FENOFIBRATE ARROW 160 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE ARROW 160 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..160 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENOFIBRATE est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté etd'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dansles cas suivants :

· Traitement d'une hypertriglycé­ridémie sévère associée ou non à unfaible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou nontolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovascula­ireélevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et decholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le régime alimentaire initié avant la mise en route du traitement doitêtre poursuivi.

La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des tauxsériques de lipides.

Si après plusieurs mois de traitement les taux sériques de lipides n'ontpas suffisamment diminué, des mesures thérapeutiques complémentaires oudifférentes doivent être envisagées.

La dose recommandée est d’un comprimé dosé à 160 mg de fénofibratepar jou­r.

Les patients recevant une gélule contenant 200 mg de fénofibratemi­cronisé peuvent changer avec un comprimé de FENOFIBRATE ARROW 160 mg,comprimé sans ajustement posologique.

Chez les sujets âgés sans insuffisance rénale, la dose usuelle pour adulteest recommandée.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose usuelle estrecommandée, sauf en cas de fonction rénale diminuée définie par un taux defiltration glomérulaire estimé <60 ml/min / 1,73 m2 (voir les patientsprésentant une insuffisance rénale).

Le fénofibrate ne devrait pas être utilisé en cas d’insuffisance rénalesévère, définie par un eGFR <30 ml/min par 1,73 m2.

Si l'eGFR est compris entre 30 et 59 ml/min par 1,73 m2, la dose defénofibrate ne doit pas dépasser les 100 mg standard ou 67 mg micronisépar jour.

Si, au cours du suivi, l'eGFR diminue constamment jusqu’à <30 ml/minpar 1,73 m2, le fénofibrate doit être arrêté.

En raison du manque de données, l’utilisation de FENOFIBRATE ARROW160 mg, comprimé n’est pas recommandée chez le patient insuffisanthé­patique.

La sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunes donnéesne sont disponibles. Par conséquent, l’utilisation du fénofibrate n’estpas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Le comprimé est à avaler entier durant un repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et les anomaliespersis­tantes et inexpliquées de la fonction hépatique).

· Affection connue de la vésicule biliaire.

· Insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé(eGFR) <30 ml/min / 1,73 m2).

· Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant untraitement par les fibrates ou le kétoprofène.

· Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguëdue à une hypertriglycé­ridémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant d’envisager un traitement par fénofibrate, les causes secondairesd’hy­percholestéro­lémie, telles que diabète de type 2 non équilibré,l’hy­pothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, la cholestasehépa­tique, ou l’alcoolisme, doivent être traités de manière adéquate.

Une hypercholesté­rolémie secondaire à un traitement pharmacologique peutêtre rencontrée lors de la prise de diurétiques, de bêtabloquants,d’œstrogè­nes, de progestatifs, de contraceptifs oraux œstroprogesta­tifs,d’agents immunosuppresseurs, ou d’inhibiteurs de protéase. Dans ces cas, ilconvient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire(au­gmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration deces médicaments).

Comme avec d’autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases aété observée chez certains patients. Dans la majorité des cas, cesélévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il estrecommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les12 premiers mois de traitement puis périodiquement. Une attentionparti­culière sera consacrée aux patients développant une augmentation destaux de transaminases et le traitement devra être interrompu en casd’augmentation des taux de l’aspartate-aminotransférase (ASAT) et del’alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieurede la normale. Lorsque des symptômes indicatifs d’une hépatite apparaissent(par exemple ictère, prurit), et que ce diagnostic a été confirmé par destests de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant dufénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Ceci pourrait être lié à un manqued’efficacité chez les patients ayant une hypertriglycé­ridémie sévère,ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire àla formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canalcholédoque.

Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, avecou sans atteinte rénale, a été rapportée lors de l’administration defibrates ou d’autres hypolipidémiants. L’incidence de ces troubles augmenteen cas d’hypoalbuminémie et d’insuffisance rénale pré-existante.

