FIBROGAMMIN 62,5 Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FIBROGAMMIN 62,5 UI/ml, poudre et solvant pour solutioninjec­table/perfusi­on

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Substances actives : Fibrogammin est un concentré purifié de facteur XIIIde coagulation (FXIII). Il est dérivé de plasma humain et se présente sousforme de poudre blanche.

Chaque flacon contient nominalement 250 ou 1250 UI de facteur XIII decoagulation humain plasmatique.

Fibrogammin contient approximativement 62,5 UI/ml (250 UI/4 ml et1250 UI/20 ml) de facteur XIII de coagulation humain plasmatique aprèsreconsti­tution, respectivement, avec 4 et 20 ml d’eau pour préparationin­jectable.

L’activité spécifique de Fibrogammin est approximativement de 3,1 à13,3 UI/mg de protéine.

Excipient(s) à effet notoire :

Sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable/ perfusion.

Poudre blanche et claire, solvant incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Fibrogammin est indiqué chez l’adulte et l’enfant :

· pour le traitement prophylactique du déficit congénital en facteurXIII et

· pour le traitement périopératoire des hémorragies chirurgicales liéesà un déficit congénital en facteur XIII.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 ml correspond à 62,5 UI et 100 UI est équivalent à 1,6 ml,respec­tivement.

Important :

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doiventtoujours être déterminées en fonction de l’efficacité clinique dans chaquecas individuel.

La posologie doit être individualisée en fonction du poids du patient, desvaleurs du laboratoire et de l’état clinique du patient.

Schéma posologique pour la prophylaxie de routine dans le traitement de lacarence en facteur XIII congénitale

Dose initiale

· 40 unités internationales (UI) par kilogramme de poids corporel.

· La vitesse d'injection ne doit pas dépasser 4 ml par minute.

Doses ultérieures :

· La posologie doit être guidée par le plus bas niveau récent del'activité en facteur XIII, avec une administration tous les 28 jours(4 se­maines) pour maintenir un niveau bas d'activité en FXIII d'environ 5 à20 %.

· Les ajustements posologiques recommandés de ± 5 UI par kg doivent êtrefondés sur les niveaux d'activité en FXIII comme indiqué dans le tableau1 et l'état clinique du patient.

· Ces ajustements doivent être fondés sur la base d'une analyse sensiblespécifique de détermination du taux de facteur XIII. Un exempled’ajus­tements de la dose à l'aide du test standard d'activité BerichromFXIII est décrit dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Ajustement de la dose par l’utilisation du test standardBerichrom FXI­II

L’activité exprimée en unités est déterminée en utilisant le testd'activité Berichrom FXIII, par rapport à la norme internationale en vigueurpour le facteur XIII de coagulation plasmatique. Par conséquent, une unité estégale à une unité internationale.

Après la dernière dose prophylactique de routine du patient, si uneintervention chirurgicale est prévue :

· Entre 21 et 28 jours plus tard : administrer la dose prophylactiqu­ecomplète au patient immédiatement avant la chirurgie et la dose prophylactiqu­esuivante 28 jours plus tard.

· Entre 8 et 21 jours plus tard : une dose supplémentaire (totale oupartielle) peut être administrée avant la chirurgie. La dose doit êtrefondée sur le niveau d'activité en FXIII du patient, de son état clinique etdoit être ajusté en fonction de la demi-vie de Fibrogammin.

· Dans les 7 jours suivant la dernière dose : une administration­supplémentaire peut ne pas être nécessaire.

Les ajustements de posologie peuvent être différents de ces recommandationset doivent être individualisées en fonction des niveaux d'activité du FXIIIet de l'état clinique du patient. Tous les patients doivent être étroitementsur­veillés pendant et après la chirurgie.

Ainsi, il est recommandé de contrôler l'augmentation de FXIII-activitéavec un dosage du FXIII. Dans le cas d'une intervention chirurgicale majeure etd’hémorragies graves, le but est d'obtenir près des valeurs normales (70 %à 140 %).

