FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositiftran­sdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phase 1:

Estradiol hémihydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm2 délivrant 50 microgrammes­d'estradiol par 24 heures.

Phase 2:

Estradiol hémihydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............1,50 mg

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm2 délivrant 50 microgrammes­d'estradiol et 10 microgrammes de lévonorgestrel par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Ce dispositif est constitué d'une matrice transdermique, de formeoctogonale, transparente, souple, à bords arrondis, placée sur un supportprotecteur de taille supérieure et détachable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Pour utilisation par voie transdermique.

Appliquer FEMSEPTCOMBI une fois par semaine, c'est-à-dire renouveler ledispositif tous les 7 jours.

FEMSEPTCOMBI est un THS continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt detraitement: dès que la patiente retire un dispositif, elle doit immédiatementap­pliquer le suivant.

Chaque cycle de traitement par FEMSEPTCOMBI consiste en l'application­successive de deux dispositifs transdermiques contenant de l'estradiol (phase 1)puis de deux dispositifs transdermiques contenant de l'estradiol et dulévonorgestrel (phase 2).

Ainsi, le cycle de traitement se fera impérativement selon le schémasuivant:

· un dispositif de phase 1 une fois par semaine pendant les deux premièressemaines,

· puis un dispositif de phase 2 une fois par semaine pendant les deuxsemaines suivantes.

Chez les femmes ne recevant aucun THS ou chez celles traitées précédemmentpar un THS combiné continu, le traitement par FEMSEPTCOMBI peut être débutén'importe quel jour.

En revanche, les femmes sous THS séquentiel devront terminer le cycle detraitement en cours avant de commencer un traitement par FEMSEPTCOMBI.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine (nonirritée, ni écorchée), dépourvue de crème, lait ou produit huileux.

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué à un endroit ne présentant pas de pliscutanés importants, par exemple les fesses ou les hanches et qui ne soit pas lesiège de frottements vestimentaires (éviter le tour de taille et lesvêtements serrés qui peuvent détacher le dispositif transdermique).

FEMSEPTCOMBI ne doit pas être appliqué sur les seins ou à proximité deceux-ci. Il est recommandé de ne pas l'appliquer deux fois de suite au mêmeendroit. Un intervalle libre d'au moins une semaine doit être respecté entreles applications sur un même site.

Après ouverture du sachet, détacher la moitié du feuillet de protection enprenant soin de ne pas poser les doigts sur la partie adhésive du dispositiftran­sdermique. Appliquer immédiatement sur la peau. Détacher l'autre partie dufeuillet de protection et exercer fermement une pression sur le patch avec lapaume de la main au moins 30 secondes en insistant sur les bords. La pressionet la chaleur de la main sont indispensables pour assurer une adhésivitéoptimale du dispositif.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique.

Si un dispositif transdermique se décolle prématurément, avant le 7èmejour (du fait d'une activité physique importante, d'une hypersudation, d'unfrottement anormal de vêtements), il doit être retiré et remplacé par unnouveau dispositif de la même phase. Afin de faciliter une bonne observance dutraitement, il est recommandé à la patiente de changer le patch le jourhabituel et de reprendre le cycle de traitement initial. Cette recommandation­s'applique aussi si la patiente oublie de changer le patch à la date prévue.L'oubli d'un patch peut augmenter la survenue de saignements intercurrents et despottings.

Une fois appliqué, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé ausoleil.

Le retrait du dispositif transdermique doit se faire doucement afin de ne pasirriter la peau. Si une partie de l'adhésif reste sur la peau, il est possiblede l'enlever en frottant doucement avec une crème ou une lotion huileuse.

Après utilisation, plier le patch FEMSEPTCOMBI en deux (surface adhésivecontre surface adhésive) et le jeter.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple:cancer de l'endomètre);

· Hémorragies génitales non diagnostiquées;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire);

· Anomalies thrombophiliques connues (déficit en protéine C, en protéineS ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple:angor, infarctus du myocarde);

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatiquejusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un desexcipients;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de laménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absoluchez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peutêtre plus favorable que chez les femmes plus âgées.

· Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif(THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique­complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels etfamiliaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi.Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués,leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.

· Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens,incluant les outils d'imagerie appropriés (mammographie), doivent êtrepratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ous'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parFEMSEPTCOMBI, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otosclérose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

· Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et decarcinome endométrial est majoré lors de l'administration d'œstrogènes seulspendant de longues périodes. La majoration rapportée du risque de cancerendométrial chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 foissupérieure à celui des non-utilisatrices, en fonction de la durée dutraitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt dutraitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

· L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours parmois/cycle de 28 jours ou le traitement œstro-progestatif combiné en continuchez les femmes non hystérectomisées prévient le risque excédentaireassocié au THS à base d'œstrogènes seuls.

· Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

Les données globales montrent un risque majoré de cancer du sein chez lesfemmes prenant une combinaison estroprogestative ou chez celles prenant un THSpar estrogènes seuls, ce risque dépendant de la durée de la prisedu THS.

Traitement combiné œstrogènes‑pr­ogestatifs

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study(WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrentune augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmestraitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3(1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par œstrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du seinchez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les étudesobserva­tionnelles ont généralement rapporté une légère augmentation durisque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chezles utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation longuedurée de THS combinés peut conférer un risque similaire ou légèrementinférieur (voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développementd'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire de thrombose veineuseprofonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant un état thrombophilique connu ont un risque majoré deTEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Ils sont donc contre-indiquéschez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV globalement reconnus incluent l'utilisation­d'œstrogènes, l'âge avancé, la chirurgie majeure, l'immobilisati­onprolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), la période degrossesse/pos­tpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED), et le cancer.Il n'existe pas de consensus concernant le rôle potentiel des varices dansla TEV.

Comme chez toutes les patientes postopératoires, des mesures prophylactiqu­esdoivent être envisagées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si uneimmobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, l'arrêtprovisoire du THS 4 à 6 semaines auparavant est recommandé. Le traitement nedoit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute samobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent dupremier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistagepeut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seulescertaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un déficit thrombophilique est identifié qui se distingue de thrombosesde membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exempledéficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison dedéficits), le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent êtresoumises à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lié àl'utilisation du THS.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devraêtre arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacterimmé­diatement leur médecin en cas de suspicion de symptôme thromboemboli­quepotentiel (notamment œdème douloureux de la jambe, douleur subite dans lapoitrine, dyspnée).

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrantune protection contre l'infarctus du myocarde des femmes avec ou sanscoronaropathie existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à based'œstrogèn­es seuls.

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l'utilisation de THS parcombinaison estroprogestative est légèrement majoré. Le risque absolu initialde maladie coronarienne dépendant fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaires dus à l'utilisation combinée d'un estrogène et d'unprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de laménopause, mais il augmente avec l'âge.

Le traitement estroprogestatif combiné et le traitement estrogénique seulsont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébralischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évoluepas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, lerisque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.

De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisantà une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglobulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquentune augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant untraitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et desprogestatifs.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique,par conséquent le métabolisme des estrogènes et des progestatifs administréspar cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que parvoie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverted'une grossesse au cours du traitement par FEMSEPTCOMBI impose l'arrêtimmédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre important de grossesses exposéesn'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du lévonorgestrel surle fœtus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et deprogestatifs.

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FEMSEPTCOMBI n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) avecFEMSEPTCOMBI au cours des essais cliniques ont été des réactions au niveau dusite d'application. Ces effets disparaissent en général en deux à trois joursaprès le retrait du dispositif.

Les autres effets indésirables sont ceux habituellement observés avec lestraitements par estrogènes et progestatifs.

Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à unfacteur 2, est observée chez les femmes prenant une associationestro-progestative depuis plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènesseuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grandessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grandeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives (MWS) sontprésentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Etudes WHI aux Etats-Unis: risque supplémentaire de cancer du sein après5 ans d'utilisation

<em>Etude WHI chez les femmes sans utérus n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.</em>

‡Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THSavant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plusélevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes nonhystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seulsn'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre(voir rubrique 4.4).

Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes,l'au­gmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les étudesépidémi­ologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant aumoins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dansl'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné(séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre(RR de 1,0 (0,8–1,2)).

Cancer ovarien

L'utilisation prolongée d'un estrogène seul et d'un traitementestro­progestatif combiné a été associée à une légère augmentation durisque de cancer de l'ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmesâgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancerovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Risque de maladie thromboembolique veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développementd'une maladie thrombo-embolique veineuse, c'est-à-dire de thrombose veineuseprofonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Etudes WHI: risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique veineuse sur5 ans d'utilisation

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement ostrogénique seul et d'un traitementestro­progestatif est associée à une augmentation pouvant aller jusqu'à unfacteur 1,5 du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'accidenthémo­rragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépendant pas de l'âge ni de la durée d'utilisation,mais le risque de base étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées: risque supplémentaire d'AVC ischémique sur 5 ansd'utilisation

*aucune distinction n'a été établie entre les accidents vasculairescé­rébraux ischémiques et hémorragiques.

