EZETIMIBE MYLAN 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE MYLAN 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d'ézétimibe.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 62 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé oblong, blanc à blanc crème, à bords biseautés, embossé avec« M » sur une face et « EE1 » sur l'autre face, d'environ 8,2 mm delongueur et 4,1 mm de largeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ezétimibe Mylan en association avec une statine (inhibiteur de I'HMG-CoAréductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patientsayant une hypercholesté­rolémie primaire (familiale hétérozygote et nonfamiliale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par unestatine seule.

Ezétimibe Mylan en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine estinapproprié ou est mal toléré.

Ezétimibe Mylan est indiqué pour réduire le risque d’événementscar­diovasculaires (voir la rubrique 5.1) chez les patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), encomplément d’un traitement en cours par statine ou avec l’initiationcon­comitante d’une statine.

Ezétimibe Mylan en association avec une statine est indiqué commetraitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patientspeuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèsedes LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pendant toute la durée du traitement par Ezétimibe Mylan, le patient devrasuivre un régime hypolipidémiant adapté.

La posologie recommandée est un comprimé d'Ezétimibe Mylan 10 mgpar jour.

Quand Ezétimibe Mylan est prescrit en association à une statine, laposologie initiale usuelle, ou la posologie plus élevée déjà établie decette statine, doit être poursuivie. Dans ce cas, les recommandation­sposologiques de la statine utilisée doivent être consultées.

Utilisation chez les patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA

Pour obtenir une réduction supplémentaire des événementscar­diovasculaires chez des patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA, Ezétimibe Mylan peut être administré avec une statineayant démontré un bénéfice cardiovasculaire.

Administration en association avec une résine échangeuse d'ions

L'administration d'Ezétimibe Mylan se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Letraitement par Ezétimibe Mylan n'est pas recommandé chez les patients ayantune insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère(score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez l'insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Enfants et adolescents ≥ 6 ans : La sécurité d’emploi etl’efficacité d’ézétimibe chez l’enfant âgé de 6 à 17 ans n’ontpas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie nepeut être émise.

Quand Ezétimibe Mylan est administré en association avec la statine chezles enfants, se conformer aux indications de posologie de la statine.

Enfants < 6 ans : La sécurité d’emploi et l’efficacitéd’é­zétimibe chez l’enfant âgé de < 6 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale. Ezétimibe Mylan peut être administré à tout moment de lajournée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En association avec une statine, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par Ezétimibe Mylan en association avec une statine estcontre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

Ezétimibe Mylan en association avec une statine est contre-indiqué chez lespatients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En association avec une statine, se référer au RCP du médicamentutilisé.

Des études contrôlées de l'association d'ézétimibe avec une statine ontmontré des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x la limitesupérieure de la normale [LSN]). Lorsque l’ézétimibe est associé à unestatine, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués au débutdu traitement et selon les recommandations relatives à la statine (voirrubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit 10 mg/40 mgd’ézétimibe/sim­vastatine par jour (n = 9067), soit 40 mg de simvastatinepar jour (n = 9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidenced’é­lévations consécutives des transaminases (≥3 x LSN) a été de 2,5 %pour ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % pour simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique contrôlée et randomisée, plus de 9 000 patientsin­suffisants rénaux chroniques ont reçu de l'ézétimibe 10 mg en associationavec la simvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n =4 620) et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane).

L'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (>3 x LSN) était de 0,7% pour l'ézétimibe en association avec la simvastatineet 0,6% dans le groupe placebo (voir rubrique 4.8).

Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaireet de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ontprésenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante àl'ézétimibe. Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarementrapportées avec l'ézétimibe en monothérapie, et très rarement rapportéeslorsque l'ézétimibe a été associé à d'autres médicaments connus pourêtre liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômesmuscu­laires, ou confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10 x LSN, l'ézétimibe, la statine ou tout autre de ces agents pris de façonconcomitante doivent être arrêtés immédiatement. Tous les patients débutantun traitement par l'ézétimibe doivent être informés du risque d'atteintemus­culaire, et doivent signaler rapidement toute sensibilité douloureuse, toutedouleur ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT, 18 144 patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit 10 mg/40 mgd’ézétimibe/sim­vastatine par jour (n = 9 067), soit 40 mg desimvastatine par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans,l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine etde 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesseou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ouavec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence desrhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 %avec simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu de l'ézétimibe 10 mg en association avec lasimvastatine 20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) etont été suivis pendant 4,9 années (médiane). L'incidence des myopathies /rhabdomyolyses était de 0,2 % pour l'ézétimibe en association avec lasimvastatine et de 0,1 % dans le groupe placebo (voir rubrique 4.8).

Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chezdes patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,l’ézétimibe n'est pas recommandé dans cette population (voirrubrique 5.2).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe chez les enfantsâgés de 6 ans à 10 ans, ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ou non-familiale ont été évaluées dans un essai cliniquecontrôlé versus placebo pendant une durée de 12 semaines. Les effets del'ézétimibe sur une période de plus de 12 semaines de traitement n'ont pasété étudiés dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.2, 4.8,5.1 et 5.2).

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de6 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, en association avecla simvastatine, ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé,réalisé chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote : des adolescents (présentantun stade Il pubertaire ou plus selon l'échelle de Tanner) et des adolescentes(1 an au moins après l'apparition des premières règles). Dans cette étudecontrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturitésexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la longueur du cyclemenstruel des filles.

Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturitésexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voirrubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré enassociation avec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pasété étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré enassociation avec la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfantsâgés de moins de 10 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez des patients de moins de 17 ans, l'efficacité à long terme dutraitement par l'ézétimibe, afin de diminuer la morbi-mortalité à l'âgeadulte, n'a pas été étudiée.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe administré enassociation avec des fibrates n'ont pas été établies.

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité parézétimibe et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et letraitement doit être interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement parézétimibe se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporine doiventêtre surveillées chez les patients prenant l'ézétimibe associé à laciclosporine (voir rubrique 4.5).

Si l'ézétimibe est associé à la warfarine, à un autre anticoagulantcou­marinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observéeentre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par lescytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pasd'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de ladigoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), duglipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré enassociation à ces substances.

La cimétidine, associée à l'ézétimibe, n'entraîne aucun effet sur labiodisponibilité de l'ézétimibe.

+ Anti-acides

L'administration simultanée d'antiacides diminue le taux d'absorptiond'é­zétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée commecliniquement significative.

+ Cholestyramine

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'airesous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronided'é­zétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observéeliée à l'association d'ézétimibe et cholestyramine pourrait être réduitepar cette interaction (voir rubrique 4.2).

+ Fibrates

Chez les patients traités par ézétimibe et fénofibrate, les médecinsdoivent être informés du risque potentiel de survenue de lithiase etd'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité parézétimibe et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et letraitement doit être interrompu (voir rubrique 4.8).

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentemodérément les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ1,5 et 1,7 fois.

L'administration d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pasété étudiée.

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibeaugmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas cheztoutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène lié à la prised'ézétimibe ne peut être écarté.

+ Statines

En association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, lalovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interactionphar­macocinétique cliniquement significative n'a été observée.

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré uneaugmentation de I'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autreétude (n = 17), traités par l'ézétimibe seul.

Dans une autre étude, chez un patient transplanté rénal ayant uneinsuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine ainsi que denombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 foissupérieure à celle des témoins recevant l’ézétimibe seul. Dans uneétude, en cross over, de deux périodes, chez 12 sujets sains,l'adminis­tration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours, avec uneseule dose de 100 mg de ciclosporine, au 7ème jour, comparée àl'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine (sansézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15% de I'ASC (aire sousla courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de –10 %à+51 %).

Aucune étude contrôlée n’a été réalisée pour évaluer l’effet del’association d’ézétimibe sur l’exposition de ciclosporine chez lespatients transplantés rénaux. La prudence est requise lors de l'initiationd'un traitement par ézétimibe chez les patients traités par la ciclosporine.Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patientsprenant de l'ézétimibe associé à la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

+Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administrati­onconcomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effetsignificatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps deprothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation dutemps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patientsprenant de l'ézétimibe associé à la warfarine ou à la fluindione. Sil'ézétimibe est associé à la warfarine, à un autre anticoagulantcou­marinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En association avec une statine, l'ézétimibe est contre-indiqué pendant lagrossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3). Se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de la statine utilisée.

L'ézétimibe ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas denécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation­d'ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisationde l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétèredirect ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal,la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

L'ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des étudesréalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans lelait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dansle lait maternel chez la femme.

