EZETROL 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETROL 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 55 mg de lactose monohydraté.

EZETROL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé en forme de gélule d’environ 2,60 mm d’épaisseur, blanc àblanc crème, embossé, avec « 414 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EZETROL en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG-CoA réductase)est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant unehypercholes­térolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) etqui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.

EZETROL en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régimechez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine estinapproprié ou est mal toléré.

EZETROL est indiqué pour réduire le risque d’événementscar­diovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), en complémentd’un traitement en cours par statine ou avec l’initiation concomitanted’une statine.

EZETROL en association avec une statine est indiqué comme traitementadjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuventrecevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèsedes LDL).

EZETROL est indiqué comme traitement adjuvant au régime, chez les patientsayant une sitostérolémie familiale homozygote.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pendant toute la durée du traitement par EZETROL, le patient devra suivre unrégime hypolipidémiant adapté.

Voie orale. La posologie recommandée est d'un comprimé d'EZETROL 10 mg parjour. EZETROL peut être administré à tout moment de la journée, pendant ouen dehors des repas.

Quand EZETROL est prescrit en association à une statine, la posologieinitiale usuelle, ou la posologie déjà établie de cette statine, doit êtrepoursuivie. Dans ce cas, les recommandations d'adaptation posologique de lastatine utilisée doivent être consultées.

Utilisation chez les patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA

Pour obtenir une réduction supplémentaire des événementscar­diovasculaires chez des patients présentant une maladie coronaire avec unantécédent de SCA, EZETROL 10 mg peut être administré avec une statineayant démontré un bénéfice cardiovasculaire.

Administration en association avec une résine échangeuse d'ions

L'administration d'EZETROL se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heuresaprès l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Enfants et adolescents ≥ 6 ans : La sécurité d’emploi etl’efficacité d’ézétimibe chez l’enfant âgé de 6 à 17 ans n’ontpas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie nepeut être émise.

Quand EZETROL est co-administré avec une statine, se conformer auxindications de posologie de la statine chez les enfants.

Enfants < 6 ans : La sécurité d’emploi et l’efficacitéd’é­zétimibe chez l’enfant âgé de < 6 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETROL n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisancehé­patique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de ChildPugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal(voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En association avec une statine, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par EZETROL en association avec une statine est contre-indiquépendant la grossesse ou l'allaitement.

EZETROL en association avec une statine est contre-indiqué chez les patientsprésentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistanteset inexpliquées des transaminases sériques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En association avec une statine, se référer au RCP du médicamentutilisé.

Des études contrôlées de l'association d'EZETROL avec une statine ontmontré des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x la limitesupérieure de la normale [LSN]). Dans ce cas, des tests fonctionnelshé­patiques doivent être pratiqués au début du traitement et selon lesrecommandations relatives à la statine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit 10 mg/40 mgd’ézétimibe/sim­vastatine par jour (n = 9 067), soit 40 mg desimvastatine par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans,l'incidence d’élévations consécutives des transaminases (≥3 x LSN) aété de 2,5 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % pour simvastatine(voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu EZETROL 10 mg en association avec la simvastatine20 mg une fois par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4 620) et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). L'incidence d’élévationsper­sistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pourEZETROL en association avec la simvastatine et 0,6 % dans le groupe placebo(voir rubrique 4.8).

Depuis la mise sur le marché d'EZETROL, des cas d'atteinte musculaire et derhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présentéune rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante à EZETROL.Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarement rapportées avec EZETROLen monothérapie, et très rarement rapportées lorsque EZETROL a été associéà d'autres médicaments connus pour être liés à un risque accru derhabdomyolyse. Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômesmuscu­laires, ou confirmée par un taux de CPK > 10 x LSN, EZETROL, lastatine ou tout autre de ces agents pris de façon concomitante doivent êtrearrêtés immédiatement. Tous les patients débutant un traitement par EZETROLdoivent être informés du risque d'atteinte musculaire, et doivent signalerrapidement toute sensibilité douloureuse, toute douleur ou faiblessemuscu­laires inexpliquées (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT, 18 144 patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit 10 mg/40 mgd’ézétimibe/sim­vastatine par jour (n = 9 067), soit 40 mg desimvastatine par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans,l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine etde 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesseou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ouavec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence desrhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 %avec simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu EZETROL 10 mg en association avec la simvastatine20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). L'incidence des myopathies /rhabdomyolyses était de 0,2 % pour EZETROL en association avec la simvastatineet 0,1 % dans le groupe placebo (voir rubrique 4.8).

Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chezdes patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,EZETROL n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 5.2).

L'efficacité et la sécurité d’emploi d'EZETROL chez les enfants âgésde 6 ans à 10 ans, ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ou non-familiale ont été évaluées dans un essai cliniquecontrôlé versus placebo pendant une durée de 12 semaines. Les effets del'ézétimibe sur une période de plus de 12 semaines de traitement n'ont pasété étudiés dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.2, 4.8,5.1 et 5.2).

EZETROL n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de 6 ans(voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETROL, en association avec lasimvastatine, ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé, réaliséchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote : des adolescents (présentant un stade II pubertaireou plus selon l'échelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles). Dans cette étude contrôlée, aucun effetn’a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescentsgarçons ou filles, ni sur la longueur du cycle menstruel des filles.

Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturitésexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voirrubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'EZETROL administré en associationavec des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'EZETROL administré en associationavec la simvastatine n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés demoins de 10 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez des patients de moins de 17 ans, l'efficacité à long terme dutraitement par EZETROL, afin de diminuer la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETROL administré en associationavec des fibrates n'ont pas été établies.

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETROLet fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitementdoit être interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement parEZETROL se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporine doivent êtresurveillées chez les patients prenant EZETROL associé à la ciclosporine (voirrubrique 4.5).

Si EZETROL est associé à la warfarine, à un autre anticoagulantcou­marinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas êtreadministré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose ou de déficit en lactase de Lapp.

EZETROL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement exempt de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observéeentre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par lescytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pasd'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de ladigoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), duglipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré enassociation à ces substances.

La cimétidine, associée à l'ézétimibe, n'entraîne aucun effet sur labiodisponibilité de l'ézétimibe.

L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorptiond'é­zétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée commecliniquement significative.

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'airesous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronided'é­zétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observéeliée à l'association EZETROL et cholestyramine pourrait être réduite parcette interaction (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par EZETROL et fénofibrate, les médecins doiventêtre informés du risque potentiel de survenue de lithiase et d'affection de lavésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par EZETROLet fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitementdoit être interrompu (voir rubrique 4.8).

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentemodérément les concentrations totales d'ézétimibe (respectivement d'environ1,5 et 1,7 fois).

L'administration d'EZETROL en association avec d'autres fibrates n'a pasété étudiée.

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibeaugmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas cheztoutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène lié à la prised'EZETROL ne peut être écarté.

En association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, lalovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interactionphar­macocinétique cliniquement significative n'a été observée.

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d'EZETROL a montré une augmentationde l'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois(2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n =17), traités par l'ézétimibe seul.

Dans une autre étude chez un patient transplanté rénal ayant uneinsuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine ainsi que denombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 foissupérieure à celle des témoins. Dans une étude, en cross over, de deuxpériodes, chez 12 sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mgd'ézétimibe pendant 8 jours, avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine,au 7ème jour, comparée à l'administration d'une dose unique de 100 mg deciclosporine (sans ézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15 %de l'ASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allantde – 10 % à + 51 %).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients transplantés rénauxtraités par la ciclosporine. La prudence est requise lors de l'initiation d'untraitement par EZETROL chez les patients traités par la ciclosporine. Lesconcentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patientsprenant EZETROL associé à la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administrati­onconcomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effetsignificatif sur la bio-disponibilité de la warfarine et sur le temps deprothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation dutemps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patientsprenant EZETROL associé à la warfarine ou à la fluindione. Si EZETROL estassocié à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à lafluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé defaçon appropriée (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En association avec une statine, EZETROL est contre-indiqué pendant lagrossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3). Se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de la statine utilisée.

