FENTANYL ARROW 100 microgrammes, comprimé buccogingival - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENTANYL ARROW 100 microgrammes, comprimé buccogingival

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme decitrate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.......100 mi­crogrammes

Pour un comprimé buccogingival.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé buccogingival contient 67,1 mgde sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé buccogingival.

Comprimé blanc, rond (diamètre environ 10 mm), à bords biseautés, gravé« 1 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENTANYL ARROW, comprimé buccogingival est indiqué pour le traitement desaccès douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevantdéjà un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniquesd’origine cancéreuse.

Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'unedouleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes defentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, aumoins 8 mg d’hydromorphone par voie orale par jour ou une doseéquianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins unesemaine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayantl’expérience de la prise en charge des traitements morphiniques chez lespatients atteints de cancer. Les médecins doivent prendre en compte le risquepotentiel d’utilisation abusive du fentanyl. Les patients traités pour desaccès douloureux paroxystiques doivent être informés de ne pas utilisersimul­tanément deux formulations différentes de fentanyl et d’éliminer toutautre produit contenant du fentanyl prescrit pour les ADP lors du passage àFENTANYL ARROW, comprimé buccogingival. Le nombre de comprimés mis àdisposition du patient, à tout moment, doit être réduit au minimum pouréviter les erreurs et un surdosage potentiel.

Titration de la dose

La posologie « efficace » des comprimés buccogingivaux de fentanyl doitêtre déterminée individuellement pour chaque patient (titration),c'est-à-dire la dose produisant l'effet antalgique approprié avec un minimumd'effets indésirables. Lors des études cliniques, il n’a pas été possiblede prédire la dose efficace de fentanyl pour le traitement des accèsdouloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement defond morphinique.

Les patients doivent être surveillés étroitement jusqu’à l’obtentiond’une dose efficace.

Titration chez des patients recevant du fentanyl pour la première fois

La dose initiale en comprimés buccogingivaux de fentanyl doit être de100 microgrammes, avec augmentation de la posologie, si nécessaire,con­formément à la gamme de dosages disponibles (100, 200, 400, 600, et800 microgrammes).

Titration chez des patients passant d’un autre médicament contenant dufentanyl aux comprimés buccogingivaux de fentanyl

Compte tenu du fait que ces produits possèdent des profils d’absorptiondif­férents, la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1:1. Chezles patients passant d’une autre forme orale de citrate de fentanyl auxcomprimés buccogingivaux de fentanyl, la titration de la dose doit êtreréalisée indépendamment étant donné que la biodisponibilité entre lesproduits diffère significativement. Néanmoins, chez ces patients, une doseinitiale supérieure à 100 microgrammes peut être envisagée.

Méthode de titration

Durant la titration, si une analgésie satisfaisante n’est pas obtenue dansles 30 minutes suivant l’administration d’un seul comprimé, un deuxièmecomprimé buccogingival de fentanyl du même dosage peut être utilisé.

Si le traitement d’un accès douloureux paroxystique requiert plus d'uncomprimé, il convient d'envisager de passer au dosage immédiatement supérieurpour le traitement de l’accès douloureux paroxystique suivant.

Plusieurs comprimés peuvent être utilisés lors de la phase titration de ladose : jusqu’à quatre comprimés de 100 microgrammes ou jusqu’à quatrecomprimés de 200 microgrammes peuvent être utilisés pour traiter un seulaccès douloureux paroxystique selon le schéma suivant :

· Si la prise initiale d’un comprimé à 100 microgrammes n’est pasefficace, il faut informer le patient qu’il doit traiter le prochain accèsdouloureux paroxystique avec deux comprimés de 100 microgrammes. Il estrecommandé de placer un comprimé de chaque côté de la bouche. Si cette doseest considérée comme la dose efficace, le traitement des accès douloureuxparo­xystiques ultérieurs doit être poursuivi avec un seul comprimébucco­gingival de 200 microgrammes de fentanyl.