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de l'ézétimibe sur lafertilité chez l'être humain. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhiculeou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines,l'é­zétimibe 10 mg par jour a été administré seul chez 2 396 patients, enassociation avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers ettransitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés étaitidentique entre l'ézétimibe et un placebo. De même, le taux d'arrêt dutraitement dû aux événements indésirables était comparable entrel'ézétimibe et le placebo.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patientstraités par l'ézétimibe (N = 2 396), et avec une plus grande incidencequ'avec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traités par l'ézétimibeco-administré avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidencequ'avec une statine administrée seule (N = 9 361). Les effets indésirablesrap­portés depuis la commercialisation ont été observés avec l'ézétimibead­ministré seul ou avec une statine.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Post-commercialisation (avec ou sans statine)

Ezétimibe en association avec le fénofibrate

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, versusplacebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traitésjusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patientsont été traités par ézétimibe associé au fénofibrate jusqu'à la fin des12 semaines, et 230 patients ont été traités par ézétimibe associé aufénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu ézétimibe en monothérapiependant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an.Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termesd'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentationscli­niquement importantes des transaminases sériques (> 3 x LSN,consécutive) étaient de 4,5 % (1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4)respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et ézétimibe enassociation avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Lestaux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivementde 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ; 4,0) pour le fénofibrate enmonothérapie et pour ézétimibe en association avec le fénofibrate (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Dans une étude menée chez des enfants (âgés de 6 à 10 ans) ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote ou non-familiale (n = 138),des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 1,1 % des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe,versus 0 % des patients dans le groupe placebo. Aucune élévation des CPK(≥10 x LSN) n'a été rapportée. Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Dans une autre étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans)ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % des patients (4 patients) dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne, versus 2 % des patients (2 patients) dans legroupe simvastatine en monothérapie. Pour l'élévation des CPK (≥10 x LSN),les données étaient respectivement de 2 % des patients (2 patients) et 0 %.Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Ces essais n'avaient pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd'ézétimibe/sim­vastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 ; dont27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 ans. Les taux d'arrêt de traitement dus aux événements indésirables ontété de 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de10,1 % pour les patients traités par simvastatine. L'incidence des myopathiesa été de 0,2 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % avec simvastatine; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatsconsé­cutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence desrhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 %avec simvastatine, les rhabdomyolyses étant définies comme une faiblesse ouune douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deuxreprises consécutives et une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévationscon­sécutives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec simvastatine (voir rubrique 4.4).Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportéschez 3,1 % des patients traités par ézétimibe/sim­vastatine versus 3,5 %des patients traités par simvastatine. L'incidence des hospitalisations pourune cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Descancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiquésau cours de l’étude chez 9,4 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patients traités parsimvastatine.

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), réalisée chez plus de 9 000 patients traités, recevant del'ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg à dose fixe unefois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécuritéont été comparables pendant une période de suivi de 4,9 années (médiane).Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts detraitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les tauxd'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables(10,4 % chez les patients traités par ézétimibe en association avec de lasimvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidence d'atteintemus­culaire/rhabdo­myolyse était de 0,2 % chez les patients traités parézétimibe en association avec de la simvastatine et de 0,1 % chez ceuxtraités par placebo. L'incidence des élévations persistantes destransaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % chez les patientstraités par ézétimibe en association avec de la simvastatine comparé à0,6 % chez ceux traités par placebo (voir rubrique 4.4).

Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effetsindésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l'ézétimibe enassociation avec de la simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALATet/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) a été observée de manière similaireentre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des étudescliniques contrôlées en monothérapie.

Dans les études cliniques de co-administration, l'incidence était de 1,3 %chez les patients traités par ézétimibe en association à une statine, et de0,4% pour les patients traités par une statine seule. Ces augmentationsé­taient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase ; lesvaleurs sont revenues à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lorsde la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 X LSN concernait4 des 1 674 patients sous ézétimibe seul (soit 0,2 %) versus 1 des786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sousézétimibe associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patientssous statine seule (soit 0,4 %).

Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou de rhabdomyolyse­associée à l'ézétimibe en comparaison avec le groupe contrôle (placebo oustatine seule) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ouà la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémieprimai­re sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bientolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des dosesorales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec ézétimibe ; la plupartd'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pasété rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, untraitement symptomatique voire des mesures complémentaires doivent êtreutilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES, codeATC : C10AX09.

L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiantsqui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol etdes phytostérols apparentés. L’ézétimibe est utilisé par voie orale. Sonmécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agentshypocho­lestérolémian­ts (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés del'acide fibrique et stanols végétaux).