EZETROL ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessitéabsolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'EZETROLpendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation del'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétèredirect ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal,la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

EZETROL ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des étudesréalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans lelait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dansle lait maternel chez la femme.

Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de l’ézétimibe surla fertilité chez l’être humain. L’ézétimibe n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhiculeou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Liste des effets indésirables (études cliniques et données rapportéesdepuis la mise sur le marché)

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines,E­ZETROL 10 mg par jour a été administré seul chez 2 396 patients, enassociation avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers ettransitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés étaitidentique entre EZETROL et un placebo. De même, le taux d'arrêt du traitementdû aux événements indésirables était comparable entre EZETROL et leplacebo.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patientstraités par EZETROL (n = 2 396), et avec une plus grande incidence qu'avec leplacebo (n = 1 159) ou chez les patients traités par EZETROL co-administréavec une statine (n = 11 308) et avec une plus grande incidence qu'avec unestatine administrée seule (n = 9 361). Les effets indésirables rapportésdepuis la commercialisation ont été observés avec EZETROL administré seul ouavec une statine. Les effets indésirables observés au cours des étudescliniques d’EZETROL (en monothérapie ou co-administré avec une statine) ouqui ont été rapportés depuis la commercialisation d’EZETROL administréseul ou avec une statine sont listés dans le tableau 1. Ces effetsindésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et parfréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1

Effets Indésirables

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales (fréquent).

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée, versusplacebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traitésjusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patientsont été traités par EZETROL associé au fénofibrate jusqu'à la fin des12 semaines, et 230 patients ont été traités par EZETROL associé aufénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu EZETROL en monothérapiependant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an.Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termesd'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentationscli­niquement importantes des transaminases sériques (> 3 x LSN,consécutives) étaient de 4,5 % (1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4)respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et EZETROL enassociation avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Lestaux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivementde 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ; 4,0) pour le fénofibrate enmonothérapie et pour EZETROL en association avec le fénofibrate (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Dans une étude menée chez des enfants (âgés de 6 à 10 ans) ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote ou non-familiale (n = 138),des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 1,1 % des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe,versus 0 % des patients dans le groupe placebo. Aucune élévation des CPK (≥10 x LSN) n’a été rapportée. Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Dans une autre étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans)ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % des patients (4 patients) dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne, versus 2 % des patients (2 patients) dans legroupe simvastatine en monothérapie. Pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN)les données étaient respectivement de 2 % des patients (2 patients) et 0 %.Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Ces essais n'avaient pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd'ézétimibe/sim­vastatine) soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 ; dont27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 ans.

Les taux d'arrêt de traitement dus aux événements indésirables ont étéde 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de10,1 % pour les patients traités par simvastatine.

L'incidence des myopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/sim­vastatineet de 0,1 % avec simvastatine ; les myopathies étant définies comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 xLSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec simvastatine, les rhabdomyolysesétant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avecdes CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée ou avec ≥5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives et une atteinterénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénaleprouvée. L'incidence d'élévations consécutives des transaminases (≥ 3 xLSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avecsimvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à la vésiculebiliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine.L'in­cidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 %dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelletumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % despatients traités par ézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patientstraités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), réalisée chez plus de 9 000 patients traités, recevant EZETROL 10 mgen association avec la simvastatine 20 mg à dose fixe une fois par jour (n =4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont étécomparables pendant une période de suivi de 4,9 années (médiane). Dans cetessai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus àdes effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitementen raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patientstraités par EZETROL en association avec de la simvastatine, et 9,8 % chez ceuxtraités par placebo). L'incidence d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse étaitde 0,2 % chez les patients traités par EZETROL en association avec de lasimvastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidenced’é­lévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) étaitde 0,7 % chez les patients traités par EZETROL en association avec de lasimvastatine comparé à 0,6 % chez ceux traités par placebo (voir rubrique4.4). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effetsindésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour EZETROL enassociation avec de la simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALATet/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) a été observée de manière similaireentre EZETROL (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des études cliniquescontrôlées en monothérapie. Dans les études cliniques de co-administration,l'in­cidence était de 1,3 % chez les patients traités par EZETROL enassociation à une statine, et de 0,4 % pour les patients traités par unestatine seule. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, nonassociées à une cholestase ; les valeurs reviennent à leur valeur initiale àl'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voirrubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 x LSN concernait4 des 1 674 patients sous EZETROL seul (soit 0,2 %) versus 1 des786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sous EZETROLassocié à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patients sous statineseule (soit 0,4 %). Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou derhabdomyolyse associée à EZETROL en comparaison avec le groupe contrôle(placebo ou statine seule) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ouà la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémieprimai­re sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bientolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des dosesorales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec EZETROL ; la plupartd'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pasété rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, untraitement symptomatique voire des mesures complémentaires doivent êtreutilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES, codeATC : C10AX09.

