FENOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 145,0 mg de fénofibrate (nanoparticules).

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient :

· 132,00 mg de lactose monohydraté

· 145,00 mg de saccharose

· 0,50 mg de lécithine de soja

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, oblong, gravé «145» sur une face et « logoFournier » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA est indiqué en complément d’un régimealimentaire adapté et d’autres mesures non pharmacologiques (telles queexercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· Traitement d’une hypertriglycé­ridémie sévère associée ou non àun faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou nontolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovascula­ireélevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et decholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le régime alimentaire initié avant la mise en route du traitement doitêtre poursuivi.

La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des tauxsériques de lipides.

Si après plusieurs mois (par exemple 3 mois) de traitement les tauxsériques de lipides n'ont pas suffisamment diminué, des mesuresthérape­utiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

Chez l'adulte : la dose recommandée est d'un comprimé dosé à 145 mg defénofibrate par jour.

Les patients recevant une gélule de 200 mg de fénofibrate micronisé ou uncomprimé pelliculé de fénofibrate dosé à 160 mg peuvent changer pour uncomprimé de FENOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg sans ajustement posologique

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose usuelle estrecommandée, sauf en cas de d’insuffisance rénale avec un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m² (voir Patients ayantune insuffisance rénale).

Patients ayant une insuffisance rénale

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénalesévère (débit de filtration glomérulaire estimé <30 ml/min/1,73 m²).

Si le débit filtration glomérulaire estimé est compris entre 30 et59 ml/min/1,73 m², la posologie ne doit pas dépasser 100 mg de fénofibratestandard ou 67 mg de fénofibrate micronisé une fois par jour.

Si, pendant le suivi, le débit filtration glomérulaire estimé diminue defaçon persistante pour être < 30 ml/min/1,73 m², le traitement parfénofibrate doit être arrêté.

Insuffisance hépatique

En raison du manque de données, l’utilisation de FENOFIBRATE MYLAN PHARMAn’est pas recommandée chez le patient insuffisant hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible. Par conséquent, l’utilisation du fénofibrate n’est pasrecommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris à n'importe quel moment de lajournée, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé est àavaler entier avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et les anomaliespersis­tantes et inexpliquées de la fonction hépatique).

· Affection connue de la vésicule biliaire.

· Insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé< 30 ml/min/1,73 m²).

· Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguëdue à une hypertriglycé­ridémie sévère.

· Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant untraitement par les fibrates ou le kétoprofène.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg comprimé pelliculé ne doit pas êtreprescrit aux patients allergiques à la cacahuète, à l'huile d'arachide, à lalécithine de soja ou à l'un de leurs dérivés, du fait de risqued'hyper­sensibilité.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Causes secondaires d’hyperlipidémie

Avant d’envisager un traitement par fénofibrate, les causes secondairesd’hy­percholestéro­lémie, telles que le diabète de type 2 non équilibré,l’hy­pothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, la cholestasehépa­tique, ou l’alcoolisme, doivent être traités de manière adéquate.

Une hypercholesté­rolémie secondaire à un traitement pharmacologique peutêtre rencontrée lors de la prise de diurétiques, de béta-bloquants,d’œstrogè­nes, de progestatifs, de contraceptifs oraux oestroprogesta­tifs,d’agents immunosuppresseurs, ou d’inhibiteurs de protéase. Dans ces cas, ilconvient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire(au­gmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration deces médicaments).

Fonction hépatique

Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases aété observée chez certains patients. Dans la majorité des cas, cesélévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il estrecommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les12 premiers mois de traitement puis périodiquement. Une attentionparti­culière sera consacrée aux patients développant une augmentation destaux de transaminases et le traitement devra être interrompu en casd'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et del'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure dela normale. Lorsque des symptômes indicatifs d’une hépatite apparaissent(par exemple ictère, prurit), et que ce diagnostic a été confirmé par destests de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Pancréas

Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant dufénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Ceci pourrait être lié à un manqued'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycé­ridémie sévère, ouà un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à laformation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.

Muscle

Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, avecou sans atteinte rénale a été rapportée lors de l'administration de fibratesou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en casd'hypoalbu­minémie et d'insuffisance rénale pré-existante.

Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceuxâgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels oufamiliaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de lafonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevéed'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour cespatients, la balance bénéfice-risque d'un traitement par le fénofibrate doitêtre soigneusement évaluée.

La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patientsprésentant une myalgie diffuse, une myosite, des crampes et faiblessesmus­culaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limitesupérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibratedevra être arrêté.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament estadministré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, enparticulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, laco-prescription de fénofibrate avec un inhibiteur de l’HMG-CoA reductase ouun autre fibrate devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémiecom­binée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent demaladie musculaire, et sous surveillance étroite de signes de toxicitémusculaire.

Fonction rénale

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénalesévère (voir rubrique 4.3).

