EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA 10 mg/40 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA 10 mg/40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ezétimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Simvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....40 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé de 10 mg/40 mg contient262,900 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé en forme de gélule, blanc à blanc cassé, comportant la mention« E10 » gravée sur une face du comprimé et la mention « S40 » surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA est indiqué pour réduire le risqued’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patientsatteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de syndromecoronarien aigu (SCA), qu’ils aient été précédemment traités par unestatine ou pas.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsquel’utili­sation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoirégalement des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA, lepatient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie d'administration orale. La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVAest de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour administrés le soir. Tous lesdosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. Laposologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. Laposologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patients présentantune hypercholesté­rolémie sévère et un risque élevé de complicationscar­diovasculaires, et n'ayant pas atteint le résultat requis et lorsque lebénéfice clinique attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, etla réponse au traitement hypocholestéro­lémiant habituel du patient serontpris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement deposologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA doit être individualisée ettenir compte de l’efficacité connue des différents dosagesd’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE TEVA (voir rubrique 5.1, tableau 2) ainsi que de laréponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques,si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins4 semaines. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA peut être pris pendant ou en dehorsdes repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédentde SCA

Dans l’étude relative à la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT) la dose initiale a été de 10 mg/40 mg par jourle soir. La dose de 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque lesbénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA chez lespatients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote est de 10/40 mgpar jour administrés le soir. La dose de 10/80 mg n'est recommandée que si lesbénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous,rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients, EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA peutêtre utilisé comme traitement adjuvant d’un autre traitementhypocho­lestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand cestraitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA, ne pas dépasser la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE TEVA 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA se fera soit ≥2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’une résineéchangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, dudiltiazem ou des médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir, laposologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA ne devra pas dépasser 10/20 mg parjour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour), la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA ne devra pasdépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'unspécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (Stade de développement pubertaire : garçons =stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles 1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) : l'expérience clinique chez les enfantset les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initialerecommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologierecom­mandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg parjour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA n'est pas recommandéchez l'enfant de moins de 10 ans, dû au manque de données sur la toléranceet l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfantspré-pubères est limitée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ousévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 mL/min/1,73 m­2).Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayantun débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2, la doserecommandée d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA est de 10 mg/20 mg, une fois parjour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieuresdevront être instaurées avec précaution.

Voie orale. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA peut être administré le soir, enune seule prise.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex.,nelfinavir) bocéprévir, télaprévir, néfazodone, et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Association de lomitapide à des posologies de l'association d'ézétimibeet de simvastatine > 10 mg/40 mg chez les patients présentant une HFHo(voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en associationavec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

L’association d’ézétimibe et de simvastatine contient de lasimvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par unedouleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaireavec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieurede la normale (LSN). L’atteinte musculaire se traduit parfois par unerhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à lamyoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d’atteintemus­culaire est majoré par une augmentation plasmatique de l’activitéinhi­bitrice de l'HMG-CoA réductase (c’est-à-dire, des taux plasmatiquesélevés de simvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû, enpartie, à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de lasimvastatine et/ou les transporteurs (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec une médiane de suivi d'au moins 4 ans. L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, chez des patients avec antécédent d'infarctus dumyocarde, qui étaient traités par la simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % contre0,02 % pour les patients à 20 mg/jour. Environ la moitié de ces casd'atteintes musculaires est intervenue pendant la première année detraitement. Pour chacune des années suivantes, l'incidence des atteintesmuscu­laires a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parl’association d’ézétimibe et de simvastatine 10/80 mg, comparé à ceuxtraités par d'autres statines et dont l'efficacité lipolipidémiante estsimilaire. Par conséquent, la dose de l’association d’ézétimibe et desimvastatine 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant unehypercholes­térolémie sévère et à haut risque de complicationscar­diovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des dosesmoins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risquepotentiel.