Population pédiatrique

La posologie et le mode d'administration chez les enfants et les adolescentsest basée sur le poids corporel et est donc généralement basées sur lesmêmes lignes directrices que pour les adultes. La dose et/ ou la fréquenced'ad­ministration pour chaque individu doivent toujours être fondées surl’efficacité clinique et sur l’activité en FXIII (voir égalementrubriques 5.1 et 5.2.)

Population âgée

La posologie et mode d'administration chez les personnes âgées (>65 ans) n'a pas été documenté dans des études cliniques.

Après reconstitution la solution doit être claire ou légèrementopa­lescente. Avant administration, la préparation doit être amenée à latempérature ambiante ou corporelle. Injecter ou perfuser le produit avec le setd’administration fourni, par voie intraveineuse, lentement, dans une ligned’injection/de perfusion dédiée (fournie avec le produit) à un débitconfortable pour le patient. Le débit d’injection ou de perfusion ne doit pasdépasser approximativement 4 ml par minute.

Surveiller le patient à la recherche d’une éventuelle réactionimmédiate. En cas de survenue d’une réaction paraissant liée àl’administration de Fibrogammin, le débit de perfusion devra être ralenti oula perfusion interrompue, selon l’état clinique du patient.

Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients présentant des antécédents d’allergies au produit(associés à des symptômes tels que : urticaire généralisée, rash, chute dela pression sanguine, dyspnée), des antihistamines et des corticoïdes peuventêtre administrés en prophylaxie.

Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avecFibrogammin. Si des symptômes d’hypersensibilité (tels que urticaires,ur­ticaires généralisées, oppression thoracique, une respiration sifflante,une hypotension et l’anaphylaxie) apparaissent, l’administration deFibrogammin doit être interrompue immédiatement. En cas de choc, le traitementmédical standard relatif à l’état de choc doit être mise en œuvre.

En cas de thromboses récentes, des précautions doivent être prises enraison de l’effet stabilisant du facteur XIII de la fibrine.

Immunogénicité

Le développement d'anticorps inhibiteurs contre le facteur XIII a étédétecté chez les patients recevant Fibrogammin. Par conséquent, les patientsdoivent être surveillés pour le développement possible d'anticorpsin­hibiteurs. La présence d'anticorps inhibiteurs peut se manifester par uneréponse inadéquate au traitement. Si le taux de facteur XIII plasmatiqueattendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par ladose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présenced’un inhibiteur du facteur XIII.

Remarque à l’attention des patients sous régime hyposodé

Ce médicament contient 124,4 à 195,4 mg de sodium par dose, ce quiéquivaut à 8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma etl’inclusion dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pourl’inactiva­tion/éliminati­on virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d’autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virusenveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus del’hépatite C (VHC) et le virus de l’hépatite B (VHB) et contre les virusnon enveloppés tels que le virus de l’hépatite A et parvovirus B19.

Il est fortement recommandé, qu’à chaque administration de Fibrogammin àun patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin demaintenir un lien entre le patient et le numéro du lot du médicament.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant desfacteurs de coagulation (dont Fibrogammin) est recommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction du facteur XIII de coagulation humain avec d’autresmédicaments n’est connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reprotoxicité n’a été réalisée avec Fibrogammin chezl’animal.

Des données limitées sur l'utilisation clinique de Fibrogammin pendant lagrossesse n'ont pas montré d'effets négatifs sur le déroulement de lagrossesse et le développement péri ou post-natale. L'utilisation deFibrogammin peut être envisagée au cours de la grossesse, le caséchéant.

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de Fibrogammin dans le laitmaternel. Toutefois, en fonction de sa taille moléculaire l’excrétion dansle lait est peu probable, et en raison de son caractère protéique,l'ab­sorption de molécules intactes par le nourrisson est également peuprobable. Par conséquent, Fibrogammin peut être utilisé pendantl'alla­itement.