La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols,Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinaledu cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestingrêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont étéréalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'apas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acidesbiliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamineslipo­solubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total etLDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux deHDL-cholestérol.

L'administration d’ézétimibe avec une statine est efficace pour réduirele risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, l’ézétimibe seul ou en association avec unestatine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), leLDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), lesapolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente leHDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité).

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de8 semaines, 769 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C duNCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/L [100 à160 mg/dL], selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pourrecevoir soit 10 mg d'ézétimibe, soit un placebo, en association avec letraitement par la statine en cours.

Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif deLDL-C lors du bilan initial (~82 %), une proportion significativement plusimportante de patients traités par ézétimibe a atteint l'objectif duLDL-cholestérol en fin d'étude (72 %) comparativement aux patients traitéspar placebo (19 %). Les diminutions correspondantes du LDL-cholestérolétaient significativement différentes entre l'ézétimibe et le placebo (25 %et 4 %, respectivement).

De plus, l'ézétimibe, en association au traitement par la statine en coursa significativement diminué le taux de cholestérol total, I'Apo B et lestriglycérides et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo.De plus, l'association d'ézétimibe ou d'un placebo à un traitement par unestatine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive derespectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.

Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'unedurée de 12 semaines réalisées chez 1 719 patients ayant unehypercholes­térolémie primaire ont montré que 10 mg d'ézétimibe diminuaitsigni­ficativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), letaux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait leHDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, l'ézétimibe n'aeu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A,D et E, et sur le temps de prothrombine, et comme pour les autreshypolipi­démiants, aucune modification de la production d'hormonessté­roïdiennes cortico-surrénaliennes n'a été observée.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans.

L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet del'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) del'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueurde substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore étédémontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de I'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatineseule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne =0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et detriglycérides étaient significativement plus diminués avec l'associationé­zétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu'avec la simvastatine 80 mg.L'augmen­tation du pourcentage de I'HDL-cholestérol a été similaire dans lesdeux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avecl'association ézétimibe 10 mg / simvastatine 80 mg étaient cohérents avecle profil connu de sécurité d'emploi.

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 138 patients(59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen 8,3 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou non-familiale,avec des taux de LDL-cholestérol à l'inclusion entre 3,74 et 9,92 mmol/L,ont été randomisés pour recevoir ézétimibe 10 mg ou un placebo pendant12 semaines.

A la 12ème semaine, l'ézétimibe a significativement diminué lecholestérol total (-21 % vs 0 %), le LDL-cholestérol (-28 % vs –1 %), letaux d'Apo B (-22 % vs –1 %), et le non HDL-cholestérol (-26 % vs 0 %)par rapport au placebo. Les résultats étaient non significative­mentdifférents dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et leHDL-cholestérol (-6 % vs +8 % et +2 % vs +1 %, respectivement).

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(pré­sentant un stade pubertaire de grade Il et plus selon l'échelle de Tanner)et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles)âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiauxde LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/L ont été randomisés pour recevoirl'ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg)ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ils ontreçu ensuite pendant les 27 semaines suivantes l'ézétimibe en association à40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule. Cet essai s'estpoursuivi en ouvert avec l'ézétimibe associé à de la simvastatine (10,20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

Après 6 semaines de traitement, l'ézétimibe associé à la simvastatine(toutes doses confondues) a significativement diminué le cholestérol total(38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), le taux d'Apo B (39 %vs 27 %), et le HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à lasimvastatine seule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans lesdeux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol(-17 % vs –12 % et +7 % vs +6 %, respectivement).

Après 33 semaines, les résultats étaient cohérents avec ceux observésaprès 6 semaines. Plus de patients traités par l'association ézétimibe /simvastatine 40 mg (62 %) ont atteint l'objectif idéal du NCEP/AAP (NationalCholes­térol Education Program/American Academy of Paediatrics) (<2,8 mmol/L [110 mg/dL]) pour le LDL-cholestérol, en comparaison à ceuxrecevant 40 mg de simvastatine (25 %).

A la fin de la période de prolongation de cet essai, après 53 semaines,les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'ézétimibe en association à desdoses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans. La sécurité et l’efficacité del’ézétimibe administré en association avec la simvastatine n’ont pasété étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.

L'efficacité à long terme du traitement par ézétimibe chez des patientsde moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pasété étudiée.

