EZETIMIBE/SIMVASTATINE SANDOZ 10 mg/20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ 10 mg/20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe et 20 mg desimvastatine.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 107,2 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé brun clair, tacheté, rond, de 8 mm de diamètre, biconvexe, sansinscription sur une face et avec « 512 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est indiqué pour réduire le risqued’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patientsprésentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarienaigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

Hypercholesté­rolémie

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsquel’utili­sation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients déjà traités avec une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholesté­rolémie Familiale Homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoirégalement des traitements adjuvants (par exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, lepatient devra suivre un régime hypolipémiant adapté.

Voie orale.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est de 10 mg/10 mg par jourà 10 mg/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pasêtre disponibles dans tous les états membres. La posologie usuelle est de10 mg/20 mg par jour ou 10 mg/40 mg par jour en une prise le soir.

La posologie de 10 mg/80 mg par jour est uniquement recommandée chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère, un risque élevé decomplications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint l'objectifthé­rapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice cliniqueattendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, etla réponse au traitement hypocholestéro­lémiant habituel du patient serontpris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement deposologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ doit être individualiséeet tenir compte de l’efficacité connue des différents dosagesd’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE SANDOZ (voir rubrique 5.1 Tableau 2) ainsi que dela réponse au traitement hypolipémiant en cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaires, doivent être effectués àintervalles d’au moins 4 semaines.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ peut être pris pendant ou en dehors desrepas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg parjour le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'est recommandée que si les bénéficesattendus dépassent les risques potentiels.

Hypercholesté­rolémie Familiale Homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote est de10 mg/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'estrecommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels(voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4).

Chez ces patients, EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ peut être utilisé commetraitement adjuvant d’un autre traitement hypocholestéro­lémiant (parexemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pasdisponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, la dose d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ nedoit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ se fera soit ≥2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration de chélateursd’acide biliaire.

En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, dudiltiazem ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir laposologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ ne devra pas dépasser 10 mg/20mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour),la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ ne devra pas dépasser10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échellede Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expériencecli­nique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) estlimitée. La dose initiale recommandée est de 10 mg/10 mg une fois par jour lesoir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ n'est pas recommandéchez l'enfant de moins de 10 ans, du fait d'un manque de données sur latolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfantsprépubères est limitée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ousévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m², la dose recommandéed'E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE SANDOZ est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir(voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devront êtreinstaurées avec précaution.

Voie orale. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ peut être administré le soir,en une seule prise.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques,

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel quenelfinavir], bocéprévir, télaprévir, néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5),

· Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ supérieures à10 mg/40 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/rhab­domyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine enassociation. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ contient de la simvastatine. La simvastatine,comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois desatteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilitédou­loureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK)supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteintemus­culaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sontsurvenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentationplas­matique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exempledes taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide),pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec lemétabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyende 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 %chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 %chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié deces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année detraitement. L'incidence des atteintes musculaires observée chaque annéesuivante a été d’environ 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autresstatines et dont l'efficacité hypocholestéro­lémiante sur le cholestérolLDL est similaire. Par conséquent, la dose d’ézétimibe/sim­vastatine10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant unehypercholes­térolémie sévère et à haut risque de complicationscar­diovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des dosesmoins élevées et pour lesquels le bénéfice attendu est supérieur au risquepotentiel. Les patients sous ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg,nécessitant un autre médicament avec lequel il existe une interaction, devrontrecevoir une dose inférieure d’ézétimibe/sim­vastatine ou passer à untraitement par une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (voirci-dessous « Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquéespar des interactions médicamenteuses » et les rubriques 4.2,4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9077).Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour simvastatine, lesmyopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatsconsé­cutifs de CPK ≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses aété de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec lasimvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPKsériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg 1 fois parjour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]).L'in­cidence des atteintes musculaires était de 0,2 % pourézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour le placebo (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle des patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZaux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra êtreutilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dansl’évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN),il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer lesrésultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent êtreinformés du risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signalerrapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse oufaiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’initier un traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans),

· population féminine,

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie non contrôlée,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire,

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

· abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel qu’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ) ne sera initié qu’avec prudence.Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, impose de mesurer la CPK. Si, enl’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (>5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sontsévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est< 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteintemusculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit êtrearrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ ou l’introduction d’uneautre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et soussurveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1).

Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoiridentifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pascertain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ doit être transitoiremen­tinterrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeureprogrammée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgicalmajeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, laclarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (telque le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir la néfazodone, lesmédicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol etle gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ, le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est égalementaccru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine(acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), d’amiodarone,d'am­lodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines dosesd’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE SANDOZ (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risqued’atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors del’utilisation concomitante de l’acide fusidique etd’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ. Ce risque peut être augmenté en casd’utilisation concomitante de lomitapide avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZchez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ etd’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole,d’in­hibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, detélaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, denéfazodone et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants duCYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avèreindispen­sable, la prise d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ doit êtreinterrompue (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée)pendant la durée du traitement. L’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 (fluconazole,vé­rapamil, diltiazem) doit également être faite avec prudence (voir rubriques4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse etd’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulationssys­témiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours qui suivent l’arrêtd’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquelsl'uti­lisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont descas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette association(voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitementpar l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour letraitement d'infections graves, la co-administration­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ et d'acide fusidique doit être considéréeau cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ à desposologies > 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doseshypolipé­miantes (≥ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéficeclinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire(voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), derares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacun deces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusementévalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires,de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveilléspar­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZavec des doses hypolipémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ à desposologies > 10 mg/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, devérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients présentantune HFHo, l’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ àdes posologies > 10 mg/40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, en particulier les fortes dosesd'EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE SANDOZ, ont un risque accru d'atteinte musculaire. Encas de co-administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ et d’uninhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC), unajustement de la posologie peut être nécessaire. Pour certains inhibiteursmodérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mgd’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec lasimvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE SANDOZ ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jourchez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant del'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi ézétimibe/sim­vastatineadmi­nistré en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Il ya une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand la simvastatine estadministrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Parconséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil etd'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) etl'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine. La prudenceest recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseavec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer unemyopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêttemporaire d’ézétimibe/sim­vastatine doit être envisagé chez les patientstraités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration­concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations deprescription de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cetteinteraction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) et pour plus de conseils sur lasurveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques contrôlées, des élévations consécutives destransaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patientsrecevant de l’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n= 9077).

Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévationscon­sécutives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg 1 fois parjour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]).L'in­cidence des élévations consécutives des transaminases sériques (>3 x LSN) était de 0,7 % pour ézétimibe/sim­vastatine et 0,6 % pour leplacebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, puis ensuite si celas’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie estaugmentée à 10 mg/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent êtrepratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à10 mg/80 mg par jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois paran) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doitêtre portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez cespatients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plusfréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, enparticulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noterque les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation desALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus« Myopathie/rhab­domyolyse »).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, arrêter rapidement letraitement.

Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement parEZETIMIBE/ SIMVASTATINE SANDOZ.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez lespatients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE SANDOZ n’est pas recommandé (voirrubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, ne doit pas être un motif d’arrêt des statines.Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle)devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée limitée, aucun effet n’a généralementété décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescentsgarçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant,les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pasété étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques4.2 et 4­.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques4.2 et 4­.8).

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est associé à la warfarine, à un autreanticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombineexprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voirrubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme(voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une touxnon productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ doit êtreinterrompu.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ contient du lactose et du sodium

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrude myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions avec des hypolipémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous « Interactions pharmacocinétiques » et rubriques 4.3 et4.4). En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteintemus­culaire/rhabdo­myolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de cesrésultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ et de fibrates n’est pas recommandée(voir rubrique 4.4).

Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résuméesdans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont donnéesci-après ; voir aussi les rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

+ Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains,l'adminis­tration simultanée d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE (10 mg/20 mg par jourpendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN®(1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, après unpetit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation desaires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique(19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN® aaugmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe(9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de lasimvastatine acide (35 %) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

+ Antiacides

L’administration simultanée d’antiacides diminue le taux d’absorptiond’é­zétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité del’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’estpas considérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 %l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +glucuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérolobservée liée à l’association ézétimibe/sim­vastatine et cholestyramine­pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains,l’adminis­tration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avecune seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné uneaugmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variationallant de ‑10 % à +51 %) comparée à l’administration d’une dose uniquede ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet de l’associationé­zétimibe/ciclos­porine n’a été effectuée chez les patientstransplan­tés rénaux.

L'administration concomitante d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ et deciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Fibrates

L’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente lesconcentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives, l’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ avec legemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant uneaugmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE SANDOZ doit être interrompu pendant la durée dutraitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée).L’as­sociation d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ avec certains autresinhibiteurs moins puissants du CYP3A4 (fluconazole, vérapamil ou diltiazem)doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'association desimvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de ciclosporine avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ ; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d’action ne soit pascomplètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l’ASCdes inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de lasimvastatine acide est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

+ Danazol

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ,par conséquent l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administrati­onconcomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, peut être augmenté encas de co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation. La co-administration de cette association peut entraîner desconcentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Si un traitement parl'acide fusidique est nécessaire, le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acidefusidique. Voir également la rubrique 4.4.

+ Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente lerisque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone. Parconséquent, la dose d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ ne doit pas dépasser10 mg/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante paramiodarone.

+ Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multipliépar 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

· Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru parl'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ ne doitpas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

· Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par l’amlodipine et lasimvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologied'EZE­TIMIBE/SIMVAS­TATINE SANDOZ ne doit pas dépasser 10 mg/20 mgpar jour.

+ Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, chez les patients présentant une HFHo et traités de façonconcomitante avec du lomitapide, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour.

+ Ticagrélor

L’administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine aaugmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle aaugmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, lesvaleurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.

L’administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

+ Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINESANDOZ, en particulier les fortes doses d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, ontun risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted’im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. Laprise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En casde traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ, la prise de jus depamplemousse doit par conséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsde l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patientsinsuf­fisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chezles patients prenant cette association.

+ Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients quidébutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de latuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dansune étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains,l’adminis­tration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe(ASC) de la concentration plasmatique de la simvastatine acide.

+ Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observés avec la simvastatineas­sociée avec des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique(voir rubrique 4.4).

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine (voirrubrique 4.4).

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

+ Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. SiEZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autrechez des patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l’effet des AVK : le temps de prothrombine,ex­primé en INR, a augmenté d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez levolontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholesté­rolémique.De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez lespatients prenant des AVK, l’INR doit être déterminé avant l’introduction­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ et assez fréquemment au début dutraitement pour vérifier l’absence de modification significative de l’INR.Une fois la stabilité de l’INR documentée, les contrôles peuvent êtreeffectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sousAVK. Si la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est modifiée ou letraitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitementpar la simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à desmodifications de l’INR chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse.Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’ézétimibesim­vastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l’association ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG‑CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez la femmeenceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ sera interrompu pendant la duréede la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’estpas enceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est contre-indiqué pendant l’allaitement.Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe estsécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétiondes substances actives d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ dans le lait maternelchez la femme (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibesur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhiculesou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Tableau des effets indésirables (études cliniques)

La sécurité d’emploi d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ (équivalente àl’association ézétimibe/sim­vastatine) a été évaluée chez environ12 000 pa­tients dans les études cliniques.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selonl’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1 /10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par ézétimibe simvastatine (N = 2404) et à une incidence plus grandequ’avec le placebo (N = 1340).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par ézétimibe/sim­vastatine (N = 9595) et à une incidence plusgrande qu’avec les statines administrées seules (N = 8883).