Les patients sous association d’ézétimibe et de simvastatine 10/80 mg,nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction,devront recevoir une dose inférieure de l’association d’ézétimibe et desimvastatine ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risquemoindre d'interaction (voir ci-dessous « Mesures pour réduire le risqued'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses » et lesrubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladiecoronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit l’association­d’ézétimibe et de simvastatine 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soitsimvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de6,0 années, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour l’association­d’ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % pour simvastatine, lesmyopathies étant définies ici comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatssuccessifs de CPK ≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses aété de 0,1 % pour l’association d’ézétimibe et de simvastatine et de0,2 % pour simvastatine, la rhabdomyolyse étant ici définie comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et <10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ouavec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu l’association d’ézétimibe et de simvastatine10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 %pour l’association d’ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % pour leplacebo (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant l’association d’ézétimibe etde simvastatine aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faibledevra être utilisée.

En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP,l'exposition systémique à la simvastatine acide peut être augmentée et, parconséquent, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté.Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interactionmé­dicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteursdu génotype SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être pris enconsidération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant deprescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraientêtre évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de cegène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’unemyopathie.

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN),il doit être contrôlé à nouveau dans les 5 à 7 jours pour confirmer lesrésultats.

Tous les patients débutant un traitement par l’association d’ézétimibeet de simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en coursdoivent être informés du risque d’atteinte musculaire et de la nécessitéde signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilitédou­loureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’instaurer un traitement dans les situations suivantes :

· Patients âgés (≥ 65 ans).

· Population féminine.

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie non contrôlée.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire.

· Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.

· Abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel que l’association d’ézétimibe et de simvastatine) ne sera instauréqu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée(> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être instauré.

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par l’association d’ézétimibe et de simvastatine, impose demesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur estsignificati­vement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gênequotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l’arrêt dutraitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pourune toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation autoimmune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction de l’association d’ézétimibe et de simvastatine oul’introduction d’une autre statine peut être envisagée à la posologie laplus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez lespatients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voirrubrique 5.1). Le dosage périodique des CPK est recommandé car il peut êtreutile pour identifier des cas d'atteintes musculaires infracliniques. Cependant,il n'y a pas de certitude que ce type de surveillance puisse éviter uneatteinte musculaire.

Le traitement par l’association d’ézétimibe et de simvastatine doitêtre transitoirement interrompu quelques jours avant une interventionchi­rurgicale majeure programmée et lors de la survenue d’un épisode médicalou chirurgical majeur.

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante de l’association d’ézétimibeet de simvastatine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels quel’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs deprotéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,né­fazodone et les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que laciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicamentsest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans l’association­d’ézétimibe et de simvastatine, le risque d’atteinte musculaire et derhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitanted’au­tres fibrates, de niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),d’a­miodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines dosesde l’association d’ézétimibe et de simvastatine (voir rubriques 4.2 et4.5). Le risque d’atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut êtreaccru lors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et del’association d’ézétimibe et de simvastatine. Ce risque peut êtreaugmenté en cas d’utilisation concomitante de lomitapide avec l’association­d’ézétimibe et de simvastatine chez les patients présentant une HFHo (voirrubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante de l’association d’ézétimibe et desimvastatine et d’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, devoriconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), debocéprévir, de télaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, detélithromycine, néfazodone et des médicaments contenant du cobicistat estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par desinhibiteurs puissants du CP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plusde l’ASC) s’avère indispensable, la prise de l’association­d’ézétimibe et de simvastatine doit être interrompue (et l’utilisationd’une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. Lacombinaison de l’association d’ézétimibe et de simvastatine avec certainsautres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil,diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prisesimultanée de jus de pamplemousse et de l’association d’ézétimibe et desimvastatine doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec l’acide fusidiquesous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l'utilisation­d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidiqueet une statine en association (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé aupatient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômesde faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, oùune prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique estnécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, laco-administration de l’association d’ézétimibe et de simvastatine etd'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillancemé­dicale attentive.

