FENTANYL BIOGARAN 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENTANYL BIOGARAN 25 microgrammes/he­ure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....4,8 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm².

Un dispositif transdermique délivre 25 microgrammes de fentanylpar heure.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique rectangulaire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENTANYL BIOGARAN est indiqué dans le traitement des douleurs chroniquessévères qui nécessitent une administration continue au long coursd’opioïdes.

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfantsà partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose de FENTANYL BIOGARAN est à ajuster individuellement selon l’étatdu patient et doit être évaluée à intervalles réguliers aprèsl’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les patchs sontdestinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes defentanyl par heure dans la circulation systémique, ce qui représenteres­pectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanylpar jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de FENTANYL BIOGARAN doit être basésur le traitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que FENTANYLBIOGARAN soit utilisé chez les patients ayant démontré une tolérance auxopioïdes. D’autres facteurs sont à prendre en compte, tels que l’étatgénéral actuel et l’état de santé du patient, incluant la corpulence,l’âge, le degré de sévérité de la maladie ainsi que le degré detolérance aux opioïdes.

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par untraitement par FENTANYL BIOGARAN chez les patients tolérants aux opioïdes, seréférer à la conversion des doses équi-analgésiques ci- dessous. Sinécessaire, la posologie peut par la suite être augmentée ou diminuée parpaliers de 12 ou 25 microgrammes/he­ure afin d’atteindre la posologieminimale optimale de FENTANYL BIOGARAN en tenant compte de la réponse autraitement et des besoins en analgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez lespatients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale,parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il estrecommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles dosesd’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine,l’hy­dromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajusterjusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de FENTANYLde 12 ou 25 microgrammes/he­ure. Après quoi les patients peuvent changer detraitement pour FENTANYL BIOGARAN.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes parvoie orale et où FENTANYL BIOGARAN représente la seule option de traitementappro­priée chez les patients naïfs d’opioïdes, seule l’utilisation de ladose initiale la plus faible (12 microgram­mes/heure) est envisageable. Dansce cas, le patient doit être étroitement surveillé. Il existe un risqued’hypoven­tilation grave ou potentiellement fatal même si la plus faible dosede FENTANYL BIOGARAN est utilisée pour l’initiation du traitement chez lespatients naïfs d’opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, ladose initiale de FENTANYL BIOGARAN doit être fonction de la dose journalièredu précédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale de FENTANYLBIOGARAN, il convient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellementad­ministré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication dutableau 1 pour la voie d’administration appropriée

3. Afin d’obtenir le dosage de FENTANYL BIOGARAN correspondant à la doseéqui-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser les tableaux2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotationdes opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de lamorphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour laconversion de la dose journalière des opioïdes précédents en doseéqui-analgésique de morphine orale par 24 heures (mg/jour de l’opioïdeprécédent x Facteur = dose équi-analgésique de morphine orale par24 heures)

a La puissance de la morphine par voie orale/IM est basée surl’expérience clinique chez les patients présentant une douleurchronique.

b basé sur des études à dose unique dans lesquelles une dose en IM dechaque substance active listée a été comparée à la morphine pour établirla puissance relative. Les doses orales sont celles recommandées lors dupassage d’une voie parentérale à une voie orale.

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM1985; 313 (2): 84–95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversioncal­culations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide forEffective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health- System Pharmacists;2010:1–15.

Tableau 2 : Dose initiale recommandée de FENTANYL en fonction de la doseorale journalière de morphine (pour des patients nécessitant une rotation desopioïdes ou cliniquement moins stables : rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique d’environ 150:1)1

1 Dans les études cliniques, ces intervalles de doses orales de morphineétaient utilisés comme base pour la conversion en FENTANYL.

