FEMI, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FEMI, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Norgestimate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,250 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,035 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire FEMI doit être prise en tenant compte des facteursde risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolieveineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à FEMI en comparaison auxautres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie orale.

Comment prendre FEMI

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée en commençant par le comprimé numéro 1 (celui où vous risquezle moins d’oublier), pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 joursentre deux plaquettes. Une hémorragie de privation doit apparaître pendant cetintervalle, généralement le 2ème ou le 3ème jour après la prise du derniercomprimé.

Commencer la plaquette suivante dès le 8ème jour, même si l’hémorragiede privation persiste. Vous devez toujours commencer la plaquette suivante lemême jour de la semaine.

Comment débuter FEMI

· Pas de prise antérieure d’une contraception hormonale (au cours du moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le jour 1 du cycle naturel de lafemme (c'est-à-dire le premier jour de ses règles).

On peut commencer entre les jours 2–5, mais dans ce cas une méthodebarrière supplémentaire est recommandée pendant les 7 premiers jours dupremier cycle.

· En relais d’une contraception hormonale combinée (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique) :

La femme doit commencer FEMI de préférence le jour après le derniercomprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) de sonCOC précédent, mais au plus tard le jour suivant l’intervalle sanscomprimés habituel ou l’intervalle des comprimés placebo de son COCprécédent.

Dans le cas où un anneau vaginal ou un dispositif transdermique a étéutilisé, la femme devra commencer à prendre FEMI de préférence le jour duretrait, mais au plus tard le jour où la pose suivante est prévue.

· En relais d’une contraception par un progestatif seul (contraceptiforal, forme injectable ou implant contenant un progestatif seul) ou d’unsystème intra-utérin (SIU) contenant un progestatif :

La femme peut changer n’importe quel jour de la pilule progestative seule(d'un implant ou d’un SIU le jour de son retrait, d'un produit injectablequand l'injection suivante est prévue), mais doit dans tous ces cas êtreconseillée d’utiliser une méthode barrière supplémentaire pendant les7 premiers jours de prise de comprimés.

· Après un avortement au cours du premier trimestre :

La femme peut commencer immédiatement. Ce faisant, elle n’a pas besoin deprendre de mesures contraceptives supplémentaires.

· Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxièmetrimestre :

Les femmes doivent être informées de commencer au jour 21 à 28 aprèsl'accou­chement ou l'avortement du deuxième trimestre. En commençant plus tard,la femme devra être informée d'utiliser une méthode barrière supplémentaire­pendant les 7 premiers jours. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eulieu, une grossesse devra être exclue avant de commencer le COC ou la femmedoit attendre ses premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite en cas d'oubli de comprimés

Si l’utilisatrice à moins de 12 heures de retard dans la prise d’uncomprimé, la protection contraceptive n’est pas réduite. La femme doitprendre le comprimé dès qu'elle s’en souvient et prendre les compriméssuivants à l’heure habituelle.

Si elle a plus de 12 heures de retard dans la prise d’un comprimé, laprotection contraceptive peut être réduite.

La conduite à tenir pour les comprimés oubliés peut être guidée par lesdeux règles de base suivantes :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. 7 jours de prise ininterrompue de comprimés sont requis pour atteindreune inhibition adéquate de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants peuvent être donnés dans la pratiquequoti­dienne :

· Semaine 1 (Jour 1 à 7)

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’ensouvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. En plus, uneméthode barrière comme un préservatif doit être utilisée pendant les7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu pendant les 7 joursprécédents, la possibilité d’une grossesse doit être considérée. Plus ily a de comprimés oubliés et plus ils sont proches de la phase del’intervalle sans comprimés, plus le risque de grossesse est élevé.