· Si l’utilisation d’un seul comprimé buccogingival de200 microgrammes de fentanyl (ou de deux comprimés de 100 microgram­mes)n’est pas considérée comme étant efficace, il faut indiquer au patient deprendre deux comprimés de 200 microgrammes (ou quatre comprimés de100 microgrammes) pour traiter l’accès douloureux paroxystique suivant. Ilest recommandé de placer deux comprimés de chaque côté de la bouche. Sicette dose est considérée comme la dose efficace, le traitement des accèsdouloureux paroxystiques ultérieurs doit être poursuivi avec un seul comprimébucco­gingival de 400 microgrammes de fentanyl.

· Il convient d’utiliser des comprimés de 200 microgrammes pour uneaugmentation posologique à 600 microgrammes ou à 800 microgrammes.

Des doses supérieures à 800 microgrammes n’ont pas été évaluées lorsdes études cliniques.

Il ne faudra pas utiliser plus de deux comprimés pour traiter un mêmeaccès douloureux paroxystique, sauf lors de l’adaptation posologique décriteci-dessus, utilisant jusqu’à quatre comprimés. Lors de la titration, lespatients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre accèsdouloureux paroxystique par des comprimés buccogingivaux de fentanyl.

Traitement d’entretien

Une fois la dose efficace déterminée lors de la phase de titration, lespatients doivent continuer d’utiliser un seul comprimé de cette dose. Lesaccès douloureux paroxystiques peuvent varier en intensité et la dose requiseen comprimés buccogingivaux de fentanyl pourrait augmenter avec le temps enraison de la progression de la maladie cancéreuse sous-jacente. Dans ces cas,un second comprimé de la même dose peut être utilisé. Si un second comprimébucco­gingival de fentanyl s’est avéré nécessaire plusieurs fois de suite,la dose d'entretien habituelle devrait être réajustée (voir ci-dessous).

Lors du traitement d’entretien, les patients doivent attendre au moins4 heures avant de traiter un autre accès douloureux paroxystique.

Réajustement de la dose

La dose d’entretien en comprimés buccogingivaux de fentanyl doit êtreaugmentée si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques­consécutifs requiert plus d’un comprimé par accès. Pour la dose deréajustement les mêmes principes que ceux décrits pour la titrations'ap­pliquent (voir ci-dessus).

Si les patients présentent régulièrement plus de quatre accès douloureuxparo­xystiques par 24 heures, il peut être nécessaire de réajuster letraitement morphinique de fond.

En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilitéd’hy­peralgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacentedoit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Le traitement par comprimé buccogingival de fentanyl doit êtreimmédiatement arrêté si le patient ne présente plus d’accès douloureuxparo­xystiques. Le traitement des douleurs de fond chroniques doit êtrepoursuivi conformément à la prescription.

Si l’arrêt de tout traitement opioïde est nécessaire, le patient doitêtre surveillé de près par le médecin afin de gérer le risque d’effetsliés à un sevrage brutal.

Insuffisance hépatique ou rénale

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl doivent être administrés avecprudence chez les patients avec une insuffisance hépatique ou rénale modéréeou sévère (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une xérostomie

Il est conseillé aux patients présentant une xérostomie de boire del’eau avant l’administration des comprimés buccogingivaux de fentanyl afind’humidifier la cavité buccale. Il est conseillé de changer de traitementdans le cas où cette recommandation ne suffirait pas à obtenir unedésagrégation appropriée du comprimé.

Utilisation chez le sujet âgé (de plus de 65 ans)

Au cours des études cliniques, la dose efficace tendait à être plus faiblechez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes.La plus grande prudence est de rigueur lors de la titration de la dose descomprimés buccogingivaux de fentanyl chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des comprimés buccogingivaux de fentanyl chezles enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnéen'est disponible.

Il est recommandé aux patients de ne pas ouvrir la plaquette avant d’êtreprêts à placer le comprimé dans la cavité buccale.

Ouverture de la plaquette

Les patients doivent être informés de NE PAS essayer de pousser lecomprimé à travers la feuille de couverture car cela pourrait endommager lecomprimé buccogingival. La méthode appropriée pour l’ouverture de laplaquette est :

Détacher une des alvéoles de la plaquette en découpant selon lesperforations. Plier l’alvéole le long de la ligne imprimée sur la feuille decouverture. Retirer la feuille de couverture pour laisser apparaître lecomprimé.

Les patients doivent être prévenus qu’il ne faut pas écraser ni couperle comprimé.

