FIVASA 1600 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FIVASA 1600 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésalazine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1600 mg

pour un comprimé gastro-résistant

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 2,268 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé enrobé, rouge/marron de forme oblongue et de dimensions23 × 11 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Rectocolite hémorragique. Traitement d’attaque des poussées légères àmodérées et traitement d’entretien.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement et de lagravité de la maladie.

Traitement d’attaque: 2 à 3 comprimés par jour, en une fois ou en 2 ou3 prises.

La dose d’attaque est de 2400 mg à 4800 mg par jour en une ou enplusieurs prises.

Il existe d’autres présentations de Fivasa (comprimés enrobésgastro-résistants de 400 mg et de 800 mg) qui permettent de faciliterl’ajus­tement de la dose en fonction des besoins individuels de chaquepatient.

Une fois la rémission clinique obtenue, la posologie doit êtreprogressivement diminuée pour atteindre la posologie d'entretien.

La durée de traitement recommandée est de 4 à 8 semaines.

La poursuite du traitement d’attaque chez les sujets qui ne sont pas enrémission à la semaine 8 doit être considérée avec précaution.

Traitement d'entretien : 1 comprimé par jour.

La dose d’entretien est de 1600 mg à 2400 mg par jour en une ouplusieurs prises.

Il existe d’autres présentations de Fivasa (comprimés enrobésgastro-résistants de 400 mg et de 800 mg) qui permettent de faciliterl’ajus­tement de la dose en fonction des besoins individuels de chaquepatient.

Population âgée

Aucune étude n'a été menée sur les personnes âgées.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du FIVASA chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans n'a pas été établie.

Voie Orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Ils nedoivent être ni mâchés, ni écrasés ni cassés avant ingestion. Ils peuventêtre pris pendant ou en dehors des repas. En cas d’oubli d’un ou deplusieurs comprimés, la prochaine dose doit être prise comme àl'habitude.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des contrôles sanguins (hémogramme, paramètres de la fonction hépatiquetels que ALAT ou ASAT, créatininémie) et urinaires (bandelettes) doivent êtreeffectués avant et pendant le traitement, selon l’appréciation du médecintraitant. A titre indicatif, des contrôles sont recommandés 14 jours aprèsl’initiation du traitement, puis deux à trois contrôles avec un intervallede 4 semaines.

Si les résultats sont normaux, les tests devront être effectués tous les3 mois. Si d’autres symptômes apparaissent, ces tests devront êtreeffectués immédiatement.

FIVASA ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale. Une néphrotoxicité induite par lamésalazine doit être suspectée en cas de détérioration de la fonctionrénale pendant le traitement et dans ce cas le traitement devra êtreimmédiatement arrêté.

Il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée avant letraitement au FIVASA, puis de manière répétée pendant son déroulement.

Les cas de dyscrasie sanguine grave signalés sont très rares. Le traitementau FIVASA doit être arrêté immédiatement si une dyscrasie sanguine estsoupçonnée ou avérée (signes de saignement inexpliqués, ecchymoses,purpura, anémie, fièvre persistante ou maux de gorge), et le patient doitconsulter un médecin dès que possible.

Des cas d'augmentations de la concentration en enzymes hépatiques ont étésignalés chez des patients prenant des préparations contenant du FIVASA. Laprudence est recommandée si du FIVASA est administré à des patients atteintsd'une insuffisance hépatique.

Les cas de réactions d'hypersensibilité induites par le FIVASA (myo- etpéricardite) signalées sont rares. En cas d'hypersensibilité cardiaquesuspectée, la prise de FIVASA doit être interrompue. La prudence estrecommandée chez les patients présentant des antécédents de myo- oupéricardite d'origine allergique, indépendamment de son origine. Laré-introduction de Fivasa en cas de réactions d’hypersensibilité cardiaqueest contre-indiquée.

Les patients présentant une pathologie pulmonaire, notamment l'asthme,doivent faire l’objet d’une étroite surveillance au cours du traitement parFIVASA.

Les patients ayant des antécédents d’effets indésirables liés auxmédicaments contenant de la sulfasalazine, devraient être gardés soussurveillance médicale stricte lors de l’initiation d’un traitement par5-ASA (FIVASA). Si des symptômes aigus d’intolérance se manifestent tels quedes crampes abdominales, douleurs abdominales aiguës, fièvre, céphaléesintenses ou rash cutané, le traitement par FIVASA devra être immédiatementin­terrompu.

La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'unulcère gastrique ou duodénal actif.