L’utilisation concomitante de l’association d’ézétimibe et desimvastatine à des posologies > 10/20 mg/jour et de niacine à doseshypolipi­démiantes (³ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéficeclinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire(voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),de rares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacunde ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg, il n’y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de l’acide nicotinique doit être soigneusement évaluépar le prescripteur. Surveiller attentivement les patients en cas de signe ousymptôme de douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièremen­tpendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un oul'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration de l’association­d’ézétimibe et de simvastatine avec des doses hypolipidémiantes de niacine(acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pas recommandée chez les patientsasiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante de l’association d’ézétimibe et desimvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et d’amiodarone,d'am­lodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (voir rubriques4.2 et 4.5). L’utilisation concomitante de l’association d’ézétimibe etde simvastatine à des posologies > 10/40 mg avec du lomitapide doit êtreévitée chez les patients présentant une HFHo. (Voir rubriques 4.2,4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecl’association d’ézétimibe et de simvastatine, en particulier les fortesdoses de l’association d’ézétimibe et de simvastatine, ont un risque accrud'atteinte musculaire.

En cas de co-administration de l’association d’ézétimibe et desimvastatine et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant parenviron 2,5 l’ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peutêtre nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple lediltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg de l’association d’ézétimibeet de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L’administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que l’elbasvir et le grazoprévir)peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatineet un risque accru de myopathie. Par conséquent, un ajustement posologique dela simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.L’ad­ministration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec lasimvastatine n’a pas été étudiée. Cependant, la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE TEVA ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jourchez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant del’elbasvir ou du grazoprévir (voir rubrique 4.5).

La sécurité et l’efficacité de l’association d’ézétimibe et desimvastatine administrée en association avec des fibrates n’ont pas étéétudiées. Il y a une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand lasimvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment legemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et del’association d’ézétimibe et de simvastatine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec les autres fibrates estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (telsque simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine. La prudenceest recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l’HMG-CoA réductaseavec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entraîner unemyopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêttemporaire d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA doit être envisagé chez lespatients traités par la daptomycine à moins que les bénéfices d’uneadministration concomitante prévalent sur les risques. Consulter lesinformations de prescription de la daptomycine pour obtenir plusd’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) etpour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases­sériques (≥ 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant del’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT, 18 144 patients atteints de maladiecoronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit l’association­d’ézétimibe et de simvastatine 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067),soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de6,0 années, l'incidence des élévations successives des transaminases­sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pour l’association d’ézétimibeet de simvastatine et de 2,3 % pour la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu l’association d’ézétimibe et de simvastatine10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations persistantes destransaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour l’association­d’ézétimibe et de simvastatine et 0,6 % pour le placebo (voirrubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par l’association d’ézétimibe et de simvastatine,puis ensuite si cela s’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dontla posologie est augmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires­doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois aprèsl’ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple,2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attentionparti­culière doit être portée aux patients dont les transaminases sériquesaugmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidementpuis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation destransaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devraêtre interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, parconséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'uneatteinte musculaire (voir ci-dessus « Atteintemuscu­laire/Rhabdomy­olyse »).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse se déclarent pendant letraitement par l’association d’ézétimibe et de simvastatine, arrêterrapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pasrecommencer le traitement par l’association d’ézétimibe et desimvastatine.

L’association d’ézétimibe et de simvastatine doit être utilisée avecprécaution chez les patients consommant d’importantes quantitésd’alcool.

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,l’asso­ciation d’ézétimibe et de simvastatine n’est pas recommandée(voir rubrique 5.2).

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classethérape­utique, augmente la glycémie et qu'elles peuvent entraîner, chezcertains patients à haut risque de diabète, un taux d'hyperglycémie pourlequel une prise en charge formelle du diabète est appropriée. Cependant, cerisque est dépassé par les bénéfices qu'apportent les statines par laréduction du risque vasculaire, et par conséquent ne devra pas constituer unargument pour arrêter le traitement par statines. Les patients à risque(glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycéridesé­levés, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement etbiologiquement selon les recommandations nationales.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur lacroissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni surla longueur du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets del'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas étéétudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques4.2 et 4­.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques4.2 et 4­.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Si l’association d’ézétimibe et de simvastatine est associée à lawarfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à de la fluindione, letemps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façonappropriée (voir rubrique 4.5).