Le comprimé ne doit pas être conservé une fois la feuille de couvertureretirée car l’intégrité du comprimé ne peut être garantie dans ce cas etil existe un risque d’exposition accidentelle au produit.

Administration des comprimés

Les patients doivent retirer un comprimé de la plaquette et le placerimmédiatement dans la cavité buccale (près d’une molaire entre la joue etla gencive).

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl ne doivent pas être sucés,mâchés ou avalés, car les concentrations plasmatiques seraient alorsinférieures à celles obtenues lors de l’utilisation selon lesinstructions.

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl doivent être placés dans lacavité buccale et y rester pendant une période de temps suffisante pourpermettre la désagrégation du comprimé, ce qui peut prendre jusqu’à30 minutes.

Le comprimé peut également être placé sous la langue (voirrubrique 5.2).

Après 30 minutes, s’il reste des morceaux de comprimé, il est possiblede les avaler avec un verre d’eau.

Le temps de désagrégation totale du comprimé après administration parvoie buccale transmuqueuse ne semble pas avoir d’influence sur l’expositionsys­témique précoce au fentanyl.

Lorsqu’un comprimé se trouve dans la cavité buccale, les patients nedoivent ni boire ni manger. En cas d’irritation des muqueuses buccales, il estrecommandé de changer l’emplacement du comprimé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients non traités par un traitement de fond morphinique, en raisond’un risque accru de dépression respiratoire.

· Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voiesaériennes.

· Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureuxparo­xystiques.

· Patients traités avec des médicaments contenant de l’oxybate desodium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est impératif d'informer les patients et les soignants que les comprimésbucco­gingivaux de fentanyl contiennent une substance active à une dose qui peutêtre mortelle, en particulier pour un enfant. Ils doivent donc tenir tous lescomprimés hors de la vue et de la portée des enfants.

Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés auxmorphiniques et de déterminer la dose efficace, il est indispensable que lespatients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durantla phase de titration.

Il est important de s’assurer que le traitement de fond morphiniqueutilisé pour traiter la douleur chronique du patient a été stabilisé avantd’amorcer un traitement par comprimés buccogingivaux de fentanyl et que lepatient continue le traitement de fond morphinique tout en prenant lescomprimés buccogingivaux. Le produit ne doit pas être administré à despatients qui n’ont pas de traitement de fond morphinique en raison du risqueaccru de dépression respiratoire et de décès.

Comme avec tous les opioïdes, l’utilisation de fentanyl est associée àun risque de dépression respiratoire cliniquement significative­.L’utilisation chez un patient sélectionné de façon non adaptée (parexemple, chez les patients sans traitement de fond morphinique) et/ou un dosagenon adapté du médicament ont entraîné une issue fatale aussi bien avec descomprimés buccogingivaux de fentanyl qu’avec d’autres spécialités à basede fentanyl.

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl doivent être utilisés uniquementselon les conditions décrites dans la rubrique 4.1.

La prudence est de rigueur lors de la titration des comprimés buccogingivauxde fentanyl chez des patients présentant une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive non sévère ou toute autre pathologie les prédisposant à unedépression respiratoire car même administrés aux doses thérapeutiques­normales, les comprimés buccogingivaux de fentanyl peuvent aggraver lestroubles respiratoires jusqu'à provoquer une insuffisance respiratoire.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil. L’utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de façondose-dépendante. Chez les patients souffrant d’ACS, une réduction de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

L’utilisation concomitante d’alcool et de fentanyl peut entraîner uneaugmentation des effets dépresseurs pouvant être fatale (voirrubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’opioïdes, dont FENTANYL ARROW, et debenzodiazépines ou de médicaments apparentés peut entraîner une sédationprofonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès.

Compte tenu de ces risques, la prescription concomitante d’opioïdes et debenzodiazépines ou de médicaments apparentés ne doit se faire que chez lespatients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutique­sadéquates.

Si la décision est prise de prescrire du fentanyl conjointement à desbenzodiazépines ou des médicaments apparentés, il conviendra de choisir laplus faible dose efficace et la durée minimale d’utilisation concomitante.Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe etsymptôme éventuel de dépression respiratoire et de sédation (voirrubrique 4.5).