Tableau 3 : Dose initiale recommandée de FENTANYL en fonction de la doseorale journalière de morphine (pour des patients dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré : rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique d’environ 100:1)

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de FENTANYLBIOGARAN ne peut être réalisée avant 24 heures de pose du patch. En effet,les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les24 premières heures suivant la pose du premier patch.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit êtreprogressivement arrêté après l’administration de la première dose,jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de FENTANYL BIOGARAN soitatteinte.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien

Le patch de FENTANYL BIOGARAN doit être remplacé toutes les 72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation­moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.Norma­lement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliersde 12 ou de 25 microgrammes/he­ure, bien qu’il faille tenir compte desbesoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jouréqu­ivalent à FENTANYL 12 ou 25 microgrammes/he­ure) et de l’intensité dela douleur du patient. Après une augmentation de la dose, il peut s’écoulerjusqu’à 6 jours pour que le patient atteigne l’équilibre à la nouvelledose. Par conséquent, après une augmentation de la dose, les patients doiventporter le patch à la dose augmentée pendant deux périodes de 72 heures avantd’effectuer une autre augmentation de dose.

Il est possible d’utiliser plus d’un patch de FENTANYL BIOGARAN pour desdoses supérieures à 100 microgram­mes/heure. Les patients peuvent avoirpériodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courtedurée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patients peuventavoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdes supplémentaires oudifférentes quand la dose de FENTANYL BIOGARAN dépasse300 microgrammes/heure.

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique estinsuffisant, le patch de FENTANYL BIOGARAN peut être remplacé au bout de48 heures par un patch de la même dose, ou la dose peut être augmentéeaprès 72 heures.

Si le patch doit être remplacé (notamment si le patch se décolle) avantles 72 heures, un patch du même dosage doit être appliqué sur une zonedifférente de la peau. Une telle situation peut entraîner une augmentation desconcentrations sériques (voir rubrique 5.2) et le patient doit êtreétroitement surveillé.

Arrêt de FENTANYL BIOGARAN

S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par FENTANYLBIOGARAN, le remplacement par d’autres opioïdes doit être progressif, encommençant par une dose faible puis en augmentant progressivement les doses. Eneffet, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement après leretrait du patch de FENTANYL BIOGARAN. Il faut au moins 20 heures pour que lesconcentrations sériques de fentanyl diminuent de 50 %. En règle générale,il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afind’éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.8).

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patientsaprès une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passaged’autres opioïdes à FENTANYL BIOGARAN et non pour le passage de FENTANYLBIOGARAN à d’autres traitements afin d’éviter de surestimer la nouvelledose analgésique et d’entraîner un risque de surdosage.

Populations particulières

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doitêtre ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulementêtre envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans cescas, seul FENTANYL 12 microgrammes/he­ure doit être utilisé pour initier letraitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite estnécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction del’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénaleou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul FENTANYL12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

FENTANYL BIOGARAN doit être administré uniquement aux enfants (âgés de2 à 16 ans) tolérants aux opioïdes recevant déjà une dose équivalente àau moins 30 mg de morphine orale par jour. Pour calculer la dose de FENTANYLBIOGARAN à administrer chez les enfants à partir d’opioïdes par voie oraleou parentérale, se référer à la conversion des doses équi-analgésiques(Ta­bleau 1) et à la dose de FENTANYL recommandée en fonction de la dosejournalière de morphine orale (Tableau 4).

Tableau 4 : Dose de FENTANYL recommandée chez les enfants1 en fonction de ladose journalière de morphine orale2

1 La conversion à des dosages de FENTANYL supérieurs à25 microgrammes/heure est la même pour les enfants et les adultes (voirTableau 2).

2 Dans les études cliniques, ces intervalles de dose journalière demorphine orale ont été utilisés comme base de conversion à FENTANYLBIOGARAN.

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voietransdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg demorphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont étéremplacés par un dispositif transdermique FENTANYL 12 microgrammes/he­ure.Cette table de conversion chez l’enfant ne s’applique qu’au passage de lamorphine orale (ou son équivalent) à FENTANYL BIOGARAN, dispositiftran­sdermique. La table de conversion ne doit pas être utilisée pour lepassage d’un traitement par FENTANYL BIOGARAN à d’autres opioïdes enraison du risque de surdosage.

