FERINJECT 50 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FERINJECT 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution contient du carboxymaltose ferrique correspondant à 50 mgde fer.

Chaque flacon de 2 mL contient du carboxymaltose ferrique correspondant à100 mg de fer.

Chaque flacon de 10 mL contient du carboxymaltose ferrique correspondant à500 mg de fer.

Chaque flacon de 20 mL contient du carboxymaltose ferrique correspondant à1 000 mg de fer.

Excipient(s) à effet notoire :

1 mL de solution contient jusqu'à 5,5 mg (0,24 mmol) de sodium, voirrubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution aqueuse, non transparente, de couleur brun foncé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FERINJECT est indiqué dans le traitement de la carence martiale, lorsque(voir rubrique 5.1) :

· les préparations orales de fer ne sont pas efficaces.

· les préparations orales de fer ne peuvent pas être utilisées.

· il existe un besoin clinique d’administrer du fer rapidement.

Le diagnostic de carence martiale doit reposer sur des examens biologiquesap­propriés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe etsymptôme de réactions d'hypersensibilité pendant et après chaqueadminis­tration de FERINJECT.

FERINJECT doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pourévaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatementdis­ponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurerune réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecterl'appa­rition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes aprèschaque administration de FERINJECT (voir rubrique 4.4).

La posologie de FERINJECT est déterminée en plusieurs étapes : [1]détermination des besoins individuels en fer, [2] calcul de la ou des doses defer à administrer [3] examens de contrôle après la supplémentation en fer.Ces étapes sont décrites ci-dessous :

Etape 1 : Détermination des besoins en fer

Les besoins individuels en fer à supplémenter avec FERINJECT sontdéterminés à partir du poids corporel et du taux d’hémoglobine (Hb) dupatient. Se reporter au Tableau 1 pour déterminer les besoins en fer :

Tableau 1 : Détermination des besoins en fer

La carence martiale doit être confirmée par des examens biologiques, commeindiqué à la rubrique 4.1.

Etape 2 : Calcul de la ou des doses individuelles maximales de fer àadministrer

La ou les doses appropriées de FERINJECT, basées sur les besoins en ferdéterminés ci-dessus, doivent être administrées en tenant compte des pointssuivants :

Une administration unique de FERINJECT ne doit pas dépasser :

· 15 mg de fer/kg de poids corporel (pour l’administration par injectionintra­veineuse) ou 20 mg de fer/kg de poids corporel (pour l’administrationpar perfusion intraveineuse),

· 1 000 mg de fer (20 mL de FERINJECT).

La dose cumulée maximale recommandée de FERINJECT est de 1 000 mg de fer(20 mL de FERINJECT) par semaine.

Etape 3 : Examens de contrôle après la supplémentation en fer

Le clinicien doit procéder à la réévaluation en fonction de l’état dupatient individuel. Le taux d’Hb doit être réévalué au moins 4 semainesaprès la dernière administration de Ferinject afin de laisser le tempsnécessaire à l’érythropoïèse et à l’utilisation du fer. Si le patientnécessite une nouvelle supplémentation en fer, les besoins en fer doiventêtre recalculés sur la base du tableau 1 ci-dessus. (Voir rubrique 5.1).

Population particulière – patients insuffisants rénaux chroniqueshémo­dialysés

La dose quotidienne unique maximale de 200 mg de fer ne doit pas êtredépassée chez les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés(voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de FERINJECT n’a pas été étudiée chez l’enfant etn’est donc pas recommandée chez l’enfant de moins de 14 ans

FERINJECT doit être exclusivement administré par voie intraveineuse :

· par injection directe ou

· par perfusion, ou

· directement non dilué dans la ligne veineuse du dialyseur pendant uneséance d'hémodialyse.

FERINJECT ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ouintramusculaire.

Injection intraveineuse

FERINJECT peut être administré en injection intraveineuse, sans dilutionpréalable. La dose unique maximale est de 15 mg de fer/kg de poids corporel etne doit pas dépasser 1 000 mg de fer. Les vitesses d’administration sontprésentées dans le Tableau 2 :

Tableau 2 : Vitesses d’administration de FERINJECT par injectionintra­veineuse

Perfusion intraveineuse

FERINJECT peut être administré par perfusion intraveineuse. Il doit dans cecas être dilué. La dose unique maximale est de 20 mg de fer/kg de poidscorporel et ne doit pas dépasser 1 000 mg de fer.

