FIXAPOST 50 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FIXAPOST 50 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution en récipientunidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Latanoprost..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....50 µg

Timolol (sous forme de maléate detimolol)...­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 mg

Pour 1 ml de solution.

Une goutte contient environ 1,5 microgramme de latanoprost et 0,15 mg detimolol.

Excipient à effet notoire : 1 ml de collyre en solution contient 50 mgd’hydroxys­téarate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxylhydro­génée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose.

La solution est légèrement jaune et opalescente, pratiquement exempte departicules.

pH : 5,7 – 6,2.

Osmolalité : 300 – 340 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Fixapost est indiqué chez l’adulte (incluant les personnes âgées) pourla réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints deglaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire et qui présentent uneréponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandine­sadministrés localement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (y compris le sujet âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s)une fois par jour.

En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement parl'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dansl'œil (les yeux) atteint(s).

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents, l'efficacité et la tolérance deFIXAPOST n'ont pas été établies.

Voie ophtalmique.

Comme pour tout collyre, afin de réduire une possible absorptionsys­témique, une pression du sac lacrymal (occlusion ponctuelle) au niveau ducanthus interne, pendant deux minutes, est recommandée après chaqueinstillation.

Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation ducollyre et peuvent être remises 15 minutes après.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs collyres, les instillations dechacun des collyres doivent être espacées d'au moins cinq minutes.

Une unidose contient une quantité suffisante de collyre en solution pourtraiter les deux yeux.

Pour usage unique seulement.

Ce médicament est une solution stérile qui ne contient pas deconservateur.

La solution d'un récipient unidose doit être administrée immédiatementaprès son ouverture dans l’œil (les yeux) atteint(s). La stérilité nepouvant être maintenue après l’ouverture du récipient unidose, la solutionnon utilisée doit être jetée immédiatement après administration

Les patients doivent être informés:

· d’éviter tout contact entre l’embout de l’unidose et l'œil ou lespaupières,

· d'utiliser le collyre en solution immédiatement après la premièreouverture du récipient unidose et de jeter l’unidose après utilisation,

· de stocker les récipients unidoses non ouverts dans le sachet.

4.3. Contre-indications

FIXAPOST est contre-indiqué chez les patients présentant :

· Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère.

· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un blocsino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisièmedegré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée,un choc cardiogénique.

· Une hypersensibilité à l’une des substances actives ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets systémiques

Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, FIXAPOST a un passagesystémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique,des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effetsindésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquantsbêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent se produire.

La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladiecorona­rienne, angor de Prinzmetal, et insuffisance cardiaque), etd’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement par d’autres substances actives doit êtreconsidéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin derechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effetsindésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, desdécès en association avec des insuffisances cardiaques ont étérapportés.

Troubles vasculaires

Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. FIXAPOST doit êtreadministré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumo­pathiechronique obstructive (BPCO) modérée à sévère et seulement si le bénéficepotentiel semble supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie/Di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes d’une hypoglycémie aiguë.

Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signesd'hyper­thyroïdie.

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Autres agents bêta-bloquants

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. Laréponse de ces patients doit être surveillée attentivement.

Traitement concomitant

Le timolol peut interagir avec d'autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Autres analogues de prostaglandines

L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, analoguesde prostaglandines, ou des dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Les patients traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd’atopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d’adrénaline habituellemen­tutilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.

Décollement choroïdien

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (ex: timolol, acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doitêtre informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Modifications de la pigmentation de l’iris

Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, enaugmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Tout comme lelatanoprost seul en collyre, cette pigmentation a été observée (aveccontrôle photographique) chez 16 à 20 % des patients traités pendant un anavec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur;en particulier chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs :vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentationde la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris.Généra­lement, dans les yeux concernés, la pigmentation brune entourant lapupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, l’iris pouvantdevenir partiellement ou totalement, plus brun. Les études cliniques montrentqu’après deux ans de traitement, ces modifications de couleur n’ont étéque rarement observées chez des patients ayant des yeux de couleur uniforme,bleus, gris, verts ou marron. La modification de couleur de l’iris évoluelentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Ceteffet n’a été associé à aucun symptôme, ni modification pathologique.

Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de lapigmentation brune de l’iris n’a été observée, mais la modification decouleur peut être définitive.

