % et 80 à 90 % dela quantité totale de médicament dans le plasma, respectivement. L'ézétimibeet l'ézétimibe glucuronide sont lentement éliminés du plasma et un recyclageenté­rohépatique important a été mis en évidence. La demi-vie del'ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide est d'environ 22 heures.

Elimination

Suite à l'administration orale d'ézétimibe marqué au 14C (20 mg) chezdes sujets humains, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de laradioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de laradioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et l'urine,respec­tivement, sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, lesconcentrations de radioactivité n'étaient pas détectables dans le plasma.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'ézétimibe est similaire entre les enfants âgésde ≥ 6 ans et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans lapopulation pédiatrique âgée de < 6 ans ne sont pas disponibles.L'ex­périence clinique chez les enfants et les adolescents comprend les patientsatteints d'HFHo ou d'HFHe.

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plusélevées chez les patients âgés (≥ 65 ans) que chez les jeunes (18 à45 ans). La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sontcomparables entre les patients âgés et jeunes traités par ézétimibe. Parconséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne del'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,7 fois chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou6) par rapport aux sujets sains. Dans une étude à doses multiples (10 mg parjour) de 14 jours menée chez des patients présentant une insuffisancehé­patique modérée (score de Child Pugh entre 7 et 9), l'ASC moyenne del'ézétimibe total était augmentée d'environ 4 fois au jour 1 et au jour14 par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raisondes effets inconnus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de ChildPugh >9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients présentantune insuffisance rénale sévère (n=8 ; ClCr moyenne ≤ 30 ml/min/1,7­3 m2),l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois parrapport aux sujets sains (n=9). Ce résultat n'est pas considéré commesignificatif sur le plan clinique. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Dans cette étude, un patient supplémentaire (ayant subi une transplantati­onrénale et recevant plusieurs médicaments, y compris de la ciclosporine)pré­sentait une exposition 12 fois plus élevée à l'ézétimibe total.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plusélevées (d'environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réductiondes taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les hommeset les femmes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire en fonction du sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études menées chez l'animal sur la toxicité chronique de l'ézétimiben'ont identifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez des chienstraités pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), laconcentration biliaire de cholestérol dans le canal cystique était augmentéed'un facteur 2,5 à 3,5. Cependant, dans une étude d'un an menée chez deschiens ayant reçu des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour, aucuneaugmentation de l'incidence de la cholélithiase ni d'autres effetshépatobi­liaires n'ont été observés. La signification de ces données n'estpas connue chez l'Homme. Un risque lithogène associé à l'usage thérapeutiquede l'ézétimibe ne peut être exclu.

Dans les études de l'ézétimibe administré en combinaison avec desstatines, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceuxtypiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plusprononcés que ceux observés pendant le traitement par statines seules. Celaest dû aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques destraitements combinés. Ces interactions n'ont pas été observées dans lesétudes cliniques. Des myopathies sont survenues que chez le rat uniquementaprès une exposition à des doses qui étaient plusieurs fois supérieures àla dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois le taux de l'ASC pour lesstatines et 500 à 2000 fois le taux de l'ASC pour les métabolitesactifs).

Dans une série de tests réalisés in vivo et in vitro de l'ézétimibe,ad­ministré seul ou combiné aux statines, aucun potentiel génotoxique n'aété observé. Les tests de cancérogénèse à long terme sous ézétimibeétaient négatifs.

L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles oufemelles, aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin,et il n'affectait pas le développement prénatal ou postnatal. L'ézétimibe atraversé la barrière placentaire chez les rates et les lapines gravides ayantreçu des doses multiples de 1000 mg/kg/jour. L'administration de l'ézétimibecombiné aux statines n'était pas tératogène chez le rat. Chez les lapinesgravides, un nombre limité de malformations du squelette (fusion des vertèbresthora­ciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont étéobservées. L'administration de l'ézétimibe combiné à la lovastatine aentraîné des effets embryocides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), povidone K30 (E1201), croscarmellose sodique (E 468), laurylsulfate de sodium, stéarate demagnésium (E 470b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en (Aluminium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC [incolore,tran­sparent]) // plaquette aluminium

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156 ou168 comprimés.

Plaquettes en (Aluminium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC [incolore,tran­sparent]) // plaquette aluminium en doses unitaires

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156 ou168 comprimés.Toutes les présentations peuvent ne pas êtrecommercia­lisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 272 7 8 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 272 8 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 272 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 1 5 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 2 2 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 3 9 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 4 6 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 5 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 0 6 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 2 0 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 3 7 : 112 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 4 4 : 156 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 5 1 : 168 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PCTFE­/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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