Lors de la perfusion intraveineuse, FERINJECT doit exclusivement être diluédans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V, comme indiquéau Tableau 3. Remarque : pour des raisons de stabilité, FERINJECT ne doit pasêtre dilué à des concentrations inférieures à 2 mg de fer/mL (sans compterle volume de solution de carboxymaltose ferrique). Pour des informationscom­plémentaires concernant la dilution du médicament avant administration,voir la rubrique 6.6.

Tableau 3 : Schéma de dilution de FERINJECT pour perfusion intraveineuse

4.3. Contre-indications

L'utilisation de FERINJECT est contre-indiquée dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active, à FERINJECT ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité grave connue à tout autre fer administré par voieparentérale.

· Anémie non liée à une carence martiale, par ex. autre anémiemicrocytaire.

· Signe de surcharge martiale ou trouble d'utilisation du fer.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les préparations à base de fer par voie parentérale peuvent provoquer desréactions d’hypersensibilité, y compris des réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes graves et potentiellement fatales. Desréactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients quiavaient reçu plusieurs administrations de fer par voie parentérale auparavant,sans effet indésirable. Des réactions d’hypersensibilité ayant progressévers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu qui peutdonner lieu à un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont étérapportées.

Ce risque est plus élevé chez les patients présentant des allergiesconnues, y compris des allergies médicamenteuses, des antécédents d’asthme,d’eczéma ou de tout autre type d’allergie (terrain atopique) sévères. Lerisque de réactions d'hypersensibilité aux complexes de fers administrés parvoie parentérale est également accru chez les patients atteints de troublesimmuni­taires ou inflammatoires (p. ex. lupus érythémateux systémique,po­lyarthrite rhumatoïde).

FERINJECT doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pourévaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatementdis­ponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurerune réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecterl’appa­rition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes aprèschaque administration de FERINJECT. Si des manifestations d’hypersensibi­litéou d’intolérance sont observées durant l’administration, le traitementdoit être immédiatement arrêté. La prise en charge d’une réactionanaphy­lactique/anap­hylactoïde implique d’avoir à disposition les moyensnécessaires à une réanimation cardio-respiratoire incluant l’adrénalinein­jectable (1:1 000). Un traitement complémentaire par antihistaminique et/ouglucocor­ticoïde peut également s’avérer nécessaire.

Une hypophosphatémie symptomatique entraînant une ostéomalacie et desfractures nécessitant une intervention clinique, notamment une interventionchi­rurgicale, a été rapportée dans le cadre de la post-commercialisation. Lespatients doivent être invités à consulter un médecin s’ils ressentent uneaggravation de la fatigue avec des myalgies ou des douleurs osseuses. Lephosphate sérique doit être surveillé chez les patients qui reçoiventplusieurs administrations à des doses plus élevées ou un traitement de longuedurée, et chez ceux qui présentent des facteurs de risque existantsd’hy­pophosphatémi­e. En cas d’hypophosphatémie persistante, le traitementpar carboxymaltose ferrique doit être réévalué.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, le fer parvoie parentérale ne doit être administré qu’après une évaluationrigou­reuse du rapport bénéfice/risque. L’administration parentérale de ferest à éviter chez les patients atteints d’anomalies fonctionnelleshé­patiques où la surcharge martiale constitue un facteur déclenchant,no­tamment en cas de porphyrie cutanée tardive (PCT). Une surveillance étroitedu bilan martial est conseillée afin d’éviter toute surcharge martiale.

Il n’existe aucune donnée de sécurité sur les patients insuffisantsrénaux chroniques dialysés recevant des doses uniques de plus de 200 mg.