Ni les naevi ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par letraitement.

Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d’autres points dela chambre antérieure n’a été observée. Cependant les patients devrontêtre examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique dupatient, le traitement pourra être interrompu en cas d’augmentation de lapigmentation irienne.

Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés durisque de modification de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peutentraîner une hétérochromie définitive.

Modifications des paupières et des cils

Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut êtreréversible, a été rapporté en association avec l'utilisation delatanoprost.

Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébralde l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur,de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et uneorientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversiblesà l'arrêt du traitement.

Glaucome

Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant surl’efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire oudans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert depatients pseudophaques et dans le glaucome pigmentaire.

Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n’y a pasactuellement d’expérience documentée dans les crises de glaucome aigu parfermeture de l’angle. Par conséquent, en l’absence de donnéescomplé­mentaires, il est recommandé d’utiliser FIXAPOST avec précaution dansces situations.

Kératite herpétique

Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantdes antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit êtreévitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patientsayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquemen­tassociée aux analogues des prostaglandines.

Œdème maculaire

Des cas d'œdème maculaire, notamment d’œdème maculaire cystoïde, ontété rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissaitprin­cipalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupturecapsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connusd'œdème maculaire. De ce fait, FIXAPOST doit être utilisé avec précautionchez ces patients.

Excipients

FIXAPOST contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile dericin polyoxyl hydrogénée) et peut provoquer des réactions cutanées. Aucunedonnée de sécurité à long terme n’est disponible actuellement pour cetexcipient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été menéeavec FIXAPOST.

Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont étérapportées suite à l’administration ophtalmique concomitante de deuxanalogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plusde deux prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés deprostaglandine n’est pas recommandée.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquantsbêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), deglycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques, de guanéthidinead­ministrés par voie générale.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand FIXAPOSTest administré aux patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale,et l’utilisation de deux ou plus de deux agents bêta-bloquants locaux n’estpas recommandée.

Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquantsophtal­miques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façonconcomitante.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l’arrêt brutalde la clonidine peut être majorée en cas d’administration debêta-bloquants.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l’effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes del’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Latanoprost :

Il n’y a pas de données relatives à l’utilisation du latanoprost chezla femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Hommen'est pas connu.

Timolol :

Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir larubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisdémontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiFIXAPOST est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né devrait êtresurveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.

Par conséquent, FIXAPOST ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse(voir rubrique 5.3).

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel'absorption systémique voir la rubrique 4.2.

Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel.

Par conséquent, FIXAPOST ne doit pas être utilisé chez la femme quiallaite.

Ni le latanoprost ni le timolol n’a révélé avoir un impact sur lafertilité masculine ou féminine dans les études animales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Fixapost a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Une instillation de collyre peut être suivie detroubles transitoires de la vue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, lespatients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte ausystème oculaire. Lors de la phase d’extension des études pivots sur leproduit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur, 16 à20% des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne,qui peut être permanente. Dans un essai clinique en ouvert étudiant latolérance du latanoprost sur 5 ans, 33% des patients ont développé uneaugmentation de la pigmentation irienne (voir rubrique 4.4). D’autres effetsindésirables oculaires sont généralement passagers et surviennent àl’administration de la dose. Pour le timolol, les effets indésirables lesplus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie, arythmie,insuf­fisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactions allergiques.

Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, letimolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner deseffets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.L'in­cidence des effets indésirables systémiques après une administratio­nophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Leseffets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe desbêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essaiscliniques avec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avecconservateur sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d’apparition,comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables observées au cours d’essais

D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deuxcomposants de FIXAPOST ont été rapportés dans le cadre d’études cliniques,de notifications spontanées ou issus de la littérature.

Pour le latanoprost :

Pour le timolol :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n’existe aucune expérience clinique de surdosage de FIXAPOST.

Symptômes

Les symptômes d’un surdosage de timolol par voie systémique sont :bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque.

En dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucuneffet indésirable oculaire n'est connu pour être dû à un surdosage enlatanoprost.

Traitement

Si les symptômes d’un surdosage apparaissaient, le traitement devraitêtre symptomatique et d’appoint.

En cas d’ingestion accidentelle, les informations suivantes peuvent êtreutiles :

Des études ont montré que le timolol n’est pas facilement dialysable.