Les comprimés buccogingivaux de fentanyl ne doivent être administrésqu’avec une extrême prudence chez les patients qui pourraient êtreparticulière­ment sensibles aux effets cérébraux de l'hypercapnie, par exemplechez les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne ou destroubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l'évolution cliniqueen cas de traumatisme crânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadrequ'en cas de nécessité clinique.

Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou unebradyarythmie préexistante.

En outre, les comprimés buccogingivaux de fentanyl doivent êtreadministrés avec prudence chez les patients présentant une insuffisancehé­patique ou rénale. L’influence d'une insuffisance hépatique ou rénalesur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été étudiée. Cependant, lorsde l'administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est modifiée parl'insuffisance hépatique ou rénale en raison d'une altération de la clairanceméta­bolique et de la liaison aux protéines plasmatiques. Après administrationde comprimé buccogingival de fentanyl, l'insuffisance hépatique ou rénalepeut d’une part augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voiebuccale et d’autre part diminuer sa clairance systémique, ce qui pourraitentraîner des effets morphiniques accrus et prolongés. Une prudenceparti­culière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez despatients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée àsévère.

Le traitement doit être envisagé avec prudence en cas d'hypovolémie oud'hypotension.

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque des comprimésbucco­gingivaux de fentanyl sont administrés en association avec desmédicaments qui affectent les systèmes de neurotransmis­sionsérotoniner­gique.

Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronosticvital, peut se développer lors de l'utilisation concomitante de médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent lemétabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamineoxydase [IMAO]). Cela peut se produire aux doses recommandées.

Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations del'état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité dusystème nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,in­coordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex.nausées, vomissements, diarrhée).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêterle traitement par comprimés buccogingivaux de fentanyl.

Une accoutumance, une dépendance physique et une dépendance psychologiquesont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée demorphiniques. Une addiction iatrogène peut survenir après l’administrationde morphiniques.

L’utilisation répétée de FENTANYL ARROW peut induire un trouble lié àl’usage d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel de FENTANYLARROW peut entraîner un surdosage et/ou le décès du patient. Le risque dedévelopper un TUO est accru chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à laconsommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusived’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant desantécédents personnels de troubles de la santé mentale (par ex. dépressionmajeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Les patients devront être surveillés pour détecter tout signe d’abus oud’addiction (par exemple une demande de renouvellement prématurée). Celainclut la revue de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes (commeles benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et dessymptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation chez unspécialiste en toxicomanie.

Le risque d’une utilisation abusive peut apparaître avec fentanyl de lamême manière qu’avec d’autres morphiniques, et tous les patients traitéspar morphiniques doivent faire l’objet d’une surveillance dans le but demettre en évidence tout signe d’utilisation abusive et d’addiction. Lespatients ayant des antécédents de dépendance aux drogues/d’alco­olisme ontun risque plus élevé de développer une dépendance ou une utilisation abusivelors d’un traitement par morphiniques. Les patients ayant un risque accrud’utilisation abusive des morphiniques peuvent malgré tout être traités parmorphiniques, mais l’apparition de tout signe de mésusage, d’utilisationa­busive ou d’addiction doit être étroitement surveillé. Une utilisationabusive ou un mésusage intentionnel des comprimés buccogingivaux de fentanylpeut entraîner un surdosage et/ou le décès.

Les morphiniques peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axehypothalamo-hypophysosurré­nalien ou sur l’axehypothalamo-hypophyso-gonadique. Une augmentation de la prolactine sérique etune diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone peuvent êtreobservés. Des signes et des symptômes cliniques peuvent apparaître suite àces modifications hormonales.

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle insuffisant de ladouleur en réponse à une dose plus élevée de fentanyl, la possibilitéd’hy­peralgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Uneréduction de la dose de fentanyl, l’arrêt du traitement par le fentanyl ouune réévaluation du traitement peuvent être indiqués.