Le fer parentéral doit être utilisé avec précaution en cas d’infectionaiguë ou chronique, d’asthme, d’eczéma ou d’allergies atopiques. Il estconseillé d’interrompre le traitement par FERINJECT chez les patientsprésentant une bactériémie. Aussi, chez les patients souffrant d'uneinfection chronique, une évaluation du bénéfice/risque doit être réaliséeen tenant compte de la suppression de l’érythropoïèse.

Il convient de prendre toutes les précautions pour éviter une extravasationlors de l’administration de FERINJECT. L’extravasation de FERINJECT au sited’adminis­tration peut provoquer une irritation de la peau et une colorationbrune qui peut persister au site d’administration. En cas d’extravasati­on,l’administra­tion de FERINJECT doit être interrompue immédiatement.

Ferinject contient jusqu’à 5,5 mg (0,24 mmol) de sodium par mL desolution non diluée, ce qui équivaut à 0,3 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

L’utilisation de FERINJECT n’a pas été étudiée chez les enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’absorption de fer oral, administré de façon concomitante à desformulations parentérales de fer, est réduite.

Par conséquent, si un traitement martial par voie orale est nécessaire, undélai de 5 jours après la dernière administration de FERINJECT doit êtrerespecté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles concernant l’utilisation de FERINJECT chez lafemme enceinte sont limitées (voir rubrique 5.1).

Une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque devra donc êtreeffectuée avant toute utilisation de FERINJECT pendant la grossesse ; celui-cine devra être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue(voir rubrique 4.4).

Dans bien des cas, l’anémie par carence martiale durant le premiertrimestre de grossesse peut être traitée par une préparation de fer orale.Lorsque le bénéfice d’un traitement par FERINJECT est estimé supérieur aurisque potentiel pour la mère et le fœtus, il est recommandé de limiter cetraitement aux deuxième et troisième trimestres.

Une bradycardie fœtale peut survenir après l’administration depréparations parentérales à base de fer. Elle est généralement transitoireet consécutive à une réaction d’hypersensibilité chez la mère. Le fœtusdoit faire l’objet d’un suivi attentif pendant l’administrati­onintraveineu­se de préparations parentérales à base de fer à une femmeenceinte.

Les études chez l'animal montrent que le fer libéré par FERINJECT peuttraverser la barrière placentaire et que son utilisation durant la grossessepeut avoir un impact sur le développement du squelette chez le fœtus (voirrubrique 5.3).

Les études cliniques ont montré que le transfert du fer de FERINJECT dansle lait maternel était négligeable (≤ 1 %). Selon les quelques donnéesdisponibles chez les femmes allaitantes, il est peu probable que FERINJECTconstitue un risque pour l'enfant allaité.

Il n’existe pas de données chez l’Homme concernant l’effet deFERINJECT sur la fertilité. Dans les études chez l’animal, le traitement parFERINJECT n’a pas affecté la fécondité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'est pas attendu d'impact de FERINJECT sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau 4 présente les effets indésirables (EI) rapportés durant lesétudes cliniques au cours desquelles FERINJECT a été administré à >8 000 sujets ainsi que ceux issus de l'expérience après mise sur le marché(voir les notes en bas de tableau pour plus de détails).

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé est la nausée (quisurvient chez 2,9 % des sujets), suivi des réactions au site d’injection/de­perfusion, de l’hypophosphatémie, des céphalées, des boufféesvasomo­trices, des étourdissements et de l'hypertension.

Les réactions au site d’injection/de perfusion sont composées d’effetsindési­rables signalés individuellement comme peu fréquents ou rares.

Les réactions anaphylactoïdes/a­naphylactiques (rares) constituentl’effet indésirable le plus grave ; des cas d’issue fatale ont étérapportés. Voir rubrique 4.4 pour plus de détails.

Tableau 4 : Effets indésirables observés pendant les essais cliniques et aucours de l'expérience après mise sur le marché

1 Effets indésirables exclusivement signalés dans le cadre del'expérience après mise sur le marché, considérés comme rares.

2 Effets indésirables signalés dans le cadre de l'expérience après misesur le marché également observés lors des essais cliniques.

3 Inclut les termes préférentiels suivants : éruption cutanée (EI peufréquent) et éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruptionmaculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse (chacun deces EI étant rare).