Un lavage gastrique si nécessaire.

Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique.Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n’aentraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg aentraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue,des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modéréset ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de laperfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquant ophtalmique – timolol, enassociation, code ATC : S01ED51.

FIXAPOST associe deux composants : le latanoprost et le maléate de timolol.Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée pardifférents mécanismes d’action. L’effet combiné entraîne une diminutionsup­plémentaire de la pression intraoculaire comparée à celle obtenue lors del’administration de chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectifdes récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pression intraoculaire enaugmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le principal mécanismed’action est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéo-sclérale.De plus, une augmentation de la facilité d’écoulement (diminution de larésistance à l’écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chezl’Homme. Le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production del’humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur la circulationsanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par le latanoprost chezle singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin,aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence parangiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par lelatanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segmentpostérieur de l’œil de patients pseudophaques.

Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 etbêta-2 (non-sélectif), n’ayant ni effet sympathomimétique intrinsèquesig­nificatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant demembrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire en diminuant la formationde l’humeur aqueuse dans l’épithélium ciliaire.

Le mécanisme d’action précis n’est pas clairement établi maisl’inhibition de l'augmentation de la synthèse d’AMP cyclique engendrée parla stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n’a pas étéprouvé que le timolol affecte de façon significative la perméabilité de labarrière hémato-aqueuse aux protéines plasmatiques. Chez le lapin, le timololest resté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un traitementchro­nique.

Effets cliniques

Dans les études de recherche de doses, le produit de référence à base delatanoprost/ti­molol avec conservateur a entraîné une diminutionsig­nificativement plus importante de la pression intraoculaire moyenne diurnecomparé au latanoprost et au timolol administrés une fois par jour enmonothérapie.

Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d’une durée desix mois, l’effet du produit de référence à base de latanoprost/ti­mololavec conservateur sur la pression intraoculaire a été comparé à celuid’une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez les patients ayant unepression intraoculaire d'au moins 25 mm Hg. Après une période de 2 à4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de lapression intraoculaire de 5 mm Hg par rapport à l'inclusion), des baissessupplé­mentaires de la pression intraoculaire moyenne diurne de 3,1; 2,0 et0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après 6 mois de traitement parle produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur,la­tanoprost et timolol (deux fois par jour). L’effet s’est maintenu pendantla phase ouverte d’extension à 6 mois de ces études.

Les données existantes suggèrent qu’une administration le soir pourraitêtre plus efficace pour baisser la PIO qu’une administration le matin.Toutefois, pour décider d’une administration le matin ou le soir, il convientde prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leurpossibilité d’adhésion au traitement.

On doit garder à l’esprit qu’en cas d’efficacité insuffisante avecl’association fixe, les résultats d’études montrent que l’utilisation del’association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost unefois par jour peut être encore efficace.

L’effet du produit de référence à base de latanoprost/timolol avecconservateur débute dans l’heure qui suit l'administration, et un effetmaximal est observé au bout de 6 à 8 heures. Lors d'administrati­onsrépétées, la diminution de la pression intraoculaire se maintient jusqu’à24 heures après l’instillation.

FIXAPOST sans conservateur a été évalué lors d’une étude de troismois, randomisée, investigateur en insu en comparaison avec le produit deréférence à base de latanoprost/timolol 50 microgrammes/5 mg par ml avecconservateur chez 242 patients présentant une hypertension oculaire ou unglaucome à angle ouvert, confirmé comme insuffisamment contrôlé enmonothérapie. Avant le début de l'étude, les patients ont été traités etcontrôlés par le produit de référence ou des génériques (association fixelatanopros­t/timolol 50 microgrammes / 5 mg par ml de collyre conservé)pendant au moins 2 mois.

Le critère primaire d'efficacité était la variation de la pressionintra­oculaire entre la valeur de base et celle du jour 84.

Au jour 84, la diminution de la pression intraoculaire induite par FIXAPOSTétait de – 0,49 mmHg. Et cette diminution était semblable à celleobservée avec le produit de référence latanoprost/timolol 50 microgrammes/5mg par ml avec conservateur.

n = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; ITM = intention detraiter modifiée

Cette étude de 3 mois a montré qu'aucun événement indésirableop­htalmique n'a été identifié pour FIXAPOST en dehors de ceux déjà biendocumentés avec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avecconservateur chlorure de benzalkonium (BAK).