Des cas d’anaphylaxie et d’hypersensibilité ont été rapportés avecl’utilisation de médicaments à base de fentanyl administrés par voiebuccale transmuqueuse (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient 67,1 mg de sorbitol par comprimé buccogingival.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Agents ayant un effet sur l’activité du CYP3A4

Le fentanyl est principalement métabolisé par l’isoenzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, des interactions potentielles peuventsurvenir en cas d’administration concomitante de comprimés buccogingivaux defentanyl et d’agents ayant un effet sur l’activité du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’efficacité des comprimés buccogingivaux de fentanyl peut être réduiteen cas d’administration concomitante d’agents ayant un effet inducteur surl’activité du CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de comprimés buccogingivaux de fentanyl etd’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. ritonavir, kétoconazole,i­traconazole, troléandomycine, clarithromycine, et nelfinavir) ou modérés(par ex. amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole,fo­samprénavir, jus de pamplemousse, et vérapamil) est susceptibled’au­gmenter les concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui pourraitentraîner des effets indésirables graves, y compris une dépressionres­piratoire. Les patients recevant des comprimés buccogingivaux de fentanyl enmême temps que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent fairel’objet d’une surveillance étroite pendant une période de tempsprolongée. L’augmentation posologique doit être réalisée avecprudence.

Agents pouvant augmenter les effets dépresseurs sur le SNC

L'administration concomitante de fentanyl et d'autres dépresseurs du SNC(autres morphiniques, sédatifs ou hypnotiques [dont les benzodiazépines],a­nesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants,an­tihistaminiqu­es sédatifs ou alcool) peut potentialiser les effetsdépresseurs de chaque produit, ce qui peut conduire à une issue fatale (voirrubrique 4.4).

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison del’effet dépresseur additif exercé sur le SNC. La dose et la durée del’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Antalgiques morphiniques agonistes/anta­gonistes partiels

L’utilisation concomitante d’antalgiques morphiniquesa­gonistes/anta­gonistes partiels (exemples : buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine) n’est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forteaffinité pour les récepteurs morphiniques avec une activité intrinsèquere­lativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patientsdépendants aux opioïdes.

Agents sérotoninergiques

L'administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergi­que,tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ouun inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronosticvital. Sachant qu’une potentialisation sévère et imprévisible a étérapportée lors de l’administration concomitante d’IMAO et d’analgésiques­morphiniques, les comprimés buccogingivaux de fentanyl ne sont pas recommandéschez les patients ayant reçu des IMAO dans les 14 jours précédantla prise.

L’administration concomitante de fentanyl avec des médicaments contenantde l’oxybate de sodium est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le traitementpar l’oxybate de sodium doit être arrêté avant de débuter le traitementavec FENTANYL ARROW.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation defentanyl chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel en clinique n’est pas connu. Les comprimés buccogingivaux defentanyl ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse à moins d’unenécessité absolue.

En cas d’utilisation prolongée de fentanyl pendant la grossesse, il existeun risque de syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, pouvantengager le pronostic vital s’il n’est pas identifié et traité, etnécessitant une prise en charge conformément aux protocoles développés parles experts en néonatalogie. Si l’utilisation d’opioïdes est nécessairesur une durée prolongée chez une femme enceinte, la patiente doit êtreinformée du risque de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et untraitement approprié doit être tenu à disposition (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de ne pas utiliser du fentanyl pendant le travail etl'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit labarrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez lefœtus. En cas d’administration de comprimés buccogingivaux de fentanyl, unantidote pour l’enfant doit être disponible immédiatement.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner unesédation et/ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement et celui-ci ne doit pasreprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l’être humain. Dans lesétudes animales, la fertilité des mâles était altérée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, les morphiniques altèrent lescapacités mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de tâchespotenti­ellement dangereuses telles que la conduite d’un véhicule oul’utilisation de machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduireou utiliser de machines s’ils éprouvent de la somnolence, desétourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par comprimésbucco­gingivaux de fentanyl et de ne pas conduire ou utiliser de machinesjusqu’à ce qu’ils sachent comment ils réagissent au traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables attendus avec les comprimés buccogingivaux defentanyl sont les effets indésirables typiques des morphiniques. Le plussouvent, ces effets cesseront ou diminueront d’intensité avec la poursuite dutraitement et l’obtention de la dose appropriée pour le patient. Cependant,les effets indésirables les plus graves étant la dépression respiratoire(pou­vant entraîner une apnée ou un arrêt respiratoire), la dépressioncir­culatoire, l’hypotension et l’état de choc ; l’apparition éventuellede ces effets doit être étroitement surveillée chez tous les patients.