Néphrolithiase : Des cas de néphrolithiase ont été signalés à la suitede l’utilisation de la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur enmésalazine atteignant 100 %. Il est recommandé d’assurer un apportliquidien suffisant pendant le traitement.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine.

La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signeset symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptionscutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signed’hypersen­sibilité.

La documentation disponible décrivant les effets sur les enfants est trèslimitées, voir rubrique 4.2.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Il est avéré que la mésalazine peut diminuer l'effet anticoagulant de lawarfarine.

Une augmentation possible des effets myélosuppressifs de l'azathioprine, dela 6-mercaptopurine ou de la thioguanine chez les patients traitéssimulta­nément avec l'une de ces préparations, doit être prise enconsidération. Une infection potentiellement mortelle peut se produire. Lespatients doivent être suivis de près afin de déceler tout signe d'infectionet de myélosuppression. Les paramètres hématologiques, tout particulièrementla numération des leucocytes, des thrombocytes et des lymphocytes, doiventêtre surveillés de manière régulière (toutes les semaines), notamment audébut de ce type de thérapie combinée, voir rubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de FIVASA chez lafemme enceinte. Cependant, les données disponibles sur un nombre limité degrossesses exposées n’indiquent pas d’effets indésirables de lamésalazine sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. A cejour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Dans un cas d’utilisation à long terme d’une posologie élevée demésalazine (2–4 g par voie orale) pendant la grossesse, une insuffisancerénale chez un nouveau-né a été décrite.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères surla gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement post-natal.

FIVASA ne doit pas être utilisé durant la grossesse que si le bénéficepotentiel est supérieur au risque possible.

L’acide N-acétyle-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure lamésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour les données chezla femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenued’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfantne peut pas être exclue. FIVASA ne devra être utilisé durant l’allaitementque si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.L’alla­itement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition dediarrhée chez l’enfant.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’a pas été observé d’effet sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a) Récapitulatif du profil d'innocuité

Des réactions indésirables touchant le cœur, les poumons, le foie, lesreins, le pancréas, la peau et le tissu sous-cutané ont été signalées. Lesmaux de tête (1,7 %), l'hématurie (1,7 %), les douleurs abdominales(1,5 %), la rectocolite hémorragique (1,5 %) et la protéinurie (1,5 %) sontles événements indésirables associés au médicament les plus fréquemmentsignalés dans le programme de développement clinique.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si des symptômes aigusd'intolérance se produisent, par exemple des crampes abdominales, des douleursabdominales aiguës, de la fièvre, des maux de tête importants et unedémangeaison.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine (voirrubrique 4.4).

b) Tableau récapitulatif des réactions indésirables

Les effets indésirables rapportés provoqués par les études cliniques etd'autres sources sont répertoriés ci-dessous :

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000),indé­terminés (ne peuvent pas être estimés à partir des donnéesdisponi­bles).

Voir la rubrique 4.4 pour plus de détails.

c) Description des réactions indésirables choisies

Un nombre inconnu des effets indésirables mentionnés ci-dessus sontprobablement associés à une MICI sous-jacente plutôt qu'au médicamentFIVASA. Cela est particulièrement vrai pour les effets indésirablesgastro-intestinaux, l'arthralgie et l'alopécie.

Pour éviter une dyscrasie sanguine résultant de l'apparition d'unedépression médullaire, les patients doivent faire l’objet d’une étroitesurvei­llance, voir rubrique 4.4.

Sous co-administration de mésalazine avec des immunosuppresseurs commel'azathi­oprine, le 6-MP ou la thioguanine, une infection pouvant mettre la vieen danger peut se produire, voir rubrique 4.5.

Photosensibilité

Des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayantdes affections cutanées préexistantes telles qu'une dermatite atopique et uneczéma atopique.

d) Population pédiatrique

Il n’y a pas de données suffisantes quant à l'utilisation des comprimésde FIVASA dans la population pédiatrique. Il est attendu que les organes ciblesdes réactions indésirables possibles au sein de la population pédiatriquesoient les mêmes que pour les adultes (cœur, poumons, foie, reins, pancréas,peau et tissu sous-cutané).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalemen­t.sante.gouv.fr“>www­.signalement.san­te.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La mésalazine est un aminosalicylate, et parmi les signes d'intoxication parles salicylates on peut citer les acouphènes, les vertiges, les maux de tête,la confusion, la somnolence, l’œdème pulmonaire, la déshydratation due àla transpiration, la diarrhée et les vomissements, l'hypoglycémi­e,l'hyperventi­lation, la perturbation de l'équilibre électrolytique et du pHsanguin, et l'hyperthermie. Le traitement classique contre l'intoxication parles salicylates peut être bénéfique en cas de surdosage aigu.L'hypogly­cémie, ainsi que les déséquilibres hydro-électrolytiques doiventêtre corrigés par l'administration du traitement adéquat. Une fonctionrénale appropriée doit être maintenue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents anti-inflammatoires intestinaux,code ATC : A07EC02.