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA doit être utilisé avec précaution chez lespatients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. La posologie doitêtre ajustée chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaireestimé compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).

Des augmentations réversibles des taux de créatinine sérique ont étérapportées chez des patients recevant du fénofibrate en monothérapie ou enassociation avec des statines. Les augmentations de la créatinine sériqueétaient généralement stables dans le temps, sans preuve d’une augmentationcon­tinue des taux lors d’un traitement à long terme et tendaient à revenirà leur niveau initial après l’arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 10% des patients ont eu une augmentation dela créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport à sa valeur initiale lorsde l’administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine versus4,4% des patients recevant une statine en monothérapie. 0,3% des patientsrecevant l’association ont eu une augmentation cliniquement pertinente de lacréatinine à des valeurs > 200 µmol/l.

Le traitement doit être interrompu quand le taux de créatinine estau-dessus de 50% de la limite supérieure de la normale. Il est recommandé demesurer le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois aprèsl’initiation d’un traitement et de façon périodique par la suite.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anticoagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorerle risque de saignements. Il est recommandé de réduire d'un tiers la posologiedes anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajusterprogres­sivement la dose en fonction de l'INR (International NormalisedRatio).

Ciclosporine

Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ontété rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et deciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivementsur­veillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbationsim­portantes des paramètres biologiques.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et autres fibrates

Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrateest utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avecd'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, soussurveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voirrubrique 4.4).

Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont étérapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et deglitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux deHDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d’arrêter un desdeux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que lefénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformesCYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sontde faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles àmodérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients auxquels sont co-administrés du fénofibrate et desmédicaments ayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par leCYP2C19, CYP2A6, et surtout par le CYP2C9 doivent être soigneusementsur­veillés et, si nécessaire, il est recommandé d’adapter la posologie deces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate chez lafemme enceinte.

Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observésà des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'homme reste inconnu. De ce fait, FENOFIBRATEMYLAN PHARMA 145 mg ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

On ne sait pas si le fénofibrate et/ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peutpas être exclu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisépendant l'allaitement.

Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez l’animal(voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique concernant la fertilité n’estdisponible sur l’utilisation de FENOFIBRATE MYLAN PHARMA.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA n'a pas d’effet, ou un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant letraitement par fénofibrate sont des troubles digestifs, gastriques etintestinaux.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant les étudescliniques contrôlées contre placebo (n=2344) et les études post-commercialisation a selon les fréquences indiquées ci-après :

*On a observé dans l'étude FIELD, étude randomisée, contrôlée contreplacebo, réalisée chez 9795 patients présentant un diabète de type 2, uneaugmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez despatients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8%versus 0,5% ; p=0,031). Dans cette même étude, il a été rapporté uneaugmentation statistiquement significative de l'incidence d'embolies pulmonaires(0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate ;p=0,022), ainsi qu’une augmentation statistiquement non significative desthromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% (48/4900 patients) versusfénofibrate 1,4% (67/4895 patients) ; p=0,074).

Dans l’étude FIELD, l’augmentation moyenne des taux sanguinsd’homo­cystéine chez les patients traités par fénofibrate était de6,5 µmol/l et était réversible à l’arrêt du traitement. L’augmentationdu risque d’évènements thrombotiques veineux peut être liée àl’augmentation de l’homocystéine. La pertinence clinique de cetteobservation n’est pas claire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Seul des cas isolés de surdosage en fénofibrate ont été signalés. Dansla majorité des cas, aucun symptôme n’a été signalé.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si un surdosage est suspecté, untraitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctivesdevront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPOLIPIDEMIAN­T/HYPOCHOLESTE­ROLEMIANTET HYPOTRIGLYCERI­DEMIANT/FIBRA­TES, code ATC: C10AB05.

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effetsrapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués parl'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha(PPAR α).

Par l'activation du PPAR α, le fénofibrate augmente la lipolyse etl'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycéridespar activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la productiond'A­poprotéine CIII. L'activation du PPAR α conduit également à uneaugmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisentà une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenantl'apo­protéine B et une augmentation des fractions de haute densité (HDL)contenant les apoprotéines AI et AII.

De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractionsVLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDLpetites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemmentau­gmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic LipidProfile).

Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestéroltotal est de 20 à 25 %, celle des triglycérides de 40 à 55 % et le tauxde HDL cholestérol augmente de 10 à 30 %.

Chez les patients hypercholesté­rolémiques pour lesquels les taux de LDLcholestérol ont diminué de 20 à 35 %, l'effet global sur le cholestérolentraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDLcholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous desmarqueurs du risque athérogène.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire lesévénements coronaires, cependant les fibrates n’ont pas montré dediminution de la mortalité toutes causes en prévention primaires etsecondaires des maladies cardio-vasculaires.