Les patients à risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, y compris ceuxâgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels oufamiliaux d’atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de lafonction rénale, ou une hypothyroïdie, ou ayant une consommation élevéed’alcool, s’exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour cespatients, la balance bénéfice/risque d’un traitement par le fénofibratedoit être soigneusement évaluée.

La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patientsprésentant une myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaireset/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieurede la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra êtrearrêté.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament estadministré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, enparticulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, laco-prescription de fénofibrate avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ouun autre fibrate devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémiecom­binée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent demaladie musculaireet réalisée sous surveillance étroite de signes detoxicité musculaire.

Fénofibrate est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (voirrubrique 4.3).

Fénofibrate doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit êtreajustée chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé estentre 30 à 59 ml/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.2).

Des élévations réversibles de la créatinine plasmatique ont étérapportées chez des patients recevant le fénofibrate en monothérapie ou enassociation avec des statines. De façon générale, ces élévations de lacréatinine plasmatique ont été stables dans le temps avec aucune preuved’une augmentation persistante de la créatinine plasmatique lors d’untraitement à long terme et ont tendance à revenir à leurs taux de base aprèsl'arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients ont eu une augmentation deleur taux de base de créatinine à une valeur supérieure à 30 µmol/L lorsd’une co-administration du fénofibrate et de la simvastatine contre 4,4% despatients recevant une statine en monothérapie. 0,3% des patients ayant reçules deux molécules en co-administration présentaient des augmentationscli­niquement significatives de la créatinine avec des valeurs>200 µmol/L.

Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation de la créatinine> 50 % à la LSN (limite supérieure à la normale). Il est recommandé desurveiller la créatinine pendant les trois premiers mois de traitement puispériodiquement.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué encas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Anticoagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l’effet des anticoagulants oraux et peutmajorer le risque de saignements. Il est recommandé de réduire d’un tiers laposologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire deréajuster progressivement la dose en fonction de l’INR (International­Normalised Ratio).

+ Ciclosporine

Des cas sévères mais réversibles d’atteinte de la fonction rénale ontété rapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et deciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivementsur­veillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbationsim­portantes des paramètres biologiques.

+ Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase et autres fibrates

Le risque d’une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrateest utilisé en association avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ouavec d’autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence,sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voirrubrique 4.4).

+ Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont étérapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et deglitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux deHDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d’arrêter un desdeux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

+ Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que lefénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformesCYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sontde faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles àmodérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients auxquels sont co-administrés du fénofibrate et desmédicaments ayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par leCYP2C19, CYP2A6, et surtout par le CYP2C9 doivent être soigneusementsur­veillés et, si nécessaire, il est recommandé d’adapter la posologie deces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du fénofibrate chez lafemme enceinte.

Les résultats des études réalisées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont étéobservés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu.

De ce fait, FENOFIBRATE ARROW 160 mg, comprimé ne doit être utilisépendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse du rapportbénéfi­ce/risque.

On ne sait pas si le fénofibrate et/ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel.

Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas êtreexclu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FENOFIBRATE ARROW 160 mg, comprimé n'a pas d’effet, ou un effetnégligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant letraitement par fénofibrate sont des troubles digestifs, gastriques etintestinaux.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant les étudescliniques contrôlées contre placebo (n=2344) et les étudespost-commercialisation a selon les fréquences indiquées ci-après :

*On a observé dans l'étude Field, étude randomisée, contrôlée contreplacebo, réalisée chez 9795 patients présentant un diabète de type 2, uneaugmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez despatients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8%versus 0,5% ; p=0,031). Dans cette même étude, il a été rapporté uneaugmentation statistiquement significative de l'incidence d'embolies pulmonaires(0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate ;p=0,022), ainsi qu’une augmentation statistiquement non significative desthromboses veineuses profondes (placebo : 1,0% (48/4900 patients) versusfénofibrate 1,4% (67/4895 patients) ; p=0,074).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Seuls des cas isolés de surdosage en fénofibrate ont été signalés. Dansla majorité des cas, aucun symptôme n’a été signalé.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si un surdosage est suspecté, untraitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctivesdevront être mis en place. Le fénofibrate n’est pas éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTERO­LEMIANTSET HYPOTRIGLYCERI­DEMIANTS / FIBRATES, code ATC : C10AB05.