Prévention des événements cardiovasculaires

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus dumyocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, les patients avec SCAavaient un taux de LDL-cholestérol soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L)s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patientsont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n= 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-cholestérol au moment de l’événement qualifiant l’entréedans l’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà soustraitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pourceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avantl’hospita­lisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 %des patients étaient sous traitement par statine.

Après un an, le LDL-cholestérol moyen des patients toujours sous traitementétaient de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatineet de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie.Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patientspoursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(définis comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire enréduisant le critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM]de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des9 07­7 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupesimvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1). Ce bénéfice supplémentairedans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires devrait êtresimilaire lorsque ézétimibe est co-administré avec les statines ayant prouvéune réduction du risque cardiovasculaire. La mortalité totale est restéeinchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 1).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe est co-administré avecdes statines plus puissantes n’a pas été évalué dans des études àlong-terme.

L’effet du traitement de l’association ézétimibe/sim­vastatine étaitgénéralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans denombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent dediabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 1

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie rénalechroniqu­e (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, dont un tiers de dialysés àl'inclusion. Un total de 4 650 patients a été traité par l'ézétimibe10 mg en association avec la simvastatine 20 mg, et 4 620 patients ont reçuun placebo. Ils ont été suivis pendant une durée médiane de4,9 années.

Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes,72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux quin'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé(DFGe) était de 26,5 mL/min/1,73m2. Il n'y avait pas de critère d'inclusionbasé sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de108 mg/dL. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus demédicament de l'étude, le LDL-cholestérol était réduit de 26 % dans legroupe simvastatine 20 mg seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe 10 mgassocié à la simvastatine 20 mg, par rapport au placebo.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde nonfatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe en association avec de la simvastatine (n = 4 193)ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaient le mêmecritère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an)randomisée dans le groupe ézétimibe en association avec de la simvastatine (n= 4650) ou dans le groupe placebo (n = 4620), ainsi que les composants de cescritères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe en association avecde la simvastatine réduisait significativement le risque d'événementsvas­culaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebocontre 639 dans le groupe ézétimibe en association avec de la simvastatine)avec une réduction du risque relatif de 16% (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau 1. L'ézétimibe enassociation avec de la simvastatine a significativement réduit le risqued'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différencesnu­mériques non significatives en faveur d'ézétimibe en association avec de lasimvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'originecardiaque.

Tableau 2

Evénements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés dans l’étude SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l’étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe ézétimibe enassociation avec de la simvastatine ou le groupe placebo.

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels que infarctus du myocarde nonfatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation.

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec l'ézétimibe enassociation avec de la simvastatine était inférieure chez les patients ayantun taux LDL-cholestérol plus bas (<2,5 mmol/L) à l’inclusion et chez lespatients dialysés à l’inclusion, que chez les autres patients, et lesréductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaientatténuées.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines,ré­alisée chez 50 patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée paratorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse duLDL-cholestérol a montré que l’ézétimibe, associé à un traitement paratorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuaitsigni­ficativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation dedose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités enmonothérapie par simvastatine ou atorvastatine.

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1 : 1) pourrecevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significativele risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison auplacebo.

Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients(35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine car, dans l'essai SHARP, le nombre total depatients atteints d'un cancer incident (438 dans l'ézétimibe / simvastatinecontre 439 dans le groupe placebo) ne diffère pas. De plus, dans l'étudeIMPROVE-IT, le nombre total de patients présentant toute nouvelle apparition detumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine versus 863 dansle groupe simvastatine) n’était pas significativement différent et, parconséquent, les résultats de l’étude SEAS n’ont pas été confirmés parceux des études SHARP ou IMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl'ézétimibe.

La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée carle produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés auxinjections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repassans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibead­ministré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg. De ce fait,ézétimibe peut être administré pendant ou en dehors des repas.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7% pourl'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et lefoie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétionbiliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a étéobservé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe etl'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dansle plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% duproduit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sonttous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclageenté­rohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et del'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l'ézétimibe total représente environ 93% de la radioactivité totale duplasma. Environ 78% de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11%dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures,aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de l'ézétimibe est similaire chez l'enfant (≥6 ans) et chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant demoins de 6 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfantset adolescents est limitée aux patients avec HFHo ou HFHe.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plusélevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parézétimibe. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez lesujet âgé.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASCmoyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg parjour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre quel'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et auJour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère(score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d'une expositionaccrue, l’ézétimibe n'est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73 m2), l'administration d'unedose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontairessains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquementsig­nificatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients.