L’effet analgésique de la première dose de FENTANYL BIOGARAN ne sera pasoptimal pendant les 24 premières heures. C’est pourquoi il est recommandéde poursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utiliséspendant les 12 heures suivant le remplacement par FENTANYL BIOGARAN. Pendantles 12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonctiondu besoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure unehypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures aprèsl’initiation du traitement par FENTANYL BIOGARAN ou après une augmentation dela dose (voir rubrique 4.4).

FENTANYL BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moinsde 2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien chez les enfants

Le patch de FENTANYL BIOGARAN doit être remplacé toutes les 72 heures. Ladose doit être ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’un équilibre entreefficacité analgésique et tolérance soit atteint. La posologie ne doit pasêtre augmentée par paliers de moins de 72 heures. En cas d’effetanalgésique insuffisant de FENTANYL BIOGARAN, il peut être nécessaired’ad­ministrer des doses supplémentaires de morphine ou d’un autre opioïdeà courte durée d’action. En fonction des besoins analgésiquessup­plémentaires et de l’état douloureux de l’enfant, il peut êtrenécessaire d’augmenter la dose. Les adaptations posologiques doivent êtreréalisées par paliers de 12 microgrammes/he­ure.

FENTANYL BIOGARAN est à usage transdermique.

FENTANYL BIOGARAN doit être appliqué sur une peau non irritée et nonirradiée, sur une partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieuredu bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacementpri­vilégié afin d’éviter que l’enfant retire le patch.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés)avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si lesite d’application de FENTANYL BIOGARAN nécessite un nettoyage préalable àl’application du patch, il convient de le faire avec de l’eau propre. Lessavons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriter la peau oud’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés. La peaudoit être parfaitement sèche avant d’appliquer le patch. Les patchs doiventêtre examinés avec attention avant utilisation. Tout patch découpé ouendommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

FENTANYL BIOGARAN doit être appliqué immédiatement après avoir extrait lepatch de l’emballage scellé. Pour enlever le patch de son sachet protecteur,repérer l’encoche pré-découpée (indiquée par une flèche surl’emballage du patch) située au bord du scellage. Plier le sachet au niveaude l’encoche puis déchirer soigneusement le sachet. Puis ouvrir le sachet surdeux côtés en le dépliant comme un livre. La pellicule protectrice du patchest découpée. Plier le patch au centre et retirer séparemment chaque moitiéde la pellicule. Eviter de toucher le côté adhésif du patch. Appliquer lepatch sur la peau en appuyant légèrement avec la paume de la main pendantenviron 30 secondes. S’assurer que les bordures du patch adhèrentcorrec­tement. Se laver ensuite les mains à l’eau propre.

FENTANYL BIOGARAN peut être porté pendant 72 heures consécutives. Aprèsle retrait du précédent patch transdermique le nouveau patch doit êtreappliqué à un endroit différent. Attendre plusieurs jours avant d’appliquerun nouveau patch sur la même zone de la peau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilité detitration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’unehypoven­tilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doiventêtre surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de FENTANYLBIOGARAN, ou plus, si les symptômes cliniques l’imposent du fait de ladiminution progressive des concentrations sériques de fentanyl qui, 20 à27 heures plus tard, sont réduites d’environ 50 %.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que FENTANYLBIOGARAN contient une quantité de substance active pouvant être fatale,notamment chez l’enfant. En conséquence, ils doivent conserver tous lespatchs hors de la vue et de la portée des enfants, avant et aprèsutilisation.

Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes

L’utilisation de FENTANYL BIOGARAN en initiation d’un traitement opioïdechez le patient naïf d’opioïdes a été associée à de très rares cas dedépression respiratoire importante et/ou fatale, particulièrement chez lespatients présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Le risque d’unehypoventi­lation grave ou fatale existe même si la plus faible dose de FENTANYLBIOGARAN est utilisée en initiation du traitement chez les patients naïfsd’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgées et les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendance à développerune tolérance varie de façon importante selon les individus. Il estrecommandé d’utiliser FENTANYL BIOGARAN chez des patients ayant démontréune tolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Dépression respiratoire

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoiresig­nificative avec FENTANYL BIOGARAN ; les patients doivent être surveillés àla recherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister après leretrait du patch de FENTANYL BIOGARAN. L’incidence de la dépressionres­piratoire augmente avec l’augmentation de la dose de FENTANYL BIOGARAN(voir rubrique 4.9). Les dépresseurs du système nerveux central peuventaccroître la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire chronique

FENTANYL BIOGARAN peut entraîner des effets indésirables plus sévèreschez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ouautre. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activitéres­piratoire et augmenter la résistance des voies aériennes.

Dépendance médicamenteuse et risque d’abus

Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventapparaître après l’administration répétée d’opioïdes.

Tout comme avec les autres agonistes opioïdes, l’utilisation du fentanylpeut être détournée. Un abus ou un mésusage intentionnel de FENTANYLBIOGARAN peut entraîner un surdosage et/ou un décès. Les patients ayant desantécédents de dépendance/d’al­coolisme sont plus à risque de développerune dépendance et un abus au traitement opioïde. Les patients à risque accrud’abus aux opioïdes peuvent toujours être traités de façon appropriée parles formulations d’opioïdes à libération modifiée ; cependant, cespatients nécessiteront une surveillance pour détecter des signes de mésusage,d’abus, ou d’addiction.

Troubles du Système Nerveux Central incluant l’augmentation de la pressionintra­crânienne FENTANYL BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez lespatients qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets intracrâniensde la rétention de CO2, par exemple les patients présentant des signesd’augmen­tation de la pression intracrânienne, une altération de laconscience ou les patients dans le coma. FENTANYL BIOGARAN doit être utiliséavec prudence chez les patients présentant des tumeurs cérébrales.

Maladies cardiaques

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Hypotension

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez lespatients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou unehypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avantl’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de patchtransdermique.

Insuffisance hépatique

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie,l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique qui reçoivent FENTANYL BIOGARAN doiventêtre surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité dufentanyl et la dose de FENTANYL BIOGARAN doit être réduite si nécessaire(voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifiel’élimi­nation du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudenceest recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluéechez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Les patients présentantune insuffisance rénale qui reçoivent FENTANYL BIOGARAN doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL BIOGARAN doit être réduite si nécessaire. Desrestrictions supplémentaires s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdespré­sentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Fièvre/Exposition à la chaleur extérieure

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanéeaugmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fébriles doiventêtre surveillés à la recherche d’effets indésirables des opioïdes et ladose de FENTANYL BIOGARAN doit être adaptée si nécessaire. Il est possibleque la libération du fentanyl à partir du dispositif soit augmentée par latempérature pouvant possiblement entraîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le sited’application de FENTANYL BIOGARAN à des sources de chaleur extérieurestelles que les coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d’eauchauffée, lampes solaires ou lampes bronzantes, bains de soleil, bouillotes,bains chauds prolongés, saunas et bains chauds à remous.

Syndrome sérotoninergique

La prudence est conseillée lorsque FENTANYL BIOGARAN est co-administré avecdes médicaments affectant les systèmes de neurotransmis­sionsérotoniner­gique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu lepronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substancesactives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapturede la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine etde la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant lemétabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase[IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée.

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’étatmental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielleinstable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple :hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissement, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par FENTANYLBIOGARAN doit être arrêté.