Les études cliniques menées avec des comprimés buccogingivaux de fentanylayant eu pour but d'évaluer la sécurité et l’efficacité du produit dans letraitement des accès douloureux paroxystiques, les patients inclus ont reçu enmême temps d'autres morphiniques (morphine à libération prolongée oufentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques.

Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effetsindésirables dus au seul traitement par des comprimés buccogingivaux defentanyl.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des comprimésbucco­gingivaux de fentanyl et/ou d’autres médicaments contenant du fentanyl,durant les essais cliniques ou en post- marketing. Les effets indésirables sontrépertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d’organe etpar fréquence (les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100,rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000, fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles); au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité :

Description des effets indésirables sélectionnés

L’administration répétée des opioïdes tels que le fentanyl, peutentraîner une tolérance, une dépendance physique et/ou psychologique (voirrubrique 4.4).

Des symptômes de sevrage morphinique tels que nausées, vomissements,di­arrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observéslors de l’utilisation de fentanyl par voie transmuqueuse.

En cas de surdosage, il a été observé une perte de conscience et un arrêtrespiratoire (voir rubrique 4.9).

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées aprèscommerci­alisation, dont des éruptions cutanées, des érythèmes, desgonflements des lèvres et du visage et de l’urticaire (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même natureque ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autresmorphi­niques, et résultent de son action pharmacologique. Les effetsindésirables les plus graves sont l’altération des facultés mentales, laperte de conscience, l’hypotension, la dépression respiratoire, la détresserespi­ratoire et l’insuffisance respiratoire pouvant entraîner la mort. Descas de respiration de Cheynes-Stokes ont été constatés en cas de surdosage enfentanyl, en particulier chez les patients ayant des antécédentsd’in­suffisance cardiaque.

Prise en charge

Les mesures à prendre immédiatement en cas de surdosage morphiniquecon­sistent à retirer immédiatement le comprimé buccogingival de la bouche dupatient s’il s'y trouve encore, s’assurer de la perméabilité des voiesrespiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient etdéterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire etcirculatoire et instaurer si nécessaire une ventilation assistée (assistanceres­piratoire).

Surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n’ayant jamais reçude traitement morphinique

Le traitement du surdosage chez une personne qui n'a jamais reçu detraitement morphinique (ingestion accidentelle), nécessite de mettre en placeune voie d'abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagonistedes morphiniques, selon l'état clinique. La durée de la dépressionres­piratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets del'antagoniste morphinique (ex. la demi-vie de la naloxone est comprise entre30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéterl'admi­nistration de l'antidote. Pour plus de détails sur le mode d'emploi del'antagoniste morphinique utilisé, se référer au résumé descaractéristiques du produit en question.

Surdosage chez les patients recevant un traitement d’entretienmor­phinique

Chez les patients recevant un traitement morphinique bien toléré, mettre enplace une voie d'abord veineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse denaloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, maiselle est associée à un risque de déclenchement d'un syndrome desevrage aigu.

Bien qu'il n'ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à ladépression respiratoire après administration de comprimés buccogingivaux dede fentanyl, un tel phénomène est possible avec le fentanyl ou d'autresmorphi­niques. Si une telle rigidité musculaire apparaît, il faudra instaurerune ventilation assistée, administrer un antagoniste des morphiniques et, endernier recours, un curarisant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésiques, opioïdes, Code ATC :N02AB03.

Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur lerécepteur morphinique µ.

Ses effets thérapeutiques principaux sont l’analgésie et la sédation.Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, labradycardie, l’hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendancephysique et l’euphorie.

Les effets analgésiques du fentanyl sont liés à ses concentration­splasmatiques. En règle générale, les concentrations efficace et toxiqueaugmentent parallèlement à l’augmentation de la tolérance aux morphiniques.Il existe une grande variation interindividuelle du taux de développementd’une tolérance morphinique. Par conséquent, la titration de la dose decomprimés buccogingivaux de fentanyl permettant d’obtenir l’effetrecherché doit être réalisée pour chaque patient (voir rubrique 4.2).

Tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, y compris le fentanyl,induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque dedépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent untraitement morphinique de fond, car ces patients développent une tolérance àla dépression respiratoire.