· Semaine 2 (Jour 8 à 14)

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’ensouvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. Pour autantque la femme a pris ses comprimés correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, il n'est pas nécessaire d’utiliserde précautions contraceptives supplémentaires. Toutefois, si elle a oubliéplus d’un comprimé, il sera conseillé à la femme d’utiliser desprécautions supplémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 (Jour 15 à 21)

Le risque de diminution de la fiabilité est imminent en raison de laproximité des 7 jours d’intervalle sans comprimés. Toutefois, en ajustantle schéma de prise des comprimés, une diminution de la protectioncon­traceptive peut encore être prévenue. En suivant l’une des deux optionssuivantes, il n’est ainsi pas nécessaire de prendre des précautionscon­traceptives supplémentaires, à condition que pendant les 7 joursprécédant le premier comprimé oublié la femme a pris tous les compriméscorrec­tement. Si ce n’est pas le cas, elle doit suivre la première de cesdeux options et prendre aussi des précautions supplémentaires pendant les7 jours suivants.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s’ensouvient, même si cela signifie de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinue ensuite à prendre les comprimés à son heure habituelle. La plaquettesuivante doit être commencée dès que la plaquette en cours est terminée,c’est-à-dire aucun intervalle ne doit être laissé entre les plaquettes. Ilest peu probable que la femme ait une hémorragie de privation jusqu’à la findes comprimés actifs de la seconde plaquette, mais elle peut présenter desspottings ou hémorragies de rupture pendant les jours de prise descomprimés.

2. La femme devra être informée d'arrêter la prise des comprimés de laplaquette en cours. Elle devra alors avoir un intervalle sans comprimés de7 jours, incluant les jours où elle a oublié les comprimés, et ensuitecontinuer avec la plaquette suivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a donc pas d’hémorragie deprivation lors du premier intervalle sans comprimés, la possibilité d’unegrossesse doit être considérée.

Comment changer le jour de début des règles ou reporter une hémorragie deprivation

Pour retarder une hémorragie de privation, la femme doit continuer avec uneautre plaquette de FEMI sans intervalle sans comprimés. La prolongation peutêtre poursuivie aussi longtemps que souhaité jusqu’à la fin de la secondeplaquette. Durant cette prolongation la femme peut avoir une hémorragie derupture ou des spottings. La prise habituelle de FEMI est ensuite réinstauréeaprès l’habituel intervalle sans comprimés de 7 jours.

Si la femme veut changer le jour de début de son hémorragie de privation àun autre jour de la semaine, on peut lui conseiller de réduire le prochainintervalle sans comprimés d’autant de jours qu'elle le souhaite. Plusl'intervalle est court, plus le risque est élevé qu’elle n’ait pasd'hémorragie de privation mais une hémorragie de rupture ou des spottingspendant la plaquette suivante (tout comme pour retarder l’hémorragie deprivation).

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de vomissements ou diarrhée sévère, l’absorption des substancesactives peut ne pas être complète et des mesures contraceptives­supplémentaires sont à prendre.

Si des vomissements ou diarrhée sévère surviennent dans les 3–4 heuresaprès la prise d’un comprimé actif, un nouveau (remplacement) comprimé doitêtre pris dès que possible. Le nouveau comprimé doit être pris dans les12 heures suivant le moment de prise habituelle si possible. Si plus de12 heures se sont écoulées, le conseil concernant l’oubli de compriméscomme donné en rubrique 4.2 « Conduite en cas d'oubli de comprimés » estapplicable. Si la femme ne souhaite pas modifier son calendrier habituel deprise de comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s)d’u­ne autre plaquette.

Personnes âgées

L’utilisation de ce produit n’est pas indiquée chez les femmespost-ménopausées.

Population pédiatrique

FEMI est contre-indiqué chez les filles qui n’ont pas atteint l’âge dela puberté – avant la ménarche.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d'une contraception orale, interrompre immédiatement letraitement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]);

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère tant que lesvaleurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes)

· Présence ou suspicion d’affections malignes dépendant de stéroïdessexuels (par exemple des organes génitaux ou des seins)

· Hyperplasie endométriale

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée

· Jaunisse cholestatique de la grossesse ou jaunisse liée à uneutilisation antérieure de la pilule

· Grossesse connue ou suspectée

· Cardiopathie valvulaire avec complications

· Présence ou antécédents de pancréatite associée à une sévèrehypertri­glycéridémie

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

FEMI est contre-indiqué lors de l’utilisation concomitante de médicamentscon­tenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dasabuvir ou demédicaments contenant du glécaprévir/pi­brentasvir (voir rubrique 4.4 etrubrique 4.5). .