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effetsrapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués parl'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha(PPAR α).

Par l'activation du PPAR α, le fénofibrate augmente la lipolyse etl'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycéridespar activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la productiond'A­poprotéine CIII. L'activation du PPAR α conduit également à uneaugmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisentà une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenantl'apo­protéine B et à une augmentation des fractions de haute densité (HDL)contenant les apoprotéines AI et AII.

De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractionsVLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDLpetites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemmentau­gmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic LipidProfile).

Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestéroltotal est de 20 à 25%, celle des triglycérides de 40 à 55% et le taux deHDL cholestérol augmente de 10 à 30%.

Chez les patients hypercholesté­rolémiques pour lesquels les taux de LDLcholestérol ont diminué de 20 à 35%, l'effet global sur le cholestérolentraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDLcholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous desmarqueurs du risque athérogène.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire lesévénements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminutionde la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire desmaladies cardio-vasculaires.

L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes – Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez lespatients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebomenée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrateen association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critèreprincipal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidentsvascu­laires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, dedifférence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine parrapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque[RR] 0,92 ; IC à 95 % 0,79–1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu :0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définiscomme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dlou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatinea induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 %par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69 ;IC à 95 % 0,49–0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Uneautre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre letraitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant unbénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037)mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principalchez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par lasimvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupede patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pasété mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez lesfemmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plussimvastatine ; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effetdélétère possible dans ce sous-groupe.

Les dépôts de cholestérol extra vasculaires (xanthomes tendineux ettubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalementdis­paraître lors d'un traitement par le fénofibrate.

Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités parfénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceuxprésentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammationtels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d'un traitement parfénofibrate.

L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne del'acide urique de l'ordre de 25 % devrait constituer un bénéficesupplé­mentaire chez les patients dyslipidémiques souffrantd'hy­peruricémie.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chezl'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution del'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique etl'épinéphrine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

FENOFIBRATE ARROW 160 mg comprimé pelliculé contenant 160 mg defénofibrate micronisé est suprabiodisponible (biodisponibilité augmentée)comparé aux précédentes formulations.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont obtenues 4 à5 heures après l’administration orale. Chez un même individu cesconcentrations sont stables en traitement continu.

L’administration concomitante de nourriture augmente l’absorption dufénofibrate.

L’acide fénofibrique est fortement lié à la sérumalbumine (plusde 99%).

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé parles estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif. Il est impossiblede détecter du fénofibrate inchangé dans le sérum. Le fénofibrate n'est pasun substrat du CYP 3A4. Le métabolisme microsomal n'est pas impliqué.

Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire.L’éli­mination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrateest principalement excrété sous forme d’acide fénofibrique et de sondérivé glucuroconjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatiqueap­parente totale n’est pas modifiée.

Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ontdémontré l’absence d’accumulation du médicament.

L’acide fénofibrique n’est pas éliminé par hémodialyse.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide fénofibrique est del’ordre de 20 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique n'ont pas apporté d'informations majeuressur la toxicité spécifique du fénofibrate.

Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révéléesnégatives.

Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à desdoses élevées qui ont été attribuées à une prolifération despéroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n'ontpas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci est sans conséquencepour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucuneffet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des dosesaux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de lapériode de gestation et des difficultés durant la mise bas ont étéobservées à des doses élevées. Aucun effet sur la fertilité n'a étéobservé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose (E464),lauril­sulfate de sodium, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100, 280 ou 300 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 372 832 8 1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 372 833–4 ou 34009 372 833 4 2: 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 34009 372 834 0 3: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 372 835 7 1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 372 836 3 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 372 838 6 1: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 372 839 2 2: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 568 260 7 0: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 568 261 3 1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 568 263 6 0: 280 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 568 264 2 1: 300 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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