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés aveccertaines statines, dont la simvastatine, particulièrement lors d'un traitementau long cours (voir rubrique 4.8). Les signes d'appel peuvent inclure dyspnée,toux non-productive, altération de l'état général (fatigue, perte de poidset fièvre). Si l'on suspecte une maladie interstitielle pulmonaire chez unpatient, le traitement par l’association d’ézétimibe et de simvastatinedoit être interrompu.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certaines enzymes (par exemple, le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide et peuvent entraîner unrisque accru de myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous « Interactions pharmacocinétiques » et rubriques 4.3 et4.4). En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de cesrésultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association del’association d’ézétimibe et de simvastatine et de fibrates n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Les recommandations de prescription dans le cadre des interactions sontrésumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sontdonnées ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Association d’ézétimibe et de simvastatine

Niacine : dans une étude réalisée chez 15 adultes sains, l'administrati­onsimultanée de l’association d’ézétimibe et de simvastatine (10/20 mg parjour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN(1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après unpetit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation desaires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique(19 %).

Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmentélégèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), del'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatineacide (35 %). (Voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

Antiacides : l’administration simultanée d’antiacides diminue le tauxd’absorption d’ézétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilitéde l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimiben’est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : l’administration simultanée de cholestyramine diminued’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total(ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire ducholestérol-LDL observée liée à l’association d’ézétimibe et desimvastatine et de cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction(voir rubrique 4.2).

Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénauxayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over de deux périodes chez douzesujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7e jour a entraînéune augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec unevariation allant de – 10 % à + 51 %) comparée à l’administrati­ond’une dose unique de 100 mg de ciclosporine. Aucune étude contrôlée del’effet de l’association ézétimibe/ciclos­porine n’a été effectuéechez les patients transplantés rénaux. L'administration concomitante del’association d’ézétimibe et de simvastatine et de ciclosporine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fibrates : l’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozilaugmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées commecliniquement significatives, la co-administration de l’association­d’ézétimibe et de simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée etavec des autres fibrates est néanmoins déconseillée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante avec l’itraconazole, le kétoconazole, leposaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex.nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, laclarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, laciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si un traitement par desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainent une augmentation de 5 fois ou plusde l’ASC) ne peut être évité, l’association d’ézétimibe et desimvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement (etl’utilisation d’une autre statine doit être envisagée). La combinaison del’association d’ézétimibe et de simvastatine avec certains autresinhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazemdoit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Ticagrélor : l’administration concomitante du ticagrélor avec lasimvastatine a augmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % sonASC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 %son ASC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 danscertains cas. L’administration concomitante de ticagrélor avec des doses desimvastatine dépassant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dusà la simvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

Fluconazole : de rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voirrubrique 4.4).

Ciclosporine : le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accrulors de l’utilisation concomitante de ciclosporine avec l’association­d’ézétimibe et de simvastatine. Par conséquent, l'utilisation de laciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, il aété montré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs del’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acideest probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et/oud’OATP1B1.

Danazol : le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec l’association d’ézétimibe etde simvastatine ; par conséquent, l'utilisation du danazol est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Gemfibrozil : le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de1,9 fois, peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjuga­isonet/ou d’OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitanteavec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique : le risque d’atteinte musculaire y compris derhabdomyolyse peut être accru lors de l’administration concomitante d’acidefusidique et des statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodyna­miqueou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cettecombinaison. La co-administration de cette association peut entraîner desconcentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par l’acide fusidique. Voir égalementrubrique 4.4.

Amiodarone : l’administration concomitante de simvastatine etd’amiodarone augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse(voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires étaientrapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine etd’amiodarone. Par conséquent, la dose de l’association d’ézétimibe etde simvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patientstraités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

· Vérapamil : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accrupar l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multipliépar 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie de l’association­d’ézétimibe et de simvastatine ne dépassera pas 10/20 mg par jour.

· Diltiazem : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accrupar l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie de l’association d’ézétimibe et desimvastatine ne dépassera pas 10/20 mg par jour.

· Amlodipine : les patients traités de façon concomitante par l'amlodipineet la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie del’association d’ézétimibe et de simvastatine ne doit pas dépasser 10/20mg par jour.