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par FEMI doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de FEMI doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

Augmentation des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, lasurvenue d’élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chezles femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol telsque les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs). De plus, également chez lespatientes traitées par glécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALATont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les CHC (voir sections 4.3 et 4.5).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par FEMI, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informationsre­latives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associéà FEMI comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV etde la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis.

La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la basedes recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

· Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate (incluant FEMI) ou de lanoréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. La décisiond’utiliser FEMI doit être prise uniquement après concertation avec lapatiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé àFEMI l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le faitque le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation­.Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de lareprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Les données disponibles à ce jour suggèrent que le risque de TEV associéà l’utilisation de CHC contenant du norgestimate est similaire à celuiassocié à l’utilisation de CHC contenant du lévonorgestrel.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1. Point central de l’intervalle de 5‑7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

FEMI est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs derisque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· Gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· Douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· Sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· Apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· Toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· Douleur thoracique aiguë ;

· Étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· Battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). FEMI est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· Apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· Apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· Apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· Apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· Céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· Perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· Douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· Sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· Sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· Transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· Faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· Battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez lesutilisatrices de COC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen,d’au­gmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominaledoit faire évoquer une tumeur hépatique.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt du COC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, qu'ellesprennent ou non des COC. Bien que ce risque de fond augmente avec l'âge, lenombre excessif de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatricesac­tuelles et récentes de COC est faible par rapport au risque global de cancerdu sein (voir le diagramme à barres).

Le facteur de risque le plus important du cancer du sein chez lesutilisatrices de COC est l'âge auquel les femmes arrêtent le COC; plus l'âged'arrêt est élevé, plus le nombre de cancers du sein diagnostiqués estélevé. La durée d'utilisation est moins importante et l'excès de risquedisparaît progressivement au cours des 10 années suivant l'arrêt del'utilisation des COC, de sorte qu'à 10 ans, il ne semble plus y avoird'excès.

L’augmentation possible du risque de cancer du sein doit être discutéeavec l’utilisatrice et comparée aux avantages des COC, en tenant compte despreuves qu’ils offrent une protection substantielle contre le risque dedévelopper certains autres cancers (par exemple les cancers de l’ovaire et del’endomètre).

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les COC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez lesutilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n’est cependant pasétabli si ces pathologies sont dues à d’autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

L’utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous COC en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s’ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporterun curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l’intervalle libre. Si le COC a été pris tel que décrit dans larubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si leCOC n’a pas été pris correctement avant l’absence de la premièrehémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne seproduisent pas, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant depoursuivre le COC.

Chez les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’un COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous COC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du COC n’est justifiée que dansces rares cas. La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le noncontrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez unefemme hypertendue prenant un COC doit faire interrompre celui-ci. Le COC pourraéventue­llement être repris après normalisation des chiffres tensionnels parun traitement antihypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que laresponsabilité des COC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

La survenue d’anomalie hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl’arrêt du COC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit liée à unecholestase survenue au cours d’une grossesse précédente ou de la priseantérieure d’hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl’insuline et la tolérance au glucose ; il n’est cependant pas obligatoirede modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblementdosé (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestra­diol). Les femmesdiabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulierlors de l’instauration d’un COC.