4 Inclut, de façon non exhaustive, les termes préférentiels suivants :douleur au site d’injection/de perfusion, hématome au site d’injection/de­perfusion, coloration anormale au site d’injection/de perfusion, extravasationau site d’injection/de perfusion, irritation au site d’injection/de­perfusion, réaction au niveau du site d’injection/de perfusion (chacun de cesEI étant peu fréquent) et paresthésie au site d’injection/de perfusion(rare).

Remarque : EI = Effet indésirable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de quantités de FERINJECT dépassant la quantiténécessaire pour corriger la carence martiale au moment de l'administration peutconduire à une accumulation de fer dans les sites de stockage et finalement àune hémosidérose. La surveillance des paramètres martiaux comme la ferritinesérique et le coefficient de saturation de la transferrine (CST) peutcontribuer à détecter une accumulation de fer. Si une accumulation de fer seproduit, il convient de traiter selon les normes de la pratique médicale, parexemple d’envisager l’utilisation d’un chélateur du fer.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Fer trivalent, préparations parentérales,code ATC : B03AC

La solution injectable/solution pour perfusion FERINJECT est une solutioncolloïdale de fer sous forme de complexe de carboxymaltose ferrique.

Ce complexe est conçu pour délivrer, de manière contrôlée, le ferutilisable aux protéines de l’organisme assurant le transport et le stockagedu fer (respectivement transferrine et ferritine).

24 jours après l’administration de FERINJECT l’utilisation par lesglobules rouges est de 91% à 99% du 59Fe issu de FERINJECT radiomarqué pourles sujets souffrant d’une carence martiale (CM) et de 61% à 84% pour lessujets atteints d’une anémie d’origine rénale.

Le traitement par FERINJECT a permis une augmentation du taux deréticulocytes,du taux sérique de ferritine et du taux de CST jusqu’à desvaleurs normales.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de FERINJECT ont été étudiées dansdifférents domaines thérapeutiques nécessitant l'administration de fer parvoie intraveineuse pour corriger la carence martiale.

Les principales études sont décrites plus en détail ci-dessous.

Insuffisance cardiaque chronique

L’étude CONFIRMHF est une étude randomisée en double aveugle à deuxgroupes parallèles comparant FERINJECT (n = 150) par rapport à un placebo (n =151) chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque chronique associée àune carence martiale pendant une période de traitement de 52 semaines. Au jour1 et à la semaine 6 (phase de correction), les sujets se sont vus administrersoit FERINJECT conformément à schéma posologique simplifié en fonction dutaux d’Hb et du poids corporel de référence lors de la sélection (voirrubrique 4.2), soit un placebo, soit aucune dose. Aux semaines 12, 24 et 36(phase d’entretien), les sujets ont reçu une dose de FERINJECT (500 mg defer) ou de placebo si le taux de ferritine sérique était <100 ng/mL oucompris entre 100 et 300 ng/mL avec un taux de CST < 20 %. Le bénéficeapporté par le traitement à base de FERINJECT par rapport au placebo a étédémontré avec le critère principal d’efficacité, le changement observélors du test de marche de 6 minutes (TM6) entre l’inclusion et la semaine 24(33 ± 11 mètres, p=0,002). Cet effet a persisté au cours de l’étudejusqu’à la semaine 52 (36 ± 11 mètres, p < 0,001).

L’étude EFFECT-HF est une étude ouverte (avec évaluation des critèresen aveugle), randomisée, en deux groupes parallèles, comparant FERINJECT (n =86) versus le traitement standard (n = 86) chez des sujets atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique et de carence martiale pendant une périodede traitement de 24 semaines. Au jour 1 et à la semaine 6 (phase decorrection), les sujets ont reçu soit FERINJECT conformément au schémaposologique simplifié en fonction du taux d’Hb et du poids corporel deréférence lors de l’inclusion (voir rubrique 4.2), soit le traitementstandard. À la semaine 12 (phase de maintenance), les sujets ont reçu une dosede FERINJECT (500 mg de fer) ou le traitement standard si le taux de ferritinesérique était < 100 ng/mL ou compris entre 100 et 300 ng/mL avec un tauxde CST < 20 %. Le bénéfice apporté par le traitement à base de FERINJECTversus le traitement standard a été démontré sur le critère principald’ef­ficacité, la variation de la VO2 max corrigée en fonction du poids,entre l’inclusion et la semaine 24 (moyenne des moindres carrés 1,04 ±0,44, p = 0,02).