Lomitapide : le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut êtreaugmenté en cas d'administration concomitante de lomitapide avec lasimvastatine (voir rubrique 4.3 et 4.4). Par conséquent, la posologie del’association d’ézétimibe et de simvastatine ne doit pas dépasser10 mg/40 mg par jour chez les patients présentant une HFHo, traités de façonconcomitante avec lomitapide.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 : les patients prenant desmédicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, defaçon concomitante avec l’association d’ézétimibe et de simvastatine, enparticulier les fortes doses de l’association d’ézétimibe et desimvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs des protéines de transport OATP1B1 : la simvastatine acide estun substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitanted’in­hibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à desconcentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risqueaccru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) :l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, y comprisceux contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Jus de pamplemousse : le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4.La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plusd’1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à lasimvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et desimvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à lasimvastatine acide. En cas de traitement par l’association d’ézétimibe etde simvastatine, la prise de jus de pamplemousse devra par conséquent êtreévitée.

Colchicine : des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont étérapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatinechez des patients insuffisants rénaux. Un suivi clinique étroit estrecommandé chez les patients prenant cette association.

Rifampicine : la rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, lespatients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex.traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de lasimvastatine. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains,l'adminis­tration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de laconcentration plasmatique de la simvastatine acide.

Niacine : des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observés avec lasimvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acidenicotinique (voir rubrique 4.4).

Daptomycine : le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plusélevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (tels que simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec ladaptomycine (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou la fluindione. Sil’association d’ézétimibe et de simvastatine est associée à la warfarineou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou la fluindione,l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine : la simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur lecytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecterles concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochromeP450 3A4.

Anticoagulants oraux : dans deux études cliniques, l’une chez desvolontaires sains et l’autre chez des patients hypercholesté­rolémiques, lasimvastatine 20–40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des AVK : letemps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d’une valeur de base de1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patienthypercho­lestérolémiqu­e. De très rares cas d’élévations de l’INR ontété rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l’INR doit êtredéterminé avant l’introduction de l’association d’ézétimibe et desimvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifierl’absence de modification significative de l’INR. Une fois la stabilité del’INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervallesha­bituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si la posologie del’association d’ézétimibe et de simvastatine est modifiée ou letraitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitementpar la simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou desmodifications de l’INR chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

Association d’ézétimibe et de simvastatine

L’association d’ézétimibe et de simvastatine est contre-indiquéependant la grossesse. Aucune donnée clinique n’est disponible surl’utilisation de l’association d’ézétimibe et de simvastatine pendant lagrossesse. Les études animales sur l’utilisation de l’association ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison,l’asso­ciation d’ézétimibe et de simvastatine ne doit pas être utiliséechez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensantl’être. Le traitement par l’association d’ézétimibe et de simvastatinedoit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’ilait été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

L’association d’ézétimibe et de simvastatine est contre-indiquéependant l’allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré quel’ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existesur la sécrétion des principes actifs de l’association d’ézétimibe et desimvastatine dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibesur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite devéhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait quedes étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de l’association d’ézétimibe et desimvastatine (ou l’administration concomitante d’ézétimibe et desimvastatine équivalente à l’association d’ézétimibe et de simvastatine)a été évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des étudescliniques portant sur l’ézétimibe/sim­vastatine chez des patients traitéspar ézétimibe/sim­vastatine (n = 2 404) et à une incidence plus grande quele placebo (n = 1 340), chez des patients traités parézétimibe/sim­vastatine (n = 9 595) et à une incidence plus grande que lesstatines administrées seules (n = 8 883), au cours des études cliniquesd’ézé­timibe ou de simvastatine, et/ou ont été rapportés depuis lacommercialisation d’ézétimibe/sim­vastatine ou d’ézétimibe ou desimvastatine. Ces effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 parclasse de systèmes d’organes et par fréquence.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selonl’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 : Effets indésirables

* Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines.L’IMNM est caractérisée cliniquement par : une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine ; une biopsiemusculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ;une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, successives ) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par l’association d’ézétimibe et de simvastatine 10 mg/40mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd'ézétimibe/sim­vastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 années. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirablesont été de 10,6 % pour les patients traités par l’association­d’ézétimibe et de simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités parsimvastatine. L'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour l’association­d’ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % pour la simvastatine ; lesmyopathies étant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatssuccessifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolysesa été de 0,1 % pour l’association d’ézétimibe et de simvastatine et de0,2 % pour la simvastatine, les rhabdomyolyses étant ici définies comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 xLSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ou avec desCPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévationssuc­cessives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pourl’association d’ézétimibe et de simvastatine et de 2,3 % pour lasimvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à la vésiculebiliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités parl’association d’ézétimibe et de simvastatine versus 3,5 % des patientstraités par la simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour unecholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Descancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiquésau cours de l’étude chez 9,4 % des patients traités par l’association­d’ézétimibe et de simvastatine versus 9,5 % des patients traités par lasimvastatine.