Population pédiatrique

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18144 patientstra­ités soit par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9067 ; dont 6 %a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d' ézétimibe/sim­vastatine),so­it par simvastatine 40 mg (n = 9077 ; dont 27 % a reçu une posologieaugmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont étésimilaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 ans. Les taux d'arrêtde traitement dus aux effets indésirables ont été de 10,6 % pour lespatients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de 10,1 % pour les patientstraités par la simvastatine.

L'incidence des myopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/sim­vastatineet de 0,1 % avec la simvastatine ; les myopathies étant définies comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et <10 x LSN.

L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec la simvastatine, les rhabdomyolysesétant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avecdes CPK sériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec desCPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec uneatteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinterénale prouvée. L'incidence des élévations successives des transaminases(≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 %avec la simvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à lavésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine.L'in­cidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 %dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelletumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % despatients traités par ézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patientstraités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), menée chez plus de 9000 patients traités par ézétimibe/sim­vastatine10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620), les profilsde sécurité ont été comparables pendant une période de suivi de4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graveset les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont étérapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirablesétaient comparables (10,4 % chez les patients traités parézétimibe/sim­vastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo).L'in­cidence des atteintes musculaires/rhab­domyolyse était de 0,2 % chez lespatients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % chez ceux traitéspar placebo. L'incidence des élévations consécutives des transaminases­sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine comparé à 0,6 % de ceux traités par placebo (voirrubrique 4.4). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative deseffets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pourézétimibe/sim­vastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, l’incidence desaugmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALATet/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) était de 1,7 % pour les patientstraités par ézétimibe/sim­vastatine. Ces augmentations sont généralementa­symptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent àleur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite dutraitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN) ontété observées chez 0,2 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation d’ézétimibe/sim­vastatine ou au cours des essaiscliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composantsd’E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE SANDOZ.

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopé­nie,anémie.

Affections du système immunitaire : hypersensibilité incluant lesréactions anaphylactiques (très rare).

Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angiœdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, réaction dephotosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Affections du système nerveux : neuropathie périphérique, troubles de lamémoire.

Affections oculaires : vision trouble, troubles visuels (rare).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux, dyspnée,pneumo­pathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales : constipation, pancréatite, gastrite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, érythèmepolymorphe, rash, urticaire, angiœdème, éruptions lichénoïdesmé­dicamenteuse (très rare).

Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes musculaires,at­teintes musculaires* (dont myosite), déchirure musculaire (très rare),rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4),tendinopat­hies, parfois compliquées d'une rupture, myopathie nécrosante àmédiation auto-immune (IMNM) (fréquence indéterminée).

* Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : perte de l'appétit.

Affections vasculaires : bouffées de chaleur, hypertension.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur.

Affections hépatobiliaires : hépatite/ictère, insuffisance hépatiquefatale et non fatale, lithiase biliaire, cholécystite.

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonctionne­mentérectile, gynécomastie (très rare).

Affections psychiatriques : dépression, insomnie.

Valeurs biologiques : élévation des phosphatases alcalines, anomalies desexplorations fonctionnelles hépatiques.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

Depuis la commercialisation, de rares cas de déficience cognitive ont étérapportés (tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques,con­fusion) associés au traitement par statine, dont la simvastatine. Les casrapportés sont généralement non graves, et réversibles après arrêt dutraitement par statine, avec des délais variables d'apparition des symptômes(de 1 jour à des années) et de disparition des symptômes (moyenne de3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, incluant les cauchemars,

· troubles sexuels,

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1000 mg/k­g) et de simvastatine (1000 mg/kg) a été bien tolérée dans lesétudes de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signeclinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux. L’estimation dela DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥ 1000 mg/kg pourl’ézétimibe ≥ 1000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bientolérée.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; laplupart d’entre eux n’ont pas été associés à des événementsindé­sirables. Il n’a pas été rapporté d’événementin­désirable gra­ve.

Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des dosesorales uniques de 5000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de3000 mg/kg chez le chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents hypolipémiants, inhibiteurs del'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipémiants – CodeATC : C10BA02.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ (ézétimibe/sim­vastatine) est un agenthypolipémiant qui inhibe de façon sélective l’absorption intestinale ducholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogènedu cholestérol.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ contient de l’ézétimibeet de la simvastatine, deux hypolipémiants avec des mécanismes d’actioncomplé­mentaires. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ réduit le cholestérol total(C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo‑B), lestriglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié aux lipoprotéines de basse densité)et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) parla double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG‑CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité.

Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peutimpliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL(VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque unediminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de soncatabolisme. L’apolipoprotéine B diminue également de façon considérablelors d’un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmentemodérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques.

Il en résulte une diminution des rapports cholestérolto­tal/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, ézétimibe / simvastatine diminuesignifi­cativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmentele HDL-cholestérol.

ézétimibe / simvastatine a démontré sa capacité à réduire le risqued'événements cardiovasculaires majeurs chez les patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, lespatients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s’ilsn’avaient pas de traitement hypolipémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipémiant. Tous les patientsont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9067), soit simvastatine 40 mg (n= 9077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitementhypo­lipémiant (n = 6390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sanstraitement hypolipémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisa­tionpour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patientsétaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patientstoujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupeézétimibe / simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupesimvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalemen­tobtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe / simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisantle critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2572 des 9067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2742 des9077 patients (taux de survie à 7 ans selon l’analyse KM de 34,67 %) dansle groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1). La mortalité totaleest restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 1).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec le groupe statine seule (voirTableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe / simvastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 1

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif deLDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program – soit 2,6 à4,1 mmol/l [1,0 à 1,6 g/l], selon les caractéristiques initiales), ontété randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, enassociation avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteintl’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :

· l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % despatients sous placebo,

· en association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement),

· de plus, en association avec la simvastatine, l’ézétimibe asignificativement diminué le cholestérol total, les Apo‑B et lestriglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg. ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose desimvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (‑21 % et 0 %,respective­ment), le cholestérol total (‑14 % et ‑1 %, respectivement), lesApo-B (‑14 % et ‑2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (‑20 %et ‑2 %, respectivement), en plus de réductions observées avec lasimvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deuxgroupes de traitement n’ont pas été significativement différents. Lesrésultats n’ont pas été modifiés selon le type de traitement parthiazolidi­nediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ ézétimibe/sim­vastatine(10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg/jour) a été démontrée dans une étudemulticen­trique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclustoutes les doses disponibles d’ ézétimibe/sim­vastatine et les doseséquivalentes de simvastatine.

La comparaison des patients ayant reçu toutes les doses d’ézétimibe/sim­vastatine par rapport à ceux ayant reçu toutes les doses desimvastatine a montré qu’ ézétimibe/sim­vastatine a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau2) ainsi que les Apo-B (‑42 % et ‑29 %, respectivement), lenon-HDL-cholestérol (‑49 % et ‑34 %, respectivement) et la protéineC-réactive (‑33 % et ‑9 %, respectivement). Les effets d’ézétimibe/sim­vastatine sur le HDL-cholestérol ont été similaires à ceuxobservés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montréqu’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE SANDOZ a augmenté de façon significative leHDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 2

Réponse à ézétimibe/sim­vastatine chez des patients ayant uneHypercholes­térolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sanstraitementb)