Néphropathie chronique au stade de l’hémodialyse

L'étude VIT-IV-CL-015 est une étude ouverte randomisée, en groupesparallèles comparant FERINJECT (n=97) à l’hydroxyde ferrique saccharose(n=86) chez des sujets hémodialysés dépendant de l’hémodialyse ayant uneanémie par carence martiale. Les sujets recevaient 2 à 3 fois par semaineune dose unique de 200 mg de fer (FERINJECT ou l’hydroxyde ferriquesaccha­rose), directement dans le dialyseur jusqu’à atteinte de la dosecumulée calculée pour chaque sujet (dose cumulée moyenne de fer dans legroupe FERINJECT: 1700 mg). Le critère principal d’efficacité était lepourcentage de sujets ayant une amélioration du taux d’Hb d’au moins1,0 g/dl 4 semaines après le début de l’étude. Quatre semaines après ledébut de l'étude, 44,1 % des patients ont répondu au traitement parFERINJECT (c’est-à-dire. une augmentation du taux d'Hb ≥1,0 g/dl) comparéà 35,3 % pour le groupe recevant de l’hydroxyde ferrique saccharose(p=0,2254).

Néphropathie chronique non hémodialysée

L'étude 1VIT04004 est une étude ouverte randomisée et contrôlée versusmédicament actif évaluant la sécurité et l'efficacité de FERINJECT (n=147)par rapport au fer par voie orale (n=103). Les sujets du groupe traité avecFERINJECT ont reçu 1000 mg de fer au début de l'étude puis 500 mg de fer àJ14 et J28 si le CST était <30 % et la ferritine sérique était <500ng/mL aux visites respectives. Les sujets du groupe traité par le fer par voieorale ont reçu 65 mg de fer trois fois par jour sous forme de sulfate de ferpendant 56 jours. Les sujets ont été suivis pendant 56 jours. Le critèreprincipal d’efficacité était le pourcentage de sujets avec une augmentationdu taux d’Hb ≥1,0 g/dl à tout moment entre le début et la fin del’étude ou la fin du suivi. Le critère principal a été atteint par 60,4 %des sujets du groupe FERINJECT contre 34,7 % des sujets du groupe fer oral(p<0,001). La variation moyenne du taux d'Hb à J56 ou à la fin de l'étudeétait de 1,0 g/dl dans le groupe FERINJECT et de 0,7 g/dl dans le groupe feroral (p=0,034, IC 95 % : 0,0 ; 0,7).

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

L'étude VIT-IV-CL –008 est une étude ouverte randomisée comparantl'ef­ficacité de FERINJECT par rapport au sulfate de fer oral sur la réductionde l'anémie liée à une carence martiale chez les sujets souffrant de maladieinflam­matoire chronique de l'intestin (MICI). Les sujets ont reçu soit une dosede FERINJECT (n=111) maximale de 1000 mg de fer une fois par semaine jusqu’àatteinte de la dose cumulée calculée (selon la formule de Ganzoni) pour chaquesujet (dose moyenne cumulée de fer : 1 490 mg), soit 100 mg de fer sousforme de sulfate de fer deux fois par jour (n=49) pendant 12 semaines. Cetteétude montre que les sujets recevant FERINJECT présentaient une augmentationmoyenne du taux d'Hb à 12 semaines de 3,83 g/L non inférieure à celleobtenue avec un traitement par du sulfate de fer deux fois par jour pendant12 semaines (3,75 g/dl, p=0,8016).