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant l’association­d’ézétimibe et de simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) oule placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendantune période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effetsindésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effetsindésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raisond'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traitéspar l’association l’association d’ézétimibe et de simvastatine, et9,8 % chez ceux traités par placebo). (Voir rubrique 4.4). L'incidenced'at­teinte musculaire/rhab­domyolyse était de 0,2 % chez les patientstraités par l’association d’ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 %chez ceux traités par placebo. L'incidence des élévations successives destransaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traitéspar l’association d’ézétimibe et de simvastatine comparé à 0,6 % deceux traités par le placebo. Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation­significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 %pour l’association d’ézétimibe et de simvastatine et 9,5 % pour leplacebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires oude pancréatite.

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentationscli­niquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3 x LSN, successives) étaient de 1,7 % pour les patients traités parl’association d’ézétimibe et de simvastatine. Ces augmentations sontgénéralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeursreviennent à leur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de lapoursuite du traitement. (Voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN), ontété observées chez 0,2 % des patients traités par l’association­d’ézétimibe et de simvastatine.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles amnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles du sommeil, dont cauchemars.

· Dysfonctionnement sexuel.

· Diabète : la fréquence sera basée sur la présence ou l'absence defacteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2,trigly­cérides élevés, antécédent d'hypertension).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1 000 mg/­kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dansles études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucunsigne clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux.L’esti­mation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥1 000 mg/kg pour l’ézétimibe et ≥ 1 000 mg/kg pour lasimvastatine.

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée.Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupartd’entre eux n’ont pas été associés à des effets indésirables. Il n’apas été rapporté d’événement indésirable grave. Chez l’animal, aucunetoxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kgd’­ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase enassociation avec d’autres hypolipémiants, code ATC : C10BA02.

L’association d’ézétimibe et de simvastatine(é­zétimibe/simvas­tatine) est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façonsélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérolsap­parentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Association d’ézétimibe et de simvastatine

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. L’association d’ézétimibe et de simvastatine contientde l’ézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec desmécanismes d’action complémentaires. L’association d’ézétimibe et desimvastatine réduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le cholestérol non-liéaux lipoprotéines de basse densité (non-HDL-C) et augmente le cholestérollié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol) par la doubleinhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol, entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, un lactone inactif, est hydrolyséedans le foie en forme bêtahydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d’un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminutiondes rapports cholestérol total/HDL-cholestérol etLDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, l’association d’ézétimibe et de simvastatinediminue significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, lesapoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmente leHDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

L’association d’ézétimibe et de simvastatine a démontré sa capacitéà réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patientsatteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, versuscomparateur actif, menée chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). Les patients avaient, àl’inclusion pour SCA, un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L)s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant préalable, soit ≤100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s’ils avaient un traitement hypolipidémian­tantérieur. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pourrecevoir soit ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soitsimvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une périodemédiane de 6,0 années.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux quin’avaient pas de traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avantl’hospita­lisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 %des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyendes patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dansle groupe ézétimibe/sim­vastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans legroupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont étéprincipalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement del'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur (telsque infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant unehospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant aumoins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l’AVCnon fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe/sim­vastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisantle critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est apparu chez2 572 sur 9 067 patients (selon l’analyse de Kaplan-Meier [KM] taux desurvie à 7 ans de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez2 742 sur 9 077 patients (selon l’analyse KM taux de survie à 7 ans de34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir figure 1 et tableau 2). Lamortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voirtableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant, il y aeu une petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine en comparaison avec le groupe statine seule(voir tableau 2). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine.

b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine.