Par rapport au produit de référence, FIXAPOST a été associé à moins desymptômes subjectifs lors de l'instillation à J84 (irritation / brûlure /picotements: 20,5% vs 41,8%, p <0,001, démangeaisons : 4,9% vs 13,9%, p =0,010) ainsi qu’à moins de symptômes subjectifs tout au long de la journéeindépen­damment de l'instillation (irritation / brûlure / picotement : 7,4% vs12,7%, p = 0,094; démangeaisons: 1,6% vs 13,6%, p <0,001).

Quelques effets indésirables systémiques, déjà bien connus pour letimolol, mais non observés dans les essais cliniques avec le produit deréférence à base de latanoprost/timolol avec conservateur (voir rubrique4.8), ont été observés à une fréquence peu fréquente : dysgueusie,arythmie et fatigue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Latanoprost

Absorption

Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive enelle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par lesestérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bienabsorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dansl’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers lacornée.

Distribution

Les études cliniques chez l'Homme montrent que la concentration maximaledans l’humeur aqueuse, approximativement de 15–30 ng/ml, est atteinteenviron 2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Aprèsune administration locale chez le singe, le latanoprost est distribuéprin­cipalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.

L’acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et unfaible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vieplasmatique courte de 17 minutes.

Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique del’acide de latanoprost est de 45 %. L’acide de latanoprost a une fixationaux protéines plasmatiques de 87 %.

Biotransformation et élimination

L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Lemétabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré uneactivité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.

Timolol

Absorption et distribution

La concentration maximale de timolol dans l’humeur aqueuse est atteinteenviron 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de ladose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximalede 1 ng/ml est atteinte 10–20 minutes après administration localequotidienne d’une goutte dans chaque œil (300 microgram­mes/jour).

Biotransformation

La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largementmétabolisé dans le foie.

Elimination

Les métabolites sont excrétés dans l’urine en même temps que du timololinchangé.

Produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur

Interaction Pharmacocinétique / Pharmacodynamique

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timololn’a été observée malgré une concentration en acide de latanoprost dansl’humeur aqueuse 1–4 heures après administration du produit de référenceà base de latanoprost/timolol avec conservateur, deux fois supérieure à celleobservée en monothérapie

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bienétabli. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n’a été observéchez le lapin traité par voie locale avec l’association fixe ou lors del’administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Desétudes de pharmacologie, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avecchacun des composants n’ont révélé aucun effet toxique chez l’homme. Lelatanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors quece processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d’unefois par jour par timolol.

Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle etfemelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chezle rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rataprès administration intraveineuse de doses allant jusqu’à250 microgrammes/kg/jou­r. Toutefois, le latanoprost induit une toxicitéembryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptionstar­dives, des avortements ainsi qu’une diminution du poids fœtal chez lelapin à des doses intraveineuses supérieures ou égales à5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timololn’entraîne pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucunpouvoir tératogène n’a été observé chez la souris, le rat etle lapin.

Toxicité oculaire

L'administration oculaire de FIXAPOST collyre chez l’animal deux fois parjour pendant 28 jours n'a pas montré de toxicité locale ou systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxystéarate de macrogolglycérol, sorbitol, macrogol, carbomère,édétate disodique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du sachet : utiliser les récipients unidoses dans un délaid’un mois.

Après ouverture du récipient unidose : utiliser immédiatement et jeter lerécipient unidose après utilisation.

Les récipients unidoses non utilisés doivent être conservés dans lesachet afin de les protéger de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver les récipients unidoses dans le sachet, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 récipients unidoses (PEBD) contenant 0,2 ml de collyre en solution sontconditionnés en sachets (polyéthylène/a­luminium/poly­ester).

Une boîte contient : 30 (6×5) ou 90 (18×5) récipients unidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES THEA

12 RUE LOUIS BLERIOT

63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 484 8 8 : Récipients unidoses (PEBD) contenant 0,2 ml decollyre, en sachets (polyéthylène/a­luminium/poly­ester). Boîte de30 (6×5)

· 34009 301 484 9 5 : Récipients unidoses (PEBD) contenant 0,2 ml decollyre, en sachets (polyéthylène/a­luminium/poly­ester). Boîte de90 (18×5)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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