FIVASA contient de la mésalazine, également connu sous le nom d'acide5-aminosalicylique, qui a un effet anti-inflammatoire local sur les cellulesmuqueuses du colon via des mécanismes qui n'ont pas encore été entièrementcla­rifiés.

Il a été démontré que FIVASA empêchait la migration stimulée par LTB4des macrophages intestinaux, en limitant cette migration aux zones inflammées.La production des leucotriènes pro-inflammatoires (LTB4 et 5-HETE) dans lesmacrophages de la paroi intestinale est de ce fait inhibée. Il a été montréque FIVASA activait les récepteurs PPAR-γ qui contrecarrent l'activationnu­cléaire des réponses inflammatoires intestinales.

Le comprimé de FIVASA contient un noyau de 1600 mg de mésalazine recouvertd'un enrobage multicouche. Cet enrobage est composé d'une couche d'uncopolymère acide méthacrylique – méthacrylate de méthyle (Eudragit S)combiné à des particules d'amidon sur une couche de tampon alcalinintermé­diaire (qui accélère la libération du médicament). L'enrobage estconçu pour retarder la libération de la mésalazine jusqu'à ce que lesliquides intestinaux atteignent un pH de 7. L'amidon peut être digéré parles bactéries du colon et permet donc une libération finale si elle n’estpas intervenue avant. La biodisponibilité systémique / les concentration­ssanguines de la mésalazine n'ont donc aucun lien avec l'efficacitét­hérapeutique, mais sont plutôt un critère pour la tolérance.

Le risque de cancer colorectal (CCR) est légèrement accru en cas derectocolite hémorragique.

Les effets observés avec la mésalazine dans les modèles expérimentaux etd'après les biopsies de patients indiquent que la mésalazine prévient le CCRassocié à une rectocolite grâce à une régulation à la baisse des voies designalisation inflammatoires, qu'elles dépendent ou non de l'inflammation, quisont impliquées dans le développement du CCR associé à une rectocolite. Lesdonnées issues des méta-analyses au sein des populations présentant unerémission ou une rechute, fournissent néanmoins des informations cliniquescontra­dictoires quant au profil risque-bénéfice de la mésalazine dans lacarcinogenèse de la rectocolite hémorragique.

Traitement d’attaque des poussées légères à modérées de larectocolite hémorragique

Cette indication a été étudiée dans une étude randomisée, contrôléepar un médicament actif (comprimés de mésalazine 400 mg gastro-résistants),en double aveugle, multicentrique de non-infériorité, avec 817 patientsre­cevant 3,2 g de mésalazine tous les jours pendant 8 semaines. À la semaine8, 22,4 % des patients suivant le protocole et traités avec des comprimés deFIVASA 1600 mg et 24,6 % de ceux traités avec des comprimés de mésalazine400 mg ont obtenu une rémission clinique et endoscopique. La différence nonajustée d'un groupe à l'autre était de 2,2 % (intervalle de confiance 95 %: – 8,1 % jusqu'à 3,8 %). En prenant en considération la margeprédéfinie de non-infériorité de –10 %, des comprimés de FIVASA 1600 mgpris une fois par jour étaient considérés comme étant non-inférieurs à descomprimés de mésalazine 400 mg pris deux fois par jour, en ce qui concernel'induction de la rémission clinique et endoscopique définie comme un score deMayo inférieur ou égal à 2 et aucun sous-score strictement supérieurà 1.

Un total de 10,3 % des patients traités avec des comprimés de FIVASA1600 mg et 9,8 % de ceux traités avec des comprimés de mésalazine 400 mgont signalé des évènements indésirables liés au traitement. L'incidence desévénements indésirables graves (EIG) dans les deux groupes de traitementétait de 2,0 % contre 1,7 %.

A la semaine 8, 243 patients ne présentant pas de réponse clinique etendoscopique (définie comme une diminution du score de Mayo d’au moins3 points et d’au moins 30% par rapport à la valeur initiale avec unediminution du sous-score de saignement rectal d’au moins 1 point ou avec unsous-score de saignement rectal de 0 ou 1), ont continué à être traitésavec des comprimés de FIVASA 1600 mg à une dose augmentée à 4,8 g/j demésalazine tous les jours pendant 8 semaines.