Mécanisme d’action

EZETROL appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants quiinhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés. EZETROL est utilisé par voie orale. Son mécanismed'action diffère de celui des autres classes d'agentshypocho­lestérolémian­ts (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés del'acide fibrique et stanols végétaux).

La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols,Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinaledu cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestingrêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré qu’EZETROL inhibel'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Effets pharmacodynamiques

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont étéréalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'apas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acidesbiliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamineslipo­solubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total etLDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol.L'ad­ministration d'EZETROL avec une statine est efficace pour réduire le risqued'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA.

Sécurité d’emploi et efficacité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, EZETROL seul ou en association avec une statine,diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol(lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B),les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéinesde haute densité).

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de8 semaines, 769 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C duNCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/L [100 à160 mg/dL]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pourrecevoir soit 10 mg d'EZETROL, soit un placebo, en association avec letraitement par la statine en cours.

Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif deLDL-C lors du bilan initial (~82 %), l'objectif du LDL-cholestérol a étéatteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités parEZETROL contre 19 % des patients traités par placebo, les diminutionsco­rrespondantes du LDL-cholestérol étaient significativement différentesentre EZETROL et le placebo (25 % et 4 %, respectivement). De plus, EZETROL,en association au traitement par la statine en cours a significative­mentdiminué le taux de cholestérol total, l’Apo B et les triglycérides etaugmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo. L'association­d'EZETROL ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué laconcentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et0 % par rapport à la valeur initiale.

Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'unedurée de 12 semaines réalisées chez 1 719 patients ayant unehypercholes­térolémie primaire ont montré que 10 mg d'EZETROL diminuaitsigni­ficativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), letaux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait leHDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, EZETROL n'a euaucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, Det E, et sur le temps de prothrombine, et comme pour les autreshypolipi­démiants, aucune modification de la production d'hormonessté­roïdiennes cortico-surrénaliennes n'a été observée.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatineseule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne =0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et detriglycérides étaient significativement plus diminués avec l'associationé­zétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu'avec la simvastatine 80 mg.L'augmen­tation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans lesdeux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avecl'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg étaient cohérents avec leprofil connu de sécurité d'emploi.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 138 patients(59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen 8,3 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou non-familiale,avec des taux de LDL-cholestérol à l’inclusion entre 3,74 et 9,92 mmol/L,ont été randomisés pour recevoir EZETROL 10 mg ou un placebo pendant12 semaines.

A la 12ème semaine, EZETROL a significativement diminué le cholestéroltotal (‑21 % vs 0 %), le LDL-cholestérol (‑28 % vs ‑1 %), le taux d'ApoB (‑22 % vs ‑1 %), et le non HDL-cholestérol (‑26 % vs 0 %) par rapportau placebo. Les résultats étaient non significativement différents dans lesdeux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (‑6% vs +8 % et +2 % vs +1 %, respectivement).

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(pré­sentant un stade pubertaire de grade II et plus selon l'échelle de Tanner)et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles)âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiauxde LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/L ont été randomisés pour recevoirEZETROL 10 mg en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou dela simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ils ont reçuensuite pendant les 27 semaines suivantes EZETROL en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule. Cet essai s'est poursuivi enouvert avec EZETROL associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant20 semaines.

Après 6 semaines de traitement, EZETROL associé à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement diminué le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), le taux d'Apo B (39 % vs 27 %),et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatineseule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans les deux groupesde traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 %et + 7 % vs + 6 %, respectivement).