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport auxvaleurs de base

b Valeurs de base – sans traitement hypolipémiant

c ézétimibe / simvastatine en doses groupées (10 mg/10 mg-10 mg/80 mg) aréduit de façon significative le C-total, le LDL-C, et les triglycérides, encomparaison avec la simvastatine, et a augmenté de façon significative leHDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administration d’ézétimibe / simvastatine a été similaire chez les patients ayant des taux deTG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dl.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec lasimvastatine 80 mg seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivementde 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIMinitiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo‑B et les triglycérides defaçon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg.L'augmen­tation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre lesdeux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avecl'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérentsavec son profil connu de sécurité d'emploi.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ contient de la simvastatine. Dans deuxgrandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian­Simvastatin Survival Study), (20–40 mg, n = 4444 patients) et HPS (HeartProtection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement parla simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevéd’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante,d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques,d’an­técédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladiecérébro­vasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totalepar réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctusdu myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessitéde recourir à des interventions de revascularisation coronarienne etnon-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement parsimvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivimoyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant lesdécès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, lesprocédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculairescé­rébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidencedes événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs. simvastatine 80 mg (n = 1477 ;24,5 %) ; RR 0,94 ; IC 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observéesur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l'étudeétait de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploi étaientsimilaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence desmyopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités parsimvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg desimvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparuspendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observéechaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaientcohérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ontatteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol EducationProgram/A­merican Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pour leLDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert (semaine 53), les effets surles paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité àlong-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 anspour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avecézétimibe/sim­vastatine dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique concernant l’hypercholes­térolémie (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l'usage pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à ézétimibe/sim­vastatine (10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg,combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % parrapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients,l’as­sociation d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes àézétimibe/sim­vastatine (10 mg/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine40 mg.

Prévention des événements vasculaires majeurs dans l’insuffisance­rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4650 patients ont été mis sousézétimibe / simvastatine 10 mg/20 mg, et 4620 sous placebo et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaientdiabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen defiltration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1­,73 m². Il n'yavait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial deLDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients neprenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduitpar rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 %dans le groupe ézétimibe / simvastatine 10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des événements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde nonfatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe / simvastatine (n = 4193) ou le groupe placebo (n =4191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeézétimibe / simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi queles composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu' ézétimibe / simvastatineré­duisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs(749 pa­tients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans legroupe ézétimibe / simvastatine) avec une réduction du risque relatif de16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau 3. ézétimibe /simvastatine a significativement réduit le risque d'accident vasculairecérébral et de revascularisation, avec des différences numériques nonsignificatives en faveur d' ézétimibe / simvastatine pour les infarctus dumyocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe ézétimibe /simvastatine ou le groupe placebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec ézétimibe /simvastatine était inférieure chez les patients dialysés et ceux ayant untaux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), à l'inclusion, que chezles autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deuxgroupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (simvastatine et ézétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façonsignificative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaisonau placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en terme de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent.

De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avec toutenouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement différent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pu être confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE SANDOZ est bioéquivalent à l’associationé­zétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glucuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glucuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation de la substance activeaprès administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glucuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % de la substance active totale dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glucuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glucuronide est d’environ22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite ß-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG‑CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination de la substance active dans labile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans lacirculation est faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heure.

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsde la substance active absorbée excrétés par la bile ainsi que la substanceactive non absorbée. Après injection intraveineuse du métabolitebêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminésdans les urines sous forme d’inhibiteurs.

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible.L’ex­périence clinique concernant les enfants et adolescents est limitée auxpatients avec HFHo, HFHe ou sitostérolémie (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte-tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 ml/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dosethérapeutique chez l’Homme (environ 20 fois l’ASC de la simvastatine et1 800 fois l’ASC du métabolite actif). Il n’y a aucune évidence quel’association d’ézétimibe affecte l’effet myotoxique potentiel de lasimvastatine se­ule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans labile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Enrevanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des dosesallant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation del’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. Lasignification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal.

L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapinegravides recevant des doses répétées de 1000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulosemicro­cristalline, acide ascorbique, acide citrique anhydre,butyl­hydroxyanisole, gallate de propyle, stéarate de magnésium.

Colorant :

Lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) et desséchant en gel desilice.

10, 14, 28, 30, 50, 90 et 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 974 1 0 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 300 974 2 7 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 300 974 3 4 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 300 974 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 300 974 5 8 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 300 974 6 5 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 341 3 1 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 341 4 8 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP)et desséchant en gel de silice.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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