Des cas d’aggravation de dépression endogène, d’épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous COC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous COC doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Réduction potentielle de l’effet contraceptif associé à laco-administration d’autres médicaments

Remarque : Les informations sur la prescription de médicaments concomitantsdoivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur FEMI

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales, pouvant induire une augmentation de l’élimination deshormones sexuelles et conduire à des hémorragies de rupture et/ou à un échecde la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale est observée généralement enquelques semaines. Après arrêt du traitement médicamenteux l’inductionen­zymatique peut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement par des médicaments inducteurs enzymatiquesdoivent transitoirement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendanttoute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours après sonarrêt. Si le traitement médicamenteux se poursuit au-delà de la fin descomprimés actifs de la plaquette de COC, la plaquette suivante est à commencerimmé­diatement après la précédente sans l’intervalle sans compriméshabituel.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances activesinducteurs enzymatiques, une autre méthode contraceptive non hormonale fiableest recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature :

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité desCOC par induction enzymatique), par exemple :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, et médicaments du VIH ritonavir, névirapine et éfavirenz etpotentiellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate etproduits contenant le remède à base de plantes millepertuis (Hypericumper­foratum).

Substances induisant des effets variables sur la clairance des COC :

Quand co-administrées avec les COC, plusieurs associations d’inhibiteursde la protéase du VIH et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse, incluant les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuventaugmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques en estrogènes ouprogestatifs. L’effet net de ces modifications peut s’avérer cliniquementsig­nificatif dans certains cas.

Ainsi, les informations de prescription de médicaments concomitants duVIH/VHC doivent être consultées pour identifier les interactions potentielleset toute recommandation s’y rapportant. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmes soustraitement par un inhibiteur de la protéase ou inhibiteur non nucléosidique dela transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou duprogestatif ou des deux.

Des doses d’Etoricoxib de 60 à 120 mg/jour ont montré une augmentationdes concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol de 1,4 à1,6 respec­tivement lorsqu’elles sont prises concomitamment avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de FEMI sur d’autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent influencer le métabolisme de certainesautres substances actives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent augmenter (par exemple ciclosporine) ou diminuer (parexemple lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibel’élimination des substrats du cytochrome CYP1A2, entraînant uneaugmentation faible (par exemple théophylline) ou modérée (par exempletizanidine) de leur concentration sérique.

L’administration concomitante avec les médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, ou glécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risqued’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les utilisatrices de FEMIdoivent passer à une méthode alternative de contraception (par exemple unecontraception progestative seule ou des méthodes non hormonales) avant decommencer un traitement avec ce schéma thérapeutique combiné. FEMI pourraêtre réutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaisonde médicaments.

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultatsde certains tests biologiques, y compris les paramètres biochimiques de lafonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentration­splasmatiques de protéines (de transport), par exemple la globuline de laliaison aux corticostéroîdes, et les fractions de lipides/lipopro­téines,les paramètres des glucides et les paramètres de coagulation et defibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les valeursnormales de laboratoire.

Les concentrations sériques en acide folique peuvent être diminuées parles COC. Si une femme est enceinte rapidement après l’arrêt des COC, ceciest cliniquement important.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Si une grossesse survient pendant l’utilisation de FEMI, le traitement doitêtre arrêté immédiatement. De nombreuses études épidémiologiques n'ontrévélé aucun risque accru de malformations congénitales chez les enfantsnés de femmes qui ont pris des COC avant la grossesse, ni un effet tératogènelorsque les COC ont été pris par inadvertance pendant la grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de FEMI (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les COC peuvent influer sur l'allaitement, car ils peuvent en réduire laquantité et modifier la composition du lait maternel.

Par conséquent, l'utilisation de COC ne devrait généralement pas êtrerecommandée avant que la mère qui allaite ait complètement sevré son enfant.De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolitespeuvent être excrétées avec le lait lors de l'utilisation de COC. Cesquantités peuvent affecter l'enfant.