Il n'existe pas de données concernant les effets de Fibrogammin sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Fibrogammin n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes sont basées sur l'expériencepost-commercialisation.

Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à laclassification des systèmes d’organes MedDRA (classes de systèmesd’organes et termes préconisés). Les fréquences ont été estiméesd’après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare(≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Si une réaction allergique-anaphylactique survient, l’administration deFibrogammin doit être immédiatement interrompue et un traitement appropriéinitié. Les standards habituels de traitement de l’état de choc doiventêtre suivis.

Le profil de sécurité pour les patients pédiatriques n'est pas différentde celle des adultes dans les études cliniques.

Pour les informations relatives à la sécurité virale, voirrubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les conséquences d’un surdosage sont inconnues.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihémorragiques, code ATC :B02B D07.

Le facteur XIII relie le groupe aminé de la lysine à la glutamine par lebiais de sa fonction enzymatique (activité transamidase) conduisant ainsi à lacréation d’un réseau de molécules de fibrine. Le réseau de fibrine et sastabilisation favorisent la pénétration de fibroblastes et confortent lacicatrisation.

Dans les études cliniques qui ont inclus les sujets de plus de 18 ans ayantun déficit congénital FXIII, l'administration prophylactique par Fibrogammintous les 28 jours a réussi à maintenir un niveau de 5 à 20 % del'activité de FXIII.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le produit est administré par voie intraveineuse et est de ce faitimmédiatement biodisponible conduisant à une concentration plasmatiqueco­rrespondante à la dose administrée.

Chez les patients atteints de déficit congénital en facteur XIII, lademi-vie biologique de Fibrogammin a été évaluée à 6,6±2,29 jours(mo­yenne ± SD). Fibrogammin est métabolisé de la même façon que le facteurXIII de coagulation endogène.

Un aperçu des paramètres pharmacocinétiques (population adulte / 18 anset plus) est donné dans le tableau suivant :

ASC ss, (0-inf.): aire sous la courbe à l’état d’équilibre, courbe deconcentration du T0 à l’infini

* 100% d’activité corresponde à 1 unité/ ml

Css, max = concentration maximale à l’état d’équilibre

Css, min = concentration minimale à l’état d’équilibre

Tmax : temps pour atteindre le pic plasmatique

Cl : clairance

Vss = volume de distribution à l’état d’équilibre

TMR = temps moyen résiduel

Sur les 188 sujets de l’étude clinique relative au concentré de facteurXIII (humain), 117 étaient des sujets âgés de 18 ans ou moins au moment del'intégration (1 mois à <2 ans, n = 17; 2 à <12 ans, n = 62 ; 12 à<16 ans, n = 30; 17 à 18 ans, n = 8). Dans l’étude PK depharmacocinétique de 2002, 5 des 14 sujets étaient âgés de 2 à 18 ans(2–11 ans, n = 3; 12–16 ans, n = 2; 17–18 ans, n = 0). Les sujets de moinsde 16 ans ont une demi-vie plus courte et une clairance plus rapide (demi-vie:5,7 ± 1,00 jours; clairance: 0,291 ± 0,12 ml/h/kg) que les adultes(demi-vie: 7,1 ± 2,74 jours, la clairance: 0,22 ± 0,07 ml/h/kg).

Le produit a une demi-vie plus courte et une clairance plus rapide chez lesenfants que chez les adultes. Cependant, comme dans tous les groupes d'âge dedosage est déterminée individuellement par poids du sujet et ajustés parl'activité de FXIII, et pas nécessairement liée à l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les protéines contenues dans Fibrogammin sont issues du plasma humain etagissent comme des protéines plasmatiques humaines.

L’étude de la toxicité à dose unique et répétée chez l’animal n’apas révélé de potentiel toxique de Fibrogammin.