Interactions avec d’autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de FENTANYL BIOGARAN avec des inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leseffets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Par conséquent, l’utilisation concomitante de FENTANYLBIOGARAN avec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins queles bénéfices soient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. Engénéral, un patient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitementpar un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier patch de FENTANYLBIOGARAN. Cependant, la durée de l’inhibition varie et pour certainsinhibiteurs du CYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels quel’amiodarone, ou pour les inhibiteurs temps-dépendants tels quel’érythromycine, l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peutêtre nécessaire d’attendre plus longtemps. Par conséquent, il estnécessaire de consulter l’information produit de l’inhibiteur du CYP3A4concernant la demi-vie de la substance active et la durée de l’effetinhibiteur avant d’appliquer le premier patch de FENTANYL BIOGARAN. Un patienttraité par FENTANYL BIOGARAN doit attendre au moins 1 semaine après leretrait du dernier patch avant d’initier un traitement par un inhibiteur duCYP3A4. Si l’utilisation concomitante de FENTANYL BIOGARAN avec un inhibiteurdu CYP3A4 ne peut être évitée, il est conseillé de surveiller attentivementl’ap­parition des signes ou symptômes d’une augmentation ou d’uneprolongation des effets thérapeutiques et des effets indésirables du fentanyl(notamment une dépression respiratoire), et si nécessaire la dose de FENTANYLBIOGARAN doit être réduite ou le traitement interrompu (voirrubrique 4.5).

Exposition accidentelle par transfert du patch

Un transfert accidentel du patch de fentanyl sur la peau d’une tiercepersonne non traitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, oulors de contacts physiques rapprochés avec une personne traitée peutentraîner un surdosage en opioïde chez cette personne non-traitée. Lespatients doivent être informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il estnécessaire de retirer immédiatement le patch transféré de la peau de lapersonne non traitée (voir rubrique 4.9).

Utilisation chez les personnes âgées

Les résultats des études menées après l’administration intraveineuse dufentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sademi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgésrisquent d’être plus sensibles à la substance active que les patients plusjeunes. Les patients âgés qui reçoivent FENTANYL BIOGARAN doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL BIOGARAN doit être réduite, si nécessaire (voirrubrique 5.2).

Tractus gastro-intestinal

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsivesdu muscle lisse du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps dutransit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet deconstipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesurespermettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactiquedoit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patientssouffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent oususpecté, le traitement par FENTANYL BIOGARAN doit être arrêté.

Patients présentant une myasthénie grave

Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. La prudences’impose lors du traitement des patients présentant unemyasthénie gra­ve.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistes desopioïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée (voir aussi rubrique 4.5).

Population pédiatrique

FENTANYL BIOGARAN ne doit pas être administré chez des enfants naïfs detraitement opioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventila­tiongrave ou potentiellement fatale quelle que soit la dose de FENTANYL BIOGARANdispositif transdermique administrée.

FENTANYL BIOGARAN n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de2 ans. FENTANYL BIOGARAN doit être administré uniquement aux enfants de2 ans ou plus tolérants aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l’enfant, choisir avecprudence le site d’application de FENTANYL BIOGARAN (voir rubriques 4.2 et6.6) et vérifier attentivement la bonne adhésion du patch.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments à action centrale et alcool

L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveuxcentral (incluant opioïdes, sédatifs, hypnotiques, anesthésiques généraux,phénot­hiazines, tranquilisants, antihistaminiques sédatifs et boissonsalcoo­lisées) et des relaxants musculo-squelettiques peut induire des effetsdépresseurs supplémentaires. Une hypoventilation, une hypotension, unesédation profonde, un coma ou un décès peuvent survenir. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante d’un de ces médicaments avec FENTANYL BIOGARANnécessite des soins particuliers et une observation du patient.

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

L’utilisation de FENTANYL BIOGARAN n’est pas recommandée chez lespatients nécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Desinteractions sévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant unepotentialisation des effets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont étérapportées. Ainsi, FENTANYL BIOGARAN ne doit pas être utilisé dans les14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, telqu’un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), unInhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN) ouun Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistesopi­oïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour lesrécepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible.Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patientsdépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement etlargement métabolisé, essentiellement par le CYP3A4.