FEMI est indiqué pour la prévention de la grossesse. Pour des informationssur le retour à la fertilité, voir rubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FEMI n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

La sécurité de FEMI a été évaluée sur 1 891 femmes en bonne santé eten âge de procréer. Elles ont participé à 5 études cliniques(2 ran­domisées contrôlées actives et 3 essais ouverts non contrôlés) etont reçu au moins une dose de FEMI en contraception. Dans 3 essais, les sujetsont été suivis pendant une période allant jusqu’à 24 cycles et dans les2 autres essais pendant une période allant jusqu’à 12 cycles. Au cours deces études, les effets indésirables suivants ont été déterminés à partirde données sur les saignements et les caractéristiques du cycle etl’incidence n’a pu être déterminée que par cycle de traitement et nonglobalement : troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, et diarrhées(la diarrhée a été identifiée comme un effet indésirable durantl’évaluation post-marketing), dysménorrhées, métrorragies, hémorragies deprivation anormales, et aménorrhées). Une étude additionnelle non contrôlée(n=8331) a signalé des EI par cycle de traitement pendant une période allantjusqu’à 24 cycles.

Comme la fréquence des EI varie en fonction du cycle de traitement,l’in­cidence du cycle le plus élevé dans le rang a été utilisée pourattribuer l’EI à une catégorie de fréquence.

Sur la base des données de sécurité combinées provenant des 5 essaiscliniques, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (incidence ≥5%) était les céphalées (27,9%), l’infection vaginale (7,5%), les pertesvaginales (6%) et les douleurs mammaires (5.7%).

Tous les effets indésirables par cycle, sauf l’aménorrhée, étaienttrès fréquents (≥ 10%) au cycle 1 (dysménorrhée 40,4% ; nausées 29,1% ;métrorragies 26,3% ; troubles gastro-intestinaux 24,6% ; hémorragie deprivation anormale 16,9% et vomissements 7,0%). A l’exception desvomissements et de la dysménorrhée, l’incidence de ces effets indésirablesétait la plus élevée au cycle 1 et diminuait avec le temps au cours descycles de traitement ultérieurs (d’après les données sur l’incidence descycles 1, 3, 6, 12 et 24). Les vomissements ont augmenté dans les cyclesultérieurs, alors que les dysménorrhées restent relativement stables, avecune légère diminution au fil du temps. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés (incidence ≥ 5%) identifiés lors de l’évaluationpost-marketing avec les comprimés de norgestimate et d’éthinylestra­diol(incidence tirée des données d’essais cliniques groupés) étaient ladiarrhée (11,8%) et le mal de dos (5,4%). L’incidence de la diarrhée aucours des essais cliniques a été rapportée par cycle, par conséquent,l’at­tribution de la catégorie de fréquence était basée sur l’incidencedu cycle la plus élevée (cycle 12). Le tableau présente tous les effetsindésirables mentionnés ci-dessus liés à l’utilisation de FEMI au coursd’essais cliniques ou d’évaluation post-commercialisation avec descomprimés de norgestimate et d’éthinylestradiol.

Le tableau ci-dessous répertorie tous les effets indésirables signaléslors de l’utilisation de FEMI au cours d’essais cliniques oud’expériences post-commercialisation avec des comprimés de norgestimate etd’éthinyles­tradiol.

Les catégories de fréquence affichées utilisent la convention suivante :très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à < 1/10); peu fréquent(> 1/1000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1 000); très rare(< 1/10 000); et indéterminé (ne peut pas être estimé à partir desdonnées disponibles).

1. Ces effets indésirables post-marketing n’ont pas été observésdurant les essais cliniques. Par conséquent, basée sur les donnéesdisponibles, la réelle incidence de ces effets ne peut être estimée.

2 Voir section 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi.

3 Rapporté comme nausée ou vomissement.

4 Incidence des effets indésirables rapportée par cycle ; catégorie defréquence basée sur l’incidence combinée la plus élevée au cours du cyclede traitement 1.

5 Incidence des effets indésirables rapportée par cycle ; catégorie defréquence basée sur l’incidence combinée la plus élevée au cours du cyclede traitement 12.