L'étude FER-IBD-07-COR est une étude ouverte randomisée comparantl'ef­ficacité de FERINJECT par rapport à l’hydroxyde ferrique saccharose chezdes sujets souffrant de MICI en rémission ou légère. Les doses des sujetsrecevant FERINJECT ont été définies selon un schéma posologique simplifiéen fonction du taux d'Hb au début de l'étude et du poids du sujet (voirrubrique 4.2) ; elles étaient administrées en doses uniques allant jusqu’à1000 mg de fer maximum alors que les sujets recevant de l’hydroxyde ferriquesaccharose ont reçu des doses conformes aux doses cumulées calculées selon laformule de Ganzoni pour chaque sujet à raison de 200 mg de fer jusqu’à ceque la dose cumulée de fer soit atteinte. Les sujets ont été suivis pendant12 semaines. 65,8 % des sujets recevant FERINJECT (n=240 ; dose moyennecumulée de fer : 1 414 mg) contre 53,6 % des sujets recevant l’hydroxydeferrique saccharose (n=235 ; dose moyenne cumulée de fer 1 207 mg ; p=0,004)ont répondu après 12 semaines (défini par une augmentation du taux d'Hb ≥2g/dl). Une proportion de 83,8 % des sujets traités avec FERINJECT versus75,9 % des sujets recevant l’hydroxyde ferrique saccharose ont atteint uneaugmentation du taux d'Hb ≥2 g/dl ou avaient un taux d'Hb normal après12 semaines (p=0,019).

Post-partum

L'étude VIT-IV-CL-009 est une étude de non infériorité, randomisée,ouverte comparant l'efficacité de FERINJECT (n=227) au sulfate de fer (n=117)chez les femmes souffrant d'anémie post-partum. Les sujets ont reçu soitFERINJECT en dose unique pouvant aller jusqu’à 1000 mg de fer maximumjusqu’à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque sujet (selon laformule de Ganzoni) ou bien 100 mg de sulfate de fer par voie orale deux foispar jour pendant 12 semaines. Les sujets ont été suivis pendant 12 semaines.La variation moyenne du taux d’Hb à 12 semaines était de 3,37 g/dl dans legroupe recevant FERINJECT (n=179 ; dose cumulée moyenne de fer : 1 347 mg)versus 3,29 g/dl dans le groupe recevant du sulfate de fer (n=89), démontrantainsi la non infériorité entre les deux traitements.

Les préparations de fer pour administration intraveineuse ne doivent pasêtre utilisées pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Letraitement à base de FERINJECT doit être limité aux deuxième et troisièmetrimestres de grossesse si l’effet bénéfique est supérieur au risquepotentiel pour la mère et le fœtus (voir rubrique 4.6).

Des données limitées relatives à la sécurité du médicament chez lesfemmes enceintes sont disponibles dans l’étude FERASAP200901, une étudeouverte et randomisée comparant FERINJECT (n = 121) au sulfate ferreux oral (n= 115) chez des femmes enceintes atteintes d’une anémie induite par unecarence martiale durant les deuxième et troisième trimestres pendant unepériode de traitement de 12 semaines. Les sujets se sont vus administrerFE­RINJECT sous forme de doses cumulatives de 1 000 mg ou 1 500 mg de fer(dose cumulative moyenne : 1 029 mg de fer) en fonction du taux d’Hb et dupoids corporel de référence lors de la sélection, ou 100 mg sous forme defer oral deux fois par jour pendant 12 semaines L’incidence d’effetsindési­rables liés au traitement était semblable pour les femmes traitées parFERINJECT et celles traitées par administration orale de fer (11,4 % pour legroupe traité par FERINJECT ; 15,3 % pour le groupe traité par administrationorale de fer). Les effets indésirables liés au traitement les plusfréquemment signalés étaient les nausées, les douleurs abdominales hautes etles maux de tête. Le score d’Apgar et les paramètres martiaux desnouveau-nés étaient identiques pour les deux groupes de traitement.