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier.

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé.

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double-aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie, déjàtraités par la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pasl’objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program – soit2,6 à 4,1 mmol/L [100 à 160 mg/dL], selon les caractéristiques initiales),ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit unplacebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours. Chezles patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteint l’objectif deLDL-C lors du bilan initial (~80 %), l’objectif du LDL-cholestérol a étéatteint en fin d’étude par 76 % des patients randomisés co-traités parézétimibe contre 21,5 % des patients co-traités par placebo.

En association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement). De plus, enassociation avec la simvastatine, l’ézétimibe a significativement diminuéle cholestérol total, les Apo B et les triglycérides par rapport auplacebo.

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/L (93 mg/dL), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà l’association d’ézétimibe et de simvastatine 10 mg/20 mg.L’association d’ézétimibe et de simvastatine 10 mg/20 mg a étésignificati­vement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à40 mg en réduisant davantage le LDL-C (-21 % et 0 %, respectivement), lecholestérol total (-14 % et –1 %, respectivement), les Apo-B (-14 %et –2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (-20 % et –2 %,respectivement), en plus de réductions observées avec la simvastatine 20 mg.Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitementn’ont pas été significativement différents. Les résultats n’ont pasété modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/sim­vastatine(10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les dosesdisponibles d’ézétimibe/sim­vastatine et les doses équivalentes desimvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les dosesd’ézétimi­be/simvastati­ne par rapport à ceux ayant reçu toutes les dosesde simvastatine a montré qu’ézétimibe/sim­vastatine a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau3) ainsi que les Apo-B (-42 % et –29 %, respectivement), lenon-HDL-cholestérol (-49 % et –34 %, respectivement) et la protéineC-réactive (-33 % et –9 %, respectivement). Les effetsd’ézéti­mibe/simvasta­tine sur le HDL-cholestérol ont été similaires àceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montréqu’ézéti­mibe/simvasta­tine a augmenté de façon significative leHDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 3

Réponse à EZETIMIBE/SIM­VASTATINE TEVA chez des patients ayant uneHypercholes­térolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sanstraitementb)

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport auxvaleurs de base

b Valeurs de base – sans traitement hypolipidémiant

c L’association d’ézétimibe et de simvastatine en doses regroupées(10/10–10/80) a réduit de façon significative le C-total, LDL-C, et lestriglycérides, en comparaison avec la simvastatine, et augmenté de façonsignificative le HDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administration del’association d’ézétimibe et de simvastatine a été similaire chez lespatients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dL.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l’association d’ézétimibe et de simvastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatineseule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne =0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides de façonsignifica­tivement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation dupourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes detraitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mgassocié à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu desécurité d'emploi.

L’association d’ézétimibe et de simvastatine contient de lasimvastatine. Dans deux grandes études cliniques contrôlées versus placebo,4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), (20–40 mg, n = 4 444 patients)et HPS (Heart Protection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets dutraitement par la simvastatine ont été évalués chez des patients à risqueélevé d’événements coronariens en raison d’une maladie coronaireexistante, d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques,d’an­técédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladiecérébro­vasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totalepar réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctusdu myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessitéde recourir à des interventions de revascularisation coronarienne etnon-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement par 80 mgde simvastatine comparé à 20 mg (médiane de suivi de 6,7 ans) sur lesévénements vasculaires majeurs (tels que maladie coronarienne fatale,infarctus du myocarde non fatal, ou intervention de revascularisation coronaire,accident vasculaire cérébral fatal ou non, intervention de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients avec antécédent d'infarctus dumyocarde. Il n'y a pas eu de différence significative sur l'incidence desévénements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ;24,5 %) ; RR 0,94 % ; IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue duC-LDL dans les deux groupes de traitement pendant l'étude était de 0,35 ±0,01 mmol/L. Les profils de tolérance ont été similaires entre les deuxgroupes, sauf pour l'incidence des atteintes musculaires qui était d'environ1,0 % pour les patients sous simvastatine 80 mg comparé à 0,02 % pour lespatients sous 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintesmus­culaires est apparue pendant la première année de traitement. L'incidencedes atteintes musculaires durant chaque année suivante du traitement étaitenviron de 0,1 %.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/L ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement).