Les opioïdes peuvent influer sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalienou sur l’axe hypothalamo- hypophyso-gonadique. Les modifications pouvant êtreobservées comprennent notamment une augmentation de la prolactine sérique etdes diminutions du cortisol plasmatique et de la testostérone. Cesmodifications hormonales peuvent se manifester par des signes et symptômescliniques (voir également rubrique 4.8).

La sécurité et l’efficacité des comprimés buccogingivaux de fentanylont été évaluées chez les patients prenant le médicament à l’apparitionde l’accès douloureux paroxystique. L’utilisation préventive descomprimés buccogingivaux de fentanyl dans les épisodes douloureux prévisiblesn’a pas été étudiée dans les études cliniques. Deux études cliniquescroisées, randomisées, en double insu, ont été menées sur un total de248 patients cancéreux présentant en moyenne 1 à 4 accès douloureuxparo­xystique(s) quotidien(s) alors qu’ils recevaient un traitement de fondmorphinique. La détermination de la dose efficace en comprimés buccogingivauxde fentanyl a été réalisée lors d’une phase initiale de titration enouvert. Les patients pour lesquels une dose efficace était établiepartici­paient à la phase en double insu de l’étude. Le critère principald’ef­ficacité était l’évaluation de l’intensité de la douleur par lepatient. Les patients ont évalué l’intensité de la douleur selon uneéchelle de 11 points.

À chaque accès douloureux paroxystique, l’intensité de la douleur étaitévaluée avant et à différents points dans le temps après le traitement.

La titration d’une dose efficace a été possible chez 67 % despatients.

Dans l’étude clinique pivotale (étude 1), le critère principald’éva­luation a été la somme moyenne des différences des scoresd’intensité douloureuse évaluée de la prise du traitement jusqu’à60 minutes compris (SPID60). Cette valeur a été statistiquement significativepar rapport au placebo (p < 0,0001).

Dans la seconde étude pivotale (étude 2), le critère principald’éva­luation était SPID30. Cette valeur a également été statistiquemen­tsignificative par rapport au placebo (p < 0,0001).

Le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par les comprimésbucco­gingivaux de fentanyl a été significativement supérieur à celui duplacebo dès 10 minutes dans l’étude 1 et dès 15 minutes (évaluation laplus précoce) dans l’étude 2. Ces différences ont continué à êtrestatistiquement significatives à chaque point dans le temps et dans chacune desdeux études.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Généralités

Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé trèsrapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voiegastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet depremier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuentpas à ses effets thérapeutiques.

Le temps de présence du comprimé (défini comme étant la période de tempsde désagrégation totale du comprimé après administration orale) ne semblepas avoir d’influence sur l’exposition systémique précoce au fentanyl. Uneétude comparative entre un comprimé buccogingival de fentanyl à 400 mcgadministré soit par voie buccale (par exemple, entre la joue et la gencive)soit par voie sublinguale, a montré la bioéquivalence de ces deux voiesd’adminis­tration.

L’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique sur lapharmacocinétique des comprimés buccogingivaux de fentanyl n’a pas étéétudié.

Après administration par voie buccale transmuqueuse de comprimésbucco­gingivaux de fentanyl, le fentanyl est rapidement absorbé avec unebiodisponibilité absolue de 65 %. Le profil d’absorption des comprimésbucco­gingivaux de fentanyl résulte largement d’une absorption initiale rapideà partir de la muqueuse buccale. Les prélèvements sanguins montrent que lesconcentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l’heure qui suitl’adminis­tration par voie buccale transmuqueuse. Environ 50 % de la dosetotale administrée est rapidement absorbée par la voie transmuqueuse etdevient disponible sur le plan systémique. Les 50 % restants de la dose totalesont ingérés et lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal.Environ 30 % de la fraction ingérée (50 % de la dose totale) échappent àl'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devientdisponible sur le plan systémique.

Le tableau ci-dessous illustre les principaux paramètresphar­macocinétiques.

Paramètres pharmacocinétiques* chez les sujets adultes recevant du fentanylen comprimé buccogingival

*sur la base des échantillons sanguins veineux (plasma). Les concentrationsdu fentanyl obtenues dans le sérum étaient supérieures à celles du plasma.L’ASC et la Cmax ont été respectivement d’environ 20 % à 30 %supérieures à l’ASC et à la Cmax du plasma. La raison de cette différencen’est pas connue.