6 Cette valeur d’incidence calculée peut être légèrement supérieureà l’incidence réelle, dans la mesure où plus d’un terme d’évènementrapporté dans le même essai est codé selon le terme préféré de MedDRA «Dorsalgie ». Il est possible que le même sujet ait signalé plus d’un termede l’évènement et que, par conséquent, il soit compté plus d’une foispour le terme préféré « Dorsalgie ».

7 Terme de niveau supérieur ; catégorie de fréquence basée surl’incidence du terme préféré le plus courant parmi les symptômesasthé­niques de niveau supérieur à partir de données d’essais cliniquesregrou­pées, à savoir la fatigue.

8 Y compris thrombose veineuse hépatique.

Un risque accru d'événements thrombotiques et thrombo-emboliques artérielset veineux, y compris infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux,accidents ischémiques transitoires, thrombose veineuse et embolie pulmonaire aété observé chez les femmes utilisant des CHC, qui sont décrits plus endétail à la section 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez les femmesutilisant des CHC, qui sont décrits dans la rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d'emploi :

· Troubles thromboemboliques veineux ;

· Troubles thromboemboliques artériels ;

· L'hypertension artérielle ;

· Tumeurs du foie ;

· Occurrence ou détérioration d’affections dont l’association avecl’utilisation de CHC n’est pas concluante : maladie de Crohn, coliteulcéreuse, épilepsie, myome utérin, porphyrie, lupus érythémateuxsys­témique, herpès gestationis, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique eturémique, jaunisse cholestatique ;

· Chloasma ;

· Les perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l'arrêt de l'utilisation des CHC jusqu'à ce que les marqueurs dela fonction hépatique reviennent à la normale.

La fréquence du diagnostic de cancer du sein est très légèrement accruechez les utilisatrices de CHC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes demoins de 40 ans, le nombre de patients en excès est faible par rapport aurisque global de cancer du sein. La causalité avec l'utilisation des CHC estinconnue. Pour plus d'informations, voir sections 4.3 et 4.4.

Interactions

Les saignements et/ ou l'échec contraceptif peuvent résulter desinteractions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec descontraceptifs oraux (voir la section 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a mis en évidence de problèmes graves de santé.Les symptômes pouvant survenir sont : nausées, vomissements et saignementsva­ginaux. Il n’existe pas d’antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTATIFS ET ŒSTROGÈNES ENASSOCIATIONS FIXES, code ATC G03AA11 :

FEMI agit par inhibition des gonadotrophines grâce aux actionsoestro­géniques et progestatives de l’éthinylestradiol et du norgestimate. Leprincipal mécanisme d'action est l'inhibition de l'ovulation. Des modificationsau niveau de la glaire cervicale, de la motilité des trompes de Fallope et del'endomètre peuvent également contribuer à l'efficacité du produit.

Des études de liaison de la SHBG (globuline liant les hormones sexuelles)ainsi que des études chez l’animal et chez l’homme ont montré que lenorgestimate et la norelgestromine, principal métabolite sérique dunorgestimate après administration orale, exercent une activité progestativeélevée avec une androgénicité intrinsèque minimale, qui illustre l’actionsélective de FEMI. Le norgestimate, en association avec l’éthinylestra­diol,ne neutralise pas l’augmentation de la SHBG induite par les œstrogènes, cequi entraine une baisse des taux de testostérone libre dans le sérum parrapport aux valeurs initiales.

Dans 3 études cliniques réalisées avec FEMI, l’indice de Pearl globalétait de 0,86 (intervalle de confiance 95% de 0,49 à 1,40).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

NORGESTIMATE

Le norgestimate est absorbé rapidement après administration orale. Aprèsune administration unique ou multiple (trois cycles) de Norgestimate associé àl’Ethinylestra­diol, les concentrations sériques de norgestimate restentinférieures à la limite de quantification des métabolites (0,1 ng/mL) dunorgestimate, la norelgestromine et le norgestrel, se trouvent dans desconcentrations mesurables en circulation, atteignant des niveaux sériquesmaximaux environ 1,5 heure après la dose. L'augmentation de la Cmax et del'ASC pour la norelgestromine est proportionnelle à la dose aprèsadministration de 0,180 à 0,250 mg de norgestimate.