Les résultats de la semaine 33 étaient consistants avec ceux de la semaine6, et significativement plus de patients ont atteint l’objectif idéal duNCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy ofPaediatrics) (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL] pour le LDL-cholestérol encomparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de laprolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets sur les paramètreslipi­diques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à longterme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pourréduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’association d’ézétimibe et de simvastatine dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique concernant l’hypercholes­térolémie (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double-aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à l’association d’ézétimibe et de simvastatine (10/40 mg et10/80 mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de23 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez cespatients, l’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à l’association d’ézétimibe et de simvastatine (10/80 mg, n= 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à lavaleur initiale avec la simvastatine 40 mg.

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans l’insuffisance rénalechroniqu­e (MRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemultinati­onale, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients furent mis sousézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaientdiabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen defiltration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1­,73 m2. Il n'yavait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial deLDL-cholestérol était de 108 mg/dL. Après un an, en incluant les patients neprenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduitpar rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 %dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg.

Le protocole SHARP dont le critère principal était une analyse en intentionde traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocardenon fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n =4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (n = 4 650) ou le groupe placebo (n = 4 620), ainsique les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe/sim­vastatinerédu­isait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs(749 pa­tients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine) avec une réduction du risque relatif de16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une maladierénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau 4. L’associati­ond’ézétimibe et de simvastatine a significativement réduit le risqued'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différencesnu­mériques non significatives en faveur d'ézétimibe/sim­vastatine pour lesinfarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 4

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe associationd’é­zétimibe et de simvastatine ou le groupe placebo.

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation.

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec l’association­d’ézétimibe et de simvastatine, était inférieure chez les patientsdialysés et ceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/L),à l'inclusion, que chez les autres patients, et la réduction des risquescorres­pondants dans ces deux groupes était atténuée.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significativele risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison auplacebo.

Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients(35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC à 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC à 95 % : 0,63 à 0,97 ;p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en termes de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent, De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patientsatteints de toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement diffèrent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

Association d’ézétimibe et de simvastatine

L’association d’ézétimibe et de simvastatine est bioéquivalente àl’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est un lactone inactif, facilement hydrolysée in vivo en unmétabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG-CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Parconséquent, la disponibilité du principe actif dans la circulation systémiqueest faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heure.

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide,seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sousforme d’inhibiteurs.

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique dans la population pédiatrique de moins de 10 ans n’estdisponible. L’expérience clinique concernant les enfants et adolescents estlimitée aux patients avec HFHo ou HFHe (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe. (Voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après de la simvastatine et 1 800 fois l'ASC du métabolite actif.Il n'y a aucune évidence que l'association d'ézétimibe affecte l'effetmyotoxique potentiel de la simvastatine seule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribuées aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez les chiens atteints.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans labile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Enrevanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des dosesallant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation del’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. Lasignification de ces données chez l’Homme n’est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogenèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal. L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez larate et la lapine gravides recevant des doses répétées de1 000 mg/kg/jour.

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hypromellose, cellulose microcristalli­ne,croscarmello­se sodique, acide citrique monohydraté, butylhydroxya­nisole,gallate de propyle, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 28, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (AluminiumOPA/Al/PVC<em­>feuille d’aluminium).</em>

Boîtes de 28, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (feuilleOPA/Al+Des­sicantfeuille d’aluminium/PE).

Boîtes de 28× 1, 30× 1, 90× 1 ou 100× 1 comprimés sous plaquettesunitaires (Aluminium OPA/Al/PVC<em­>feuilled’alu­minium).</em>

Boîtes de 28× 1, 30× 1, 90× 1 ou 100× 1 comprimés sous plaquettesunitaires (feuille OPA/Al+Dessican­tfeuille d’aluminium/PE).

Flacons (PEHD) de 28, 30, 50, 90, 98 ou 100 comprimés.

Les flacons en PEHD contiennent une capsule de dessiccant. Cette capsule nedoit pas être retirée du flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 177 4 3 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés.

· 34009 301 309 2 6 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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