L’utilisation concomitante de FENTANYL BIOGARAN avec des inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois seseffets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteursfaibles ou modérés du CYP3A4. Des cas de dépression respiratoire grave aprèsco-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ontété rapportés, incluant un cas mortel après une co-administration avec uninhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante de FENTANYL BIOGARANavec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le patientsoit étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Des exemples de substancesactives pouvant augmenter les concentrations de fentanyl incluent : amiodarone,ci­métidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole,i­traconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole(cette liste n’est pas exhaustive). Après la co- administration­d’inhibiteurs faibles, modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl parvoie intraveineuse administré sur une courte durée, les diminutions de laclairance du fentanyl étaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec leritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminuéen moyenne de 67 %. L’importance des interactions des inhibeurs du CYP3A4 encas d’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue,mais elle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineusede courte durée.

Inducteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs duCYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques dufentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence estconseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et deFENTANYL BIOGARAN. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de FENTANYLBIOGARAN ou de changer pour une autre substance active analgésique. Unediminution de la dose de fentanyl et une surveillance particulière sontnécessaires en prévision de l’arrêt du traitement concomitant par uninducteur du CYP3A4. Les effets de l’inducteur diminuent progressivement etpeuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl,ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois ses effets thérapeutiques et seseffets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave. Unesurveillance étroite doit être maintenue jusqu’à ce que les effets dumédicament soient stabilisés. Parmi les exemples de substances actives pouvantdiminuer les concentrations plasmatiques du fentanyl : carbamazépine,phé­nobarbital, phénytoïne et rifampicine (cette liste n’est pasexhaustive).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de FENTANYLBIOGARAN chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l’homme n’est pas connu, bien qu’il a été constaté quele fentanyl utilisé en tant qu’anesthésique par voie intraveineuse franchitla barrière placentaire chez les femmes enceintes. Un syndrome de sevragenéonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçuun traitement prolongé par FENTANYL BIOGARAN durant la grossesse. FENTANYLBIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité absolue.

L’utilisation du FENTANYL BIOGARAN pendant l’accouchement n’est pasrecommandée car il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleuraiguë ou postopératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanylfranchit la barrière placentaire, l’utilisation de FENTANYL BIOGARAN pendantl’accou­chement pourrait provoquer une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer unesédation/dé­pression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitementdoit donc être interrompu au cours du traitement par FENTANYL BIOGARAN etpendant au moins 72 heures après le retrait du patch.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl surla fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FENTANYL BIOGARAN peut altérer les capacités mentales et/ou physiquesnéces­saires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles quela conduite et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de FENTANYL a été évaluée chez 1 565 sujetsadultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques (1 endouble-aveugle, contrôlée versus placebo ; 7 en ouvert, contrôlées par unmédicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées) relatives au traitement dela douleur chronique d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ontreçu au moins une dose de FENTANYL et ont permis de fournir des données desécurité. Sur la base des données de sécurité combinées à partir de cesétudes cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(fréquence ≥10 %) étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %),consti­pation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %)et céphalées (11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation par FENTANYL àpartir de ces études cliniques, incluant les effets indésirables mentionnéesci-dessus et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans letableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéescliniques disponibles). Les effets indésirables sont listés par classe desystème organe suivant un ordre décroissant de gravité dans chaque catégoriede fréquence.

* la fréquence assignée (peu fréquent) est fonction des analyses defréquence incluant seulement les sujets adultes et enfants des étudescliniques présentant une douleur d’origine non-cancéreuse.

La sécurité d’emploi de FENTANYL a été évaluée chez 289 enfants(<18 ans) ayant participé à 3 études cliniques relatives au traitement dela douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Cessujets ont reçu au moins une dose de FENTANYL et ont permis de fournir desdonnées de sécurité (voir rubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescentstraités par FENTANYL était similaire à celui observé chez les adultes. Chezl’enfant, il n’a pas été identifié de risque supérieur à celui attendulors de l’utilisation des opioïdes dans le traitement des douleurs associéesà une maladie grave et il ne semble pas qu’il y ait de risque pédiatriquespé­cifique associé à l’utilisation de FENTANYL BIOGARAN chez l’enfant àpartir de l’âge de 2 ans dès lors qu’il est utilisé selon lesrecommandations définies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essaiscliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (fréquence ≥10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées(23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %),et prurit (12,8 %).