L’étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Riskin Diabetes – Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez lespatients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebomenée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrateen association avec la simvastatine. Il n’a pas été observé pour lecritère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, lesaccidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d’originecardiaque, de différence significative entre l’association fénofibrate plussimvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie(rap­port de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79–1,08, p = 0,32 ; réduction durisque absolu : 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patientsdysli­pidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faiblepour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pourles TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l’étude, l’association­fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, uneréduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie(rap­port de risque [RR] 0,69, IC à 95% 0,49–0,97, p = 0,03 ; réduction durisque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini aidentifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquemen­tsignificative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible del’association chez l’homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plusélevé d’évènements du critère principal chez les femmes traitées parl’association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p=0,069). Cela n’a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteintsde dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n’a pas été mis non plusen évidence de preuves évidentes d’un bénéfice chez les femmesdyslipi­démiques traitées par l’association fénofibrate plus simvastatine ;en outre, il n’a pas été possible d’exclure un effet délétère possibledans ce sous-groupe.

Les dépôts de cholestérol extra vasculaires (xanthomes tendineux ettubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalementdis­paraître lors d'un traitement par le fénofibrate.

Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités parfénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceuxprésentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammationtels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d'un traitement parfénofibrate.

L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne del'acide urique de l'ordre de 25 % devrait constituer un bénéficesupplé­mentaire chez les patients dyslipidémiques souffrantd'hy­peruricémie.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chezl'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution del'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique etl'épinéphrine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

FENOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg, contient 145 mg de nanoparticules defénofibrate.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont obtenues 2 à4 heures après l'administrati­on orale.

Chez un même individu, ces concentrations sont stables en traitementcontinu.

Contrairement aux précédentes formulations de fénofibrate, laconcentration plasmatique maximale et l'exposition totale de la formenanoparti­culaire est indépendante de la prise de nourriture. Par conséquent,FE­NOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg, peut être pris sans tenir comptedes repas.

En effet, une étude comparant l'administration de la nouvelle formulation ducomprimé de FENOFIBRATE MYLAN PHARMA 145 mg à des volontaires sains (hommeset femmes), à jeun et après un repas à haute teneur lipidique, a démontréque l'exposition (AUC et Cmax) à l'acide fénofibrique n'est pas influencéepar la prise alimentaire.

L'acide fénofibrique est fortement lié à l’albumine plasmatique (plusde 99%).

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé parles estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif.

Il est impossible de détecter du fénofibrate inchangé dans le plasma. Lefénofibrate n'est pas un substrat du CYP 3A4. Le métabolisme microsomalhépatique n'est pas impliqué.

Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire.L'éli­mination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrateest principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivéglucuro­conjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparentetotale n'est pas modifiée.

Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ontdémontré l'absence d'accumulation du médicament.

L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est d'environ20 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude non clinique par voie orale de trois mois chez le rat avecl'acide fénofibrique, le métabolite actif du fénofibrate, il a été observéune toxicité pour les muscles squelettiques (en particulier ceux riches enfibres musculaires de type I – oxydatives à contraction lente) et unedégénérescence cardiaque, une anémie et une diminution du poids corporel.Aucune toxicité squelettique n'a été notée à des doses allant jusqu'à30 mg/kg (approximativement 17 fois l'exposition à la dose maximalerecommandée chez l'homme). Aucun signe de cardiomyotoxicité n'a été observéà une exposition d'environ 3 fois l'exposition à la dose maximalerecommandée chez l'homme. Des ulcères et des érosions dans le tractusgastro-intestinal réversibles se sont produits chez des chiens traités pendant3 mois. Aucune lésion gastro-intestinale n'a été notée dans cette étude àune exposition d'environ 5 fois l'exposition à la dose maximale recommandéechez l'homme.

Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révéléesnégatives.

Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à desdoses élevées qui ont été attribuées à une prolifération despéroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n'ontpas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci est sans conséquencepour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucuneffet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des dosesaux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de lapériode de gestation et des difficultés durant la mise bas ont étéobservées à des doses élevées.

Une hypospermie réversible, une vacuolisation testiculaire et uneimmaturité des ovaires ont été observés chez de jeunes chiens lors d’uneétude de toxicité à doses répétées avec l’acide fénofibrique.Ce­pendant, aucun effet sur la fertilité n’a été détecté dans les étudessur la reproduction chez l’animal réalisées avec le fénofibrate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : saccharose, lactose monohydraté, cellulose microcristalline etsilice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, laurilsulfate de sodium,docusate sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc,lécithine de soja, gomme xanthane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 14 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVDC transparent,soudé avec une feuille d'aluminium).

Boîtes de 10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 comprimés.

Conditionnement hospitalier : 280 (10 × 28) et 300 (10 × 30)comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 643 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 369 645 6 3 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 567 147 2 8 : 300 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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