A la semaine 16, 75,3% des patients avaient obtenu une réponse clinique(définie comme une diminution du score de Mayo partiel d’au moins 2 pointset d’au moins 30% par rapport à la valeur initiale avec une diminution dusous-score de saignement rectal d’au moins 1 point ou avec un sous-score desaignement rectal de 0 ou 1).

Entretien

675 patients ont participé à une prolongation ouverte de l'étuded’induction. La posologie journalière de FIVASA pendant la phase d'entretiena été déterminée en fonction des résultats à 12 semaines ou 16 semaines.Les patients en rémission clinique (202) à la semaine 12 ont reçu1,6 g/jour alors que ceux présentant une réponse clinique (274) à la semaine12 ont reçu 3,2 g/jour. La rémission clinique était définie comme dessous-scores de Mayo pour le saignement rectal et la fréquence des selles égauxà 0. La réponse clinique était définie comme une diminution du score deMayo partiel d’au moins 2 points et d’au moins 30% par rapport à la valeurinitiale avec une diminution du sous-score de saignement rectal d’au moins1 point ou avec un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1.

Les patients qui n'avaient initialement pas répondu à la semaine 8 et quiont répondu après 8 semaines supplémentaires avec 4,8 g de FIVASA par jour(199), sont restés à 4,8 g pendant 22 semaines supplémentaires.

À la semaine 38, 70,3 % (142/202) avec 1,6 g/jour se sont maintenus enrémission. 33,9 % (93/274) et 30,7 % (61/199) de patients supplémentairesdans les groupes de posologie 3,2 g/jour et 4,8 g/jour, ont respectivementconnu une rémission clinique ultérieure.

L'incidence des EIG dans la prolongation ouverte d'entretien était limitéeet indépendante de la posologie quotidienne, avec 5,0 % (10/202), 4,4 %(12/274) et 1,5 % (3/199) des patients dans les groupes aux posologies 1,6,3,2 et 4,8 g étant affectés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les comprimés de FIVASA possèdent une libération modifiée de lamésalazine, notamment gastro-résistante, qui commence seulement à un pHsupérieur à 7, c.-à-d. dans l'iléon terminal et le colon. Environ 31 %d'une prise par voie orale (état à jeun) sont absorbés, si l'on se base surdes données d'excrétion urinaire pendant 60 heures. Une posologie unique d'uncomprimé à libération modifiée de FIVASA 1600 mg chez des sujetsvolontaires en bonne santé et à jeun ont eu comme conséquence uneaugmentation de 1,5 fois de la Cmax de mésalazine et une augmentation de1,5 fois de l'AUC par rapport à l'état non à jeun.

Environ 43 % de la mésalazine et 78 % de la N-acétyl-mésalazine sontliés aux protéines plasmatiques. Environ 75 % de la posologie administréerestent dans la lumière de l'intestin et les muqueuses. Le volume apparentmoyen de distribution (Vdw) était de 12,1 l/kg. De faibles concentrations demésalazine et de N-acétyl-mésalazine ont été détectées dans le laitmaternel humain. L'importance clinique de cette observation n'a pas étédéterminée.

La mésalazine est métabolisée par la muqueuse intestinale et le foie ettransformée en métabolite inactif N-acétyl-mésalazine. En se basant sur lesdonnées d'excrétion urinaire, la posologie absorbée est excrétée à plus de95 % sous forme de métabolites.

L'élimination de la mésalazine est essentiellement urinaire et fécale,sous forme de mésalazine et de son métabolite de N-acétyle. Environ 23 % dela posologie administrée ont été récupérés dans l'urine dans les 60 haprès alimentation, et 31 % en cas d'administration à jeun (posologie uniqueavec un comprimé 1600 mg). La demi-vie d'élimination médiane de lamésalazine était de 20 heures (intervalle: 5 à 77 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A),hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage :

Hypromellose, macrogol 6000, copolymère d'acide méthacrylique et deméthacrylate de méthyle (1:2), citrate de triéthyle, monostéarate deglycérol (40–55), polysorbate 80, dihydrogénophos­phate de potassium,amidon de maïs, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/aluminium) de 30, 60 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden Baden

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 998 6 2 : comprimés en plaquette (PVC/aluminium). Boîtede 30.

· 34009 301 998 7 9 : comprimés en plaquette (PVC/aluminium). Boîtede 60.

· 34009 301 998 8 6 : comprimés en plaquette (PVC/aluminium). Boîtede 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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