Les données limitées de l’étude VIT-IV-CL-008 démontrent que lesconcentrations en ferritine diminuent rapidement pendant les 2 à 4 semainesqui suivent le remplacement puis plus lentement ensuite. Les concentration­smoyennes en ferritine n’ont pas chuté à des niveaux nécessitantd’en­visager un nouveau traitement pendant les 12 semaines de suivi del’étude. Par conséquent, les données disponibles n’indiquent pasclairement le moment optimal pour réanalyser la ferritine. Toutefois,l’é­valuation des concentrations en ferritine moins de 4 semaines après lathérapie de remplacement semble prématurée. Il est donc recommandé que leclinicien procède à une nouvelle réévaluation de la ferritine en fonction del’état individuel du patient.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'utilisation de la tomographie par émission de positron (TEP) a permis dedémontrer que le 59Fe et le 52Fe provenant de FERINJECT étaient rapidementéliminés du sang, transférés dans la moelle osseuse et stockés dans le foieet la rate.

Après administration d'une dose unique de FERINJECT de 100 à 1000 mg defer chez des sujets ayant une carence martiale, des concentrations maximalestotales de fer sérique de 37 µg/mL jusqu'à 333 µg/mL, respectivementaprès 15 minutes et 1,21 heure, ont été obtenues. Le volume du compartimentcentral correspond bien au volume plasmatique (environ 3 litres).

Le fer injecté ou perfusé est rapidement éliminé du plasma, avec unedemi-vie terminale allant de 7 à 12 heures et un temps de séjour moyen de11 à 18 heures. L'élimination rénale du fer est négligeable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécuritépharma­cologique, de toxicologie en administration répétée et degénotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Lesétudes précliniques indiquent que le fer libéré par FERINJECT traverse labarrière placentaire et qu'il est excrété dans le lait en quantitéslimitées et contrôlées. Lors des études de toxicologie de la reproductionu­tilisant des lapins sans carence martiale, FERINJECT a été associé à desanomalies mineures du squelette chez le fœtus. Une étude de fertilité chezles rats n’a pas révélé d’effets sur la fertilité des animaux mâles oufemelles. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pourévaluer le potentiel carcinogène de FERINJECT. Il n'a été observé aucunsigne de potentiel allergisant ou immunotoxique. Un test in vivo contrôlé n'amis en évidence aucune réaction croisée de FERINJECT avec des anticorpsanti-dextran. Aucune irritation ou intolérance locale n'a été observéeaprès administration intraveineuse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La compatibilité avec les récipients qui ne sont pas en polyéthylène ouen verre n’est pas connue.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation du médicament dans son conditionnemen­tcommercial :

3 ans.

Durée de conservation après la première ouverture du flacon :

D'un point de vue microbiologique, les formulations pour administration­parentérale doivent être utilisées immédiatement.

Durée de conservation après dilution dans une solution stérile de chlorurede sodium à 0,9 % m/V :

D'un point de vue microbiologique, les formulations pour administration­parentérale doivent être utilisées immédiatement après leur dilution dansune solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri de lalumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution oupremière ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

FERINJECT est présenté dans un flacon (verre de type I) avec bouchon(bouchon en bromobutyle) et une capsule en aluminium :

· 2 mL de solution contiennent 100 mg de fer. Disponible en boîte de 1,2 ou 5 flacons.

· 10 mL de solution contiennent 500 mg de fer. Disponible en boîte de 1,2 ou 5 flacons.

· 20 mL de solution contiennent 1 000 mg de fer. Disponible en boîte de1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant utilisation, inspecter visuellement les flacons à la recherche de toutdépôt ou endommagement. Utiliser uniquement ceux qui contiennent une solutionhomogène sans dépôt.

Chaque flacon de FERINJECT est destiné à un usage unique. Tout produit nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

FERINJECT doit être mélangé exclusivement à une solution stérile dechlorure de sodium à 0,9 % m/V. Aucune autre solution pour dilutionintra­veineuse ou aucun agent thérapeutique ne doit être utilisé, en raison durisque de précipitation et/ou d'interaction. Pour les instructions relatives àla dilution, voir rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIFOR FRANCE

100–101 TERRASSE BOIELDIEU

TOUR FRANKLIN LA DÉFENSE 8

92042 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 812 4 6 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 219 393 1 6 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 2.

· 34009 386 823 6 6 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 386 924 7 1 : 10 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 219 394 8 4 : 10 mL en flacon (verre) ; boîte de 2.

· 34009 386 933 6 2 : 10 mL en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 585 988 5 2 : 20 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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