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec letraitement par œstrogènes/pr­ogestatifs:

· Affections biliaires;

· troubles cutanées et sous-cutanées: chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire;

· Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Compte tenu des modalités d'administration, un surdosage important est peuprobable.

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tensionmammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, desnausées et des vomissements.

En cas de surdosage, seul le retrait du dispositif transdermique estnécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Code ATC: G03FB09.

Voie transdermique.

Estradiol: le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquementet biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplacel'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulageles symptômes climatériques de la ménopause.

Lévonorgestrel: Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre etmajorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'associationd'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réductionimportante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par lesestrogènes.

Sous FEMSEPTCOMBI, le soulagement des symptômes de la ménopause a étéobtenu dès les premières semaines d'administration.

82,7 % des femmes présentant des saignements après 1 an de traitement ontrapporté des hémorragies de privation régulières, apparaissant de manièreassez constante 1 à 2 jours avant la fin du cycle et d'une durée moyenne de4 à 5 jours. 17,3 % des femmes présentaient des saignements intercurrentset/ou spottings. Au cours des 13 cycles de traitement, 19,4 % des femmes ontprésenté une aménorrhée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration par voie transdermique permet d'éviter l'effet de premierpassage hépatique observé avec la voie orale. L'estradiol atteint lacirculation sanguine, sous forme inchangée et en quantité physiologique. Lesconcentrations thérapeutiques en estradiol sont comparables à cellesobservées en phase folliculaire.

Après application du système transdermique contenant de l'estradiol seul(phase 1), les concentrations thérapeutiques d'estradiol sont atteintes dansles 4 heures; ces concentrations se maintiennent pendant toute la duréed'application du dispositif transdermique (7 jours). L'administrati­onsimultanée de lévonorgestrel et d'estradiol (phase 2) ne modifie pas lacinétique de l'estradiol.

Les concentrations plasmatiques maximales d'estradiol (Cmax) sont comprisesentre 58 et 71 pg/ml; la concentration plasmatique moyenne (Cmoy) est compriseentre 29 et 33 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (Cmin) estd'environ 21 pg/ml, au cours des deux phases de traitement. Après retrait dudispositif transdermique, les concentrations d'estradiol reviennent à leurvaleur initiale en 12 à 24 heures.

Après application du dispositif transdermique contenant de l'estradiol et dulévonorgestrel à la dose de 10 µg/jour (phase 2), la concentration­plasmatique maximale de lévonorgestrel (Cmax) est comprise entre 156 et189 pg/ml et est atteinte en 63 à 91 heures (Tmax). La concentration­plasmatique moyenne du lévonorgestrel (Cmoy) au cours d'une période de7 jours est comprise entre 121 et 156 pg/ml et la concentration plasmatiqueminimale (Cmin) est de 118 pg/ml. La demi-vie du lévonorgestrel aprèsapplication transdermique est d'environ 28 heures (minimum: 16 heures,maximum: 42 heures).

Après passage transcutané, le lévonorgestrel se lie aux protéinesplas­matiques, c'est-à-dire à l'albumine (50 %) et à la SHBG (47,5 %). Lelévonorgestrel a une plus grande affinité pour la SHBG que les autresprogestatifs habituellement utilisés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études animales avec l'estradiol et le levonorgestrel ont montré leseffets estrogéniques et gestagéniques attendus.

Il n'existe pas de données précliniques ayant une importance pour leprescripteur autres que celles déjà mentionnés dans les autres rubriques duRCP (voir notamment rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Film protecteur: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent.

Matrice adhésive: Billes de copolymère styrène-isoprène-styrène, estersglycériniques d'acides résiniques totalement hydrogénés.

Support de protection: Film de polyéthylène téréphtalate (PET)transparent siliconé.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque dispositif transdermique de phase 1 ou de phase 2 est conditionnédans un sachet individuel (Papier/PE/Alu­minium/Copolymère d'éthylène).

Chaque boîte contient 4 ou 12 sachets regroupant 2 dispositifs de phase1 et 2 dispositifs de phase 2, ou 6 dispositifs de phase 1 et 6 dispositifsde phase 2.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Se reporter à la rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 311 3 1: 4 sachet(s) papier polyéthylène aluminiumcopolymère d'éthylène de 1 dispositif(s).

· 34009 355 313 6 0: 12 sachet(s) papier polyéthylène aluminiumcopolymère d'éthylène de 1 dispositif(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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