Après 33 semaines, les résultats étaient cohérents avec ceux observésaprès 6 semaines. Plus de patients traités par l'associationE­zetrol/simvas­tatine 40 mg (62 %) ont atteint l’objectif idéal duNCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy ofPaediatrics) (<2,8 mmol/L [110 mg/dL] pour le LDL-cholestérol encomparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).

A la fin de la période de prolongation de cet essai, après 53 semaines,les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'EZETROL en association à des dosesde simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chezdes patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité et la sécurité d'emploid'EZETROL en association avec de la simvastatine n’ont pas été étudiéeschez les enfants âgés de moins de 10 ans. L'efficacité à long terme dutraitement par EZETROL chez des patients de moins de 17 ans pour réduire lamorbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Prévention des événements cardiovasculaires

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus dumyocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, les patients avec SCAavaient un taux de LDL-cholestérol soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L)s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patientsont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n= 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-cholestérol au moment de l’événement qualifiant l’entréedans l’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà soustraitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pourceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avantl’hospita­lisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 %des patients étaient sous traitement par statine.

Après un an, le LDL-cholestérol moyen des patients toujours sous traitementétaient de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatineet de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie.Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patientspoursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(définis comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe ajouté à simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire enréduisant le critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM]de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des9 07­7 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupesimvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 2). Ce bénéfice supplémentairedans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires devrait êtresimilaire lorsque ézétimibe est co-administré avec les statines ayant prouvéune réduction du risque cardiovasculaire. La mortalité totale est restéeinchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau2). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe est co-administré avecdes statines plus puissantes n’a pas été évalué dans des études àlong-terme.

L’effet du traitement de l’association ézétimibe/sim­vastatine étaitgénéralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans denombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent dediabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1: Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6% ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27% ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meyer

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie rénalechroniqu­e (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo menée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, dont un tiers de dialysés àl'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été traités par EZETROL 10 mgen association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reçu un placebo ;ils ont été suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes,72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux quin'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé(DFGe) était de 26,5 mL/min/1­,73 m2. Il n'y avait pas de critèred'inclusion basé sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérolétait de 108 mg/dL. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus demédicament de l'étude, le LDL-cholestérol était réduit de 26 % dans legroupe simvastatine 20 mg seule et de 38 % dans le groupe EZETROL 10 mgassocié à simvastatine 20 mg, par rapport au placebo.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des événements vasculaires majeurs (définis comme infarctus dumyocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébralou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patientsrandomisés dans le groupe EZETROL en association avec simvastatine (n = 4 193)ou le groupe placebo (n = 4 191).

Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeEZETROL en association avec simvastatine (n = 4 650) ou le groupe placebo (n =4 620), ainsi que les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'EZETROL en association avecsimvastatine réduisait significativement le risque d'événements vasculairesmajeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre639 dans le groupe EZETROL en association avec simvastatine) avec uneréduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chezl’ensemble des patients randomisés sont présentés dans le Tableau3. EZETROL en association avec simvastatine a significativement réduit lerisque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec desdifférences numériques non significatives en faveur d'EZETROL en associationavec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les décèsd'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupe de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe EZETROL en associationavec simvastatine ou le groupe placebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels que infarctus du myocarde nonfatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec EZETROL enassociation avec simvastatine, était inférieure chez les patients ayant untaux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/L) à l’inclusion et chezles patients dialysés à l'inclusion, par rapport aux autres patients, et lesréductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaientatténuées.

Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines,ré­alisée chez 50 patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée paratorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse duLDL-cholestérol a montré que EZETROL, associé à un traitement paratorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuaitsigni­ficativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation dedose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités enmonothérapie par simvastatine ou atorvastatine.

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémi­ehomozygote recevant soit 10 mg d'EZETROL (n = 30) soit un placebo (n = 7),associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels questatines, résines) a montré que EZETROL diminuait significativement les tauxdes deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 %et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets dusitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cettepopulation ne sont pas connus.