L’usage répété de FENTANYL BIOGARAN peut conduire à l’apparitiond’une tolérance et d’une dépendance physique et psychique (voirrubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par FENTANYL BIOGARAN ouaprès l’arrêt brutal du traitement, certains patients peuvent présenter dessymptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée,anxiété et frissons) (voir rubrique 4.2).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez desnouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par FENTANYLBIOGARAN durant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyladministré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergi­quespuissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations d’un surdosage en fentanyl consistent en uneaccentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant ladépression respiratoire.

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesuresimmédiates à prendre comprennent le retrait du patch de FENTANYL BIOGARAN etla stimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suiviespar l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que lanaloxone. La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peutpersister plus longtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes.L’in­tervalle entre les doses d’antagoniste par voie IV doit êtresoigneusement choisi en raison de la possibilité de re-narcotisation après leretrait du patch ; une administration répétée ou une perfusion continue denaloxone peuvent être nécessaires. La neutralisation de l’effet narcotiquepeut provoquer l’apparition d’une douleur aiguë et une libération decatécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voiesrespiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aided’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, de l’oxygènedoit être administré et si besoin, la ventilation doit être assistée oucontrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doiventêtre maintenus.

En cas de survenue d’une hypotension sévère ou persistante, unehypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré parl’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, Opioïdes, dérivés de laphénylpipéridine Code ATC : N02AB03

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur lesrécepteurs aux opioïdes µ. Ses principaux effets thérapeutiques sont uneanalgésie et une sédation.

La sécurité d’emploi de FENTANYL a été évaluée au cours de 3 étudesen ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus, présentant desdouleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgés de 2 à 6 ansinclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études, 110 ont débuté untraitement par FENTANYL à la dose de 12 microgrammes/he­ure. Sur ces110 patients, 23 (20,9 %) avaient précédemment reçu une dose équivalenteà < 30 mg de morphine orale par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu une doseéquivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaientreçu une dose équivalente à au moins 45 mg de morphine orale par jour(données non disponibles pour 9 [8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de25 microgrammes/heure et plus ont été utilisées chez les 179 sujetsrestants dont 174 (97,2 %) qui ont reçu des doses d’opioïdes équivalentesà au moins 45 mg de morphine orale par jour. Parmi les 5 patients restantsayant reçu une dose d’initiation d’au moins

25 microgrammes/he­ure avec des doses d’opioïdes précédenteséqu­ivalentes à < 45 mg de morphine orale par jour, 1 (0,6 %) avaitprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour et 4 (2,2 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

FENTANYL BIOGARAN permet une libération systémique continue de fentanylpendant l’application de 72 heures. Après l’application de FENTANYLBIOGARAN, le fentanyl est absorbé par la peau située sous le dispositif et undépôt de fentanyl se concentre dans les couches supérieures de la peau. Lefentanyl devient ensuite accessible à la circulation systémique. Grâce à lamatrice de polymère et à la diffusion du fentanyl au travers des couchescutanées, la vitesse de libération reste relativement constante. Le gradientde concentration qui existe entre le dispositif et la concentration la plusbasse dans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibili­témoyenne du fentanyl après l’application du patch transdermique est de92 %.

Après la première application de FENTANYL BIOGARAN, les concentration­ssériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement unplateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativementstables pendant le reste des 72 heures d’application. La concentration­sérique d’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un patch demême taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la Cmaxentre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plus élevéesqu’après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent uneconcentration sérique d’équilibre qui est déterminée par les variationsindi­viduelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle dufentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentration­splasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques defentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveaupatch était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’après ledélai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorptiondu fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4).L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussinchauffant réglé à basse température sur le patch de FENTANYL BIOGARANpendant les 10 premières heures lors d’une application unique a multipliéla valeur moyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % laconcentration moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes commel’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg aprèsadministration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dansle muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dansle sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par dufentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiquesétait de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilementla barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placentaet est excrété dans le lait maternel.