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était12 fois supérieure.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plusélevées (approximativement 20%) chez la femme que chez l'homme. La diminutionde LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chez l'homme etla femme traités par ézétimibe, aucun ajustement posologique n'estnécessaire en fonction du sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicitéchronique réalisées chez l'animal. Chez le chien traité pendant quatresemaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration decholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevantdes doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation del'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires. Lasignification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

En association avec une statine, les effets toxiques observés sontessentiellement ceux observés avec les statines. Certains effets sont cependantplus importants que ceux observés par un traitement par une statine seule ;ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques etpharmacodyna­miques observées avec l'association. Aucune interaction de ce typen'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas demyopathies ont été observés uniquement après exposition à des dosesplusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau del'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effetgénotoxique quand l'ézétimibe est administré seul ou en association à unestatine. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe étaientnégatifs.

L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle nid'effet tératogène chez le rat et le lapin, que ce soit sur le développementpré-ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rateet la lapine gravide recevant des doses multiples de 1 000 mg/kg/j­our.L'adminis­tration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effettératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformationssqu­elettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées. L'administrati­onconcomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des mortsembryonnaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium (E487), croscarmellose sodique,hypro­mellose (E464), crospovidone (Type B), cellulose microcristalli­ne,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon : A utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium clair/transparent

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium clair/transpa­rent) ;

28 et 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­miniumclair/tran­sparent) en conditionnement calendaire ;

30 x1, 50 x1 et 90 x1 comprimé sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/A­clar/Aluminium clair/transpa­rent) ;

Plaquettes pelables PVC/Aclar/Aluminium clair/transparent

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes pelables(PVC/A­clar/Aluminium clair/transparent)

28 et 30 comprimés sous plaquettes pelables (PVC/Aclar/Alu­miniumclair/tran­sparent) en conditionnement calendaire ;

14×1, 28×1, 30×1, 50×1, 90×1 et 98×1 comprimé sous plaquettespré­découpées unitaires pelables (PVC/Aclar/Alu­miniumclair/tran­sparent) ;

Plaquettes PVC/PVdC/Aluminium clair/transparent

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium clair/transparent)

30×1, 50×1 et 90×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PVdC /Aluminium clair/transpa­rent) ;

Plaquettes pelables PVC/PVdC/Aluminium clair/transparent pelable

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes pelables(PVC/PVd­C/Aluminium clair/transparent)

14×1, 28×1, 30×1, 50×1, 90×1 et 98×1 comprimés sous plaquettespré­découpées unitaires pelables (PVC/PVdC /Aluminiumcla­ir/transparen­t) ;

Flacon HDPE

14, 28, 50, 56, 84 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d'unbouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 160 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 279 162 6 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 279 163 2 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 279 164 9 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 279 165 5 7 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 279 166 1 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 301 382 6 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium clair/transparent) en conditionnement calendaire ;

· 34009 301 382 7 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium clair/transparent) en conditionnement calendaire ;

· 34009 279 167 8 6 : 30×1 comprimé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ Aclar/Aluminium)

· 34009 279 168 4 7 : 50×1 comprimé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aclar/Alu­minium)

· 34009 279 169 0 8 : 90×1 comprimé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aclar/Alu­minium)

· 34009 279 170 9 7 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 279 171 58 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 279 172 1 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 279 173 8 7 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 279 174 4 8 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 279 175 0 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 279 176 7 7 : 90 x1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVdC/Alu­minium)

· 34009 279 177 3 8 : 50 x1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVdC/Alu­minium)

· 34009 279 179 6 7 : 30 x1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVdC/Alu­minium)

· 34009 279 180 4 9 : 14 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 279 181 0 0 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 302 247 2 4 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 279 182 7 8 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 279 183 3 9 : 84 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 586 882 6 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 586 883 2 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 586 884 9 2 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 586 885 53 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium)

· 34009 586 886 1 4 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 302 247 3 1 : 30×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aclar/Alu­minium clair/transparent).

· 34009 302 247 4 8 : 90×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/Aclar/Alu­minium clair/transparent).

· 34009 302 247 5 5 : 30×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVdC /Aluminium clair/transparent).

· 34009 302 247 6 2 : 90×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVdC /Aluminium clair/transparent).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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