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1 : 1) pourrecevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façonsignificative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaisonau placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en termes de nombre de patients, le nombre de cancers (438 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'étaitpas différent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patientsprésentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement diffèrent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl'ézétimibe.

La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée carle produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés auxinjections.

L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repassans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibead­ministré sous forme de comprimés d'EZETROL 10 mg. De ce fait, EZETROL peutêtre administré pendant ou en dehors des repas.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl'ézétimibe et de 88 à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et lefoie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétionbiliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a étéobservé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe etl'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dansle plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % duproduit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sonttous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclageenté­rohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et del'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est récupérée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’ézétimibe est similaire chez l'enfant (≥6 ans) et chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant demoins de 6 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfantset adolescents est limitée aux patients avec HFHo, HFHe ousitostérolémie.

Patient âgé

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plusélevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par EZETROL.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASCmoyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg parjour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre quel'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au Jour 1 et auJour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d'uneexposition accrue, EZETROL n'est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73 m2), l'administration d'unedose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontairessains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquementsig­nificatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients.

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était12 fois supérieure.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plusélevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. Ladiminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chezl'homme et la femme traités par EZETROL, aucun ajustement posologique n'estnécessaire en fonction du sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicitéchronique réalisées chez l'animal. Chez le chien traité pendant quatresemaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration decholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevantdes doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation del'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires. Lasignification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par EZETROL ne peut être exclu.

En association avec une statine, les effets toxiques observés sontessentiellement ceux observés avec les statines. Certains effets sont cependantplus importants que ceux observés par un traitement par une statine seule ;ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques etpharmacodyna­miques observées avec l'association. Aucune interaction de ce typen'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas demyopathies ont été observés uniquement après exposition à des dosesplusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau del'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effetgénotoxique quand l'ézétimibe est administré seul ou en association à unestatine. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe étaientnégatifs.

L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle nid'effet tératogène chez le rat et le lapin, que ce soit sur le développementpré-ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rateet la lapine gravide recevant des doses multiples de 1 000 mg/kg/j­our.L'adminis­tration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effettératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformationssqu­elettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées. L'administrati­onconcomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des mortsembryonnaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium,cellulose microcristalline, povidone (K29–32), laurylsulfate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes : à conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri del’humidité.

Flacons : conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes pelables unidoses en polychlorotri­fluoroéthylène clair/PVCscellées par une feuille d'aluminium à revêtement en vinyle renforcé par dupapier et du polyester ; boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ou300 comprimés.

Plaquettes en polychlorotri­fluoroéthylène clair/PVC scellées par unefeuille d'aluminium à revêtement en vinyle ; boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30,50, 84, 90, 98, 100 ou 300 comprimés.

Plaquettes unidoses en polychlorotri­fluoroéthylène clair/PVC recouvertesd'une feuille d'aluminium ; boîtes de 50, 100 ou 300 comprimés.

Flacon en polyéthylène haute densité muni d'un bouchon en polypropylène,con­tenant 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 269 9 9 : 28 comprimés sous plaquettes pelables unidoses(polychlo­rotrifluoroét­hylène/PVC/Alu­minium).

· 34009 373 604 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes pelables unidoses(polychlo­rotrifluoroét­hylène/PVC/Alu­minium).

· 34009 564 348 7 9 : 50 comprimés sous plaquettes pelables unidoses(polychlo­rotrifluoroét­hylène/PVC/Alu­minium).

· 34009 362 270 7 1 : 28 comprimés sous plaquettes(po­lychlorotriflu­oroéthylène/PVC/A­luminium).

· 34009 373 605 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes(po­lychlorotriflu­oroéthylène/PVC/A­luminium).

· 34009 391 700 6 0 : 90 comprimés sous plaquettes(po­lychlorotriflu­oroéthylène/PVC/A­luminium).

· 34009 564 349 3 0 : 50 comprimés sous plaquettes(po­lychlorotriflu­oroéthylène/PVC/A­luminium).

· 34009 568 109 7 0 : 50 comprimés sous plaquettes unidoses(polychlo­rotrifluoroét­hylène/PVC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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