La norelgestromine et le norgestrel sont fortement liés (> 97%) auxprotéines sériques. La norelgestromine est liée à l'albumine mais pas à laSHBG, tandis que le norgestrel est lié principalement au SHBG et, dans unemoindre mesure, à l'albumine.

Des études ont montré que le manque de liaison de la norelgestromine à laSHBG est unique par rapport à d'autres progestatifs dans les contraceptifsoraux et joue un rôle clé dans la potentialisation de son activitébiologique. En revanche, le norgestrel formé du norgestimate est largement liéà SHBG, ce qui limite son activité biologique. Ces résultats, ainsi que lasélectivité de la norelgestromine pour le récepteur de la progestérone,in­diquent que ce métabolite pourrait expliquer le profil clinique unique denorgestimate.

Le norgestimate est rapidement métabolisé par des mécanismes de premierpassage (intestinal et/ ou hépatique) en norelgestromine (concentration­ssériques maximales observées dans les 2 heures) et en norgestrel, tous deuxprogestatifs pharmacologiquement actifs.

La norelgestromine et le norgestrel sont tous les deux ensuite métaboliséset leurs métabolites sont éliminés par voie rénale et fécale. Les valeursde demi-vie d'élimination à l'état stationnaire étaient de 10 à 15 heurespour l'éthinylestradiol, 24,9 heures pour la norelgestromine et 45 heurespour le norgestrel. Après l'administration de 14C-norgestimate, 47% de laradioactivité administrée a été éliminée dans l'urine et 37% dansles fèces.

Après l'administration de 0,250 mg de norgestimate associé à 0, 035 mgd'éthiny­lestradiol, l'ASC0–24h moyen à l'état d'équilibre, basé sur destaux sériques non liés à SHBG, était de 18,1 h ng / mL pour lanorelgestromine et 3,64 h ng / mL pour le norgestrel. L'ASC pour le norgestrelsuite à l'administration de 0,250 mg de norgestimate/ 0, 035 mgd'éthiny­lestradiol, correspond à l'exposition après une dose delévonorgestrel d'environ 30 microgrammes en association avecl'éthinyles­tradiol.

L’éthinylestradiol administré par voie orale est absorbé rapidement ettotalement. Les concentrations sériques d'éthinylestradiol sont mesurablesdans les 0,5 heure qui suivent l'administration, atteignant leur maximumenviron 1 à 2 heures après la dose.

L’éthinylestradiol est fortement (environ 98%) mais non spécifiquementlié à l’albumine sérique.

L'éthinylestradiol est métabolisé en divers métabolites hydroxylés et enleurs conjugués glucuronide et sulfate.

L'éthinylestradiol est ensuite métabolisé et les métabolites sontéliminés par les voies rénale et fécale. La demi-vie d’élimination àl’état d’équilibre était de 10 à 15 heures pourl’éthinyles­tradiol.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risques spécifiques pourl'homme lorsque le produit est utilisé conformément aux instructionspo­sologiques. Cette conclusion est établie à partir des études de toxicitépar administration répétée, des études de génotoxicité, des études decancérogénicité et des études de toxicité pour la reproduction. Cependant,il faut garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser lacroissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone, stéarate demagnésium, laque aluminique d'indigotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 63 ou 126 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/PVDC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EFFIK

9/11, RUE JEANNE BRACONNIER

BATIMENT „LE NEWTON“

92366 MEUDON LA FORET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 338 401–8 : 21 comprimés sous plaquette (PV/PVDC/Alumi­nium).

· 338 402–4 : 63 comprimés sous plaquette (PV/PVDC/Alumi­nium).

· 34009 301 887 0 5 : 6 plaquettes thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de21 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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