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et estrapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans lefoie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sontinactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas êtremétabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par untest sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanylinchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Après une application du patch pendant 72 heures, la demi-vie moyenne dufentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue dufentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du patch, la demi-vie dufentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à 3 fois pluslongue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyldans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl,environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de ladose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous laforme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la formeactive inchangée.

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles àla taille du patch de FENTANYL BIOGARAN. La pharmacocinétique du fentanyltransder­mique n’est pas modifiée par des applications répétées.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans lapharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations defentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans latolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépendde l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitementopioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxiqueaugmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir unintervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptationde la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient etle niveau de tolérance. Après l’application du premier patch et après uneaugmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris encompte.

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse­suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chezles personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plussensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduiteavec FENTANYL chez des sujets âgés sains la pharmacocinétique du fentanyl nedifférait pas de façon significative de celle observée chez les sujets jeunessains bien que le pic des concentrations sériques tendait à être inférieuret que les valeurs moyennes de demi-vie étaient augmentées jusqu’à environ34 heures. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés à larecherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose de FENTANYL BIOGARANdoit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyldevrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous formeinchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifsconnus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance­rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, laprudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL BIOGARAN doit être réduite si nécessaire (voir rubrique4.4). Des données chez des patients cirrhotiques et des données de simulationchez des patients présentant différents grades d’insuffisance hépatiquetraités par du fentanyl transdermique indiquent que les concentrations defentanyl peuvent être augmentées et que la clairance du fentanyl peut êtrediminuée en comparaison avec les sujets présentant une fonction hépatiquenormale. Les simulations indiquent que l’ASC à l’équilibre des patientsatteints d’une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh(score de Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez despatients présentant une fonction hépatique normale (grade A ; score deChild-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique degrade C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que laconcentration du fentanyl s’accumule à chaque administration, conduisant chezces patients à une ASC à l’équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfantsâgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à unedose allant de 12,5 à 300 microgram­mes/heure. La clairance ajustée aupoids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chezles enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Cesrésultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandation­sposologiques chez les enfants (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développementont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans uneétude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez lemâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dûs à la toxicité maternelle et nonaux effets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’apas été noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deuxespèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- etpost-natal, le taux de survie de la progéniture a été significative­mentréduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères.Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soità un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observéd’effets sur le développement somatique et sur le comportement de laprogéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donnédes résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènesdans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiqueso­pioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des dosesthérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’àdes concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes dechlorhydate de fentanyl hydrochloride pendant deux ans chez des rats SpragueDawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Adhésif polyacrylate (Duro-TAK 87–4098 et Duro-TAK 87–2353), alcoollaurique, film polyester/ acétate d'éthyle vinyle, film polyester siliconé,encre d'impression.

6.2. Incompati­bilités

Afin d'éviter toute interférence avec les propriétés adhésives deFENTANYL BIOGARAN, il convient de ne pas appliquer de crème, d'huile, de lotionou de poudre sur la surface de la peau où le dispositif transdermique FENTANYLBIOGARAN est appliqué.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet scellé composé de polyester, aluminiumet polypropylène ; boîte de 5 dispositifs + système de récupération.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour l’élimination :

Les patchs usagés doivent être pliés de telle façon que la face adhésivedu patch soit repliée sur elle-même et ils doivent ensuite être éliminés entoute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 004 3 9 : dispositif transdermique en sachet (4,8 mg/15 cm2); boîte de 5 dispositifs + système de récupération.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 14 jours.

Prescription sur ordonnance sécurisée répondant aux spécification­sfixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

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