Aucune étude sur la reproduction ou le développement fœtoembryonnairen’a été menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine

Glucose monohydraté

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompati­bilités

Fibrogammin ne doit être mélangé avec d’autres médicaments diluants ousolvants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6, et doitêtre administré par une ligne de perfusion séparée.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Ne pas utiliser après la date d’expiration mentionnée sur l’emballageet le flacon.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 h à unetempérature ne dépassant pas 25°C. D’un point de vue microbiologique, leproduit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pasadministré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser4 heures à une température ne dépassant 25°C. Ne pas réfrigérer oucongeler le médicament reconstitué.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

250 UI

Poudre : flacon injectable en verre tubulaire incolore de type 1, muni d’unbouchon (bouchon en bromobutyle), un cerclage (aluminium) et un opercule enplastique

Solvant (eau pour préparation injectable) : flacon injectable en verretubulaire incolore de type 1, muni d’un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle)et d’une capsule de sertissage (aluminium/po­lypropylène)

1250 UI

Poudre : flacon injectable en verre moulé incolore de type 2, muni d’unbouchon (bouchon en bromobutyle), un cerclage (aluminium) et un opercule enplastique

Solvant (eau pour préparation injectable) : flacon injectable en verretubulaire incolore de type 1, muni d’un bouchon (chlorobutyle ou bromobutyle)et d’une capsule de sertissage (aluminium/po­lypropylène)

Etui de 250 UI

· 1 flacon de poudre

· 1 flacon avec 4 ml d’eau pour préparation injectable

· 1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 (Mix2Vial)

· Set d'administration (boîte intérieure):

· 1 seringue jetable de 5 ml

· 1 nécessaire de ponction veineuse

· 2 tampons alcoolisés

· 1 pansement non stérile

Etui de 1250 UI

· 1 flacon de poudre

· 1 flacon avec 20 ml d’eau pour préparation injectable

· 1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 (Mix2Vial)

· Set d'administration (boîte intérieure):

· 1 seringue jetable de 20 ml

· 1 nécessaire de ponction veineuse

· 2 tampons alcoolisés

· 1 pansement non stérile

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

· La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Aprèsfiltrati­on/prélèvement (voir ci-dessous) le produit reconstitué doit êtreinspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules ouun changement de coloration avant administration.

· La reconstitution et le prélèvement doivent être faits sous conditionsasep­tiques.

· N’utilisez pas de solutions troubles ou contenant des résidus(dépôts/ particules).

Amener le solvant à température ambiante. Retirer les capuchons protecteursdes flacons de produit et de solvant et nettoyer les bouchons avec une solutionantisep­tique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage duMix2Vial.

Prélèvement et administration

Veiller à ce que du sang ne pénètre pas dans la seringue remplie deproduit en raison d'un risque de coagulation dans la seringue etd'administration de caillots de fibrine au patient.

Dans le cas où des volumes importants de Fibrogammin sont nécessaires, ilest possible d’utiliser plusieurs flacons de Fibrogammin pour une seuleperfusion via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce.

La solution de Fibrogammin ne doit pas être diluée.

La solution reconstituée doit être administrée par la ligned’injection/de perfusion fournie par injection intraveineuse lente, sansdépasser la vitesse de perfusion recommandée de 4 ml par minute.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CSL BEHRING GMBH

EMIL VON BEHRING STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 416–9 ou 34009 575 416 9 9 : poudre en flacon (verre de type I)muni d’un bouchon (caoutchouc), un cerclage (aluminium) et un opercule(plastique) + 4 ml de solvant en flacon (verre de type II) avec un dispositifde transfert et un set d’administration – boîte de 1.

· 575 417–5 ou 34009 575 417 5 0 : poudre en flacon (verre de type I)muni d’un bouchon (caoutchouc), un cerclage (aluminium) et un opercule(plastique) + 20 ml de solvant en flacon (verre de type II) avec un dispositifde transfert et un set d’administration – boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois(les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser desmédicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).

La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur desétablissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pourles malades qui y sont traités.

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