Valeurs médianes de Tmax (valeurs extrêmes).

Lors d’études de pharmacocinétique comparant la biodisponibilité absolueet relative des comprimés buccogingivaux de fentanyl à celle du citrate defentanyl par voie buccale transmuqueuse (OTFC), le taux et la fractiond’absor­ption du fentanyl en comprimé buccogingival se sont avérés avoir uneexposition 30 % à 50 % supérieure à celle du citrate de fentanyl par voiebuccale transmuqueuse.

Chez les patients passant d’une autre forme orale de citrate de fentanylaux comprimés buccogingivaux, la titration de la dose des comprimésbucco­gingivaux de fentanyl doit être réalisée indépendamment étant donnéque la biodisponibilité entre les produits diffère significative­ment.Néanmoin­s, chez ces patients, une dose initiale supérieure à100 microgrammes peut être envisagée.

Des différences d’exposition aux comprimés buccogingivaux de fentanyl ontété observées au cours d’une étude clinique chez des patients atteints demucite de grade 1. La Cmaxet l’ASC0–8 ont été respectivement 1 % et25 % plus élevées chez les patients atteints de mucite par rapport à ceuxqui n’étaient pas atteints. Les différences observées n’étaient pascliniquement significatives.

Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonnedistribution extravasculaire et un volume apparent de distribution élevé.Après administration buccale de comprimés buccogingivaux de fentanyl, lefentanyl subit une distribution initiale rapide qui représente uneéquilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularisés(cer­veau, cœur et poumons). Par la suite, le fentanyl est redistribué entre lecompartiment tissulaire profond (tissus musculaires et adipeux) et leplasma.

Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acidemais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans unecertaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl.

Les voies métaboliques empruntées par les comprimés gingivaux de fentanylaprès administration buccale n’ont pas été déterminées lors des étudescliniques. Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et lamuqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lorsdes expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effetpharma­cologique. Plus de 90 % de la dose de fentanyl administrée sontéliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylésinactifs.

Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la doseadministrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines et seul 1 %environ est excrété sous forme inchangée dans les selles.

Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire,l'ex­crétion fécale étant moins importante.

Après administration de comprimés gingivaux de fentanyl, la phase terminaled’éli­mination du fentanyl résulte de la redistribution entre le plasma et uncompartiment tissulaire profond. Cette phase d’élimination est lente etrésulte en une demi-vie d’élimination terminale médiane t1/2 d’environ22 heures après administration buccale de la forme effervescente etd’environ 18 heures après administration intraveineuse. La clairanceplas­matique totale de fentanyl après administration intraveineuse estd’environ 42 L/h.

Pour la gamme de dosages disponibles (100 à 1 000 microgram­mes), lesparamètres pharmacocinétiques du fentanyl sont dose-proportionnels.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal conduites chezle rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation ou modification dudéveloppement quand le traitement avait été administré pendant la périoded'orga­nogenèse.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chezle rat, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose(300 mcg/k­g/jour, voie sous-cutanée) qui est considéré comme secondaire auxeffets sédatifs du fentanyl dans les études animales.

Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux desurvie de la descendance était significativement réduit à des dosesentraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiquesmaternelles sur la première génération sont : un retard du développementphy­sique, des fonctions sensorielles, du reflexe et du comportement. Ces effetspeuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou dediminution de l’allaitement ou un effet direct du fentanyl.

Les études de cancérogenèse (test alternatif par voie cutanée chez lasouris transgéniques Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse parvoie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n’ont pasrévélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse de coupesde cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat amontré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des dosesélevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultatsn’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, sorbitol, acide citrique anhydre, macrogol, L-arginine, stéaratede magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C. A conserver dansl'emballage d'origine, à l'abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette laminée d’aluminium [PVC/aluminium/po­lyamide/PVC] avec unefeuille de couverture [papier/polyester].

Les plaquettes sont disponibles en boîtes de 4 ou 28 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 891 3 9 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/PVC).

· 34009 301 891 4 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse duprescripteur « délivrance en une fois ».

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

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