FLAGYL 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLAGYL 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : amidon de blé (contenant du gluten) (voirrubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antiparasitaire et antibactérienne dumétronidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques. Elles tiennentcompte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicamentet de sa place dans l'éventail des produits anti-infectieux actuellementdis­ponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles:

· amibiases,

· trichomonases urogénitales,

· vaginites non spécifiques,

· lambliases,

· traitement curatif des infections médico-chirurgicales à germesanaérobies sensibles,

· relais des traitements curatifs par voie injectable des infections àgermes anaérobies sensibles.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Amibiase

o Adultes

1,50 g par jour en trois prises.

o Enfants

30 à 40 mg/kg/jour en trois prises.

Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcèsdoit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.

La durée de traitement est de sept jours consécutifs.

· Trichomonase

o chez la femme (urétrites et vaginites à Trichomonas), traitement à doseunique de 2 g en une seule prise (4 comprimés).

Que le partenaire présente ou non des signes cliniques d'infestation àTrichomonas vaginalis, il importe qu'il soit traité concurremment, même enl'absence d'une réponse positive du laboratoire.

· Lambliase

o Adultes

0,750 g à 1 g par jour pendant cinq jours consécutifs.

o Enfants de:

10 à 15 ans: 500 mg/jour.

· Vaginites non spécifiques

500 mg 2 fois par jour pendant sept jours.

Un traitement simultané du partenaire doit être pratiqué.

· Traitement des infections à germes anaérobies

(en première intention ou en traitement de relais)

o Adultes:

1 à 1,5 g/jour.

o Enfants:

20 à 30 mg/kg/jour.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au métronidazole ou à la famille des imidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patient présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque)(voir rubrique 4.4).

· Enfant âgé de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique(voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuventsurvenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ce cas,le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doitêtre mis en place.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique aigüe généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle imposel’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration demétronidazole seul ou associé.

Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome deStevens-Johnson, syndrome de Lyell,

Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée (PEAG) ont été rapportésavec le metronidazole. Les patients doivent être informés des signes etsymptomes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

La survenue de signes ou symptomes de Syndrome de Stevens-Jonhson, Syndromede Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou delésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé àdes pustules) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration de métronidazole seul ouassociée.

Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndromecérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit êtreimmédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit êtrearrêté.

Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés lors de la surveillance dece médicament post-commercialisation. Des cas de modifications de l’IRMassociées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique4.8). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans lecervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corpscalleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications de l’IRMsont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés.

Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou encas d’aggravation chez des malades atteints d’affection neurologiquecen­trale.

En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction dutraitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation durapport bénéfice-risque en cas d’infection grave.

Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathiespé­riphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez lesmalades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères,chroniques ou évolutives.

Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour lepatient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment encas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doitalors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques­nécessaires prises immédiatement.

En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à fortedose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquerrégu­lièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de laformule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépendde la gravité de l’infection.

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l’enfant âgé de moins de6 ans, car elle peut entraîner une fausse route. Il existe d’autresprésen­tations à base de métronidazole adaptées au jeune enfant.

Interactions médicamenteuses

L’utilisation concomitante de métronidazole et d’alcool estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métronidazole et de disulfirame estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussementpositiver un test de Nelson.

Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuf­fisance hépatique aiguë, ycompris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés justeavant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin dutraitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites desvaleurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Siles tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant letraitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporterimmé­diatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leurmédecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool sontnombreux, et leur association avec l’alcool est déconseillée

+Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter laprise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Tenircompte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leurdemi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenantde l’alcool

+Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfanpar le métronidazole.

+Disulfirame

Risque d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel,ré­versibles à l’arrêt de l’association.

+Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l’inducteur et aprèsson arrêt.

+Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

Fluoro-uracile (et par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de saclairance.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'aapparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier dumétronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraientde vérifier l'absence de risque. En conséquence, le métronidazole peut êtreprescrit pendant la grossesse si besoin.

Le métronidazole passant dans le lait maternel, éviter l'administration dece médicament pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, deconfusion, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leurrecommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas desurvenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

· neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.

· hallucinations,

· réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvants’accom­pagner de manière isolée d’idées ou d’actes suicidaires (voirrubrique 4.4),

· humeur dépressive.

· neuropathies sensitives périphériques,

· céphalées,

· vertiges,

· confusion,

· convulsions,

· encéphalopathie pouvant être associés à des modifications de l’IRMgénéralement réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels casd’évolution fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4),

· syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de ladémarche, nystagmus, tremblements) (voir rubrique 4.4),

· méningite aseptique (voir rubrique 4.4).

· troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie,diminution de l’acuité visuelle, changement dans la vision des couleurs,

· neuropathies/né­vrites optiques.

· troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées,vomis­sements, diarrhée),

· glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troublesdu goût, anorexie,

· pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement.

· décoloration ou modification de l’aspect de la langue (mycose).

· élévations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines),très rares cas d’atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfoisictérique), cholestatique ou mixte. Des cas isolés d’insuffisance­hépatocellula­ire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont étérapportés.

· bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,

· urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique (voirrubrique 4.4),

· très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voirrubrique 4.4),

· Syndrome de Lyell

· Syndrome de Stevens Johnson

· Erythème pigmenté fixe

· apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à laprésence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont étérapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légèredésorien­tation. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour les surdosages demétronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques antibactériensanti-parasitaires de la famille des nitro-5-imidazolés, code ATC : J01XD01 –P01AB01 (J: Anti-infectieux, autres antibactériens-dérivés imidazolés –P: antiprotozoaires, médicaments contre l'amibiase et autresprotozooses-dérivés du métronidazole).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S ≤4 mg/l etR > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé,80 pour cent au moins en une heure. Les pics sériques obtenus aprèsadministration orale sont similaires à ceux obtenus après administratio­nintraveineuse de doses équivalentes.

La biodisponibilité par voie orale est de 100 pour cent. Elle n'est passignificati­vement modifiée par l'ingestion simultanée de nourriture.

· Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration­sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 microgrammes/ml. Après3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 microgram­mes/ml.

· La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

· La liaison aux protéines sanguines est faible: inférieure à20 pour cent.

· Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l(soit 0.65 l/kg).

· La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches destaux sériques, dans: les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR,la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le laitmaternel.

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composésprincipaux sont formés:

· le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activitébactéricide sur les bactéries anaérobies d'environ 30 pour cent de celle dumétronidazole, et une demi-vie d'élimination d'environ 11 heures,

· le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activitébactéricide d'environ 5 pour cent de celle du métronidazole.

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique.Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque lemétronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urinesreprésentent environ 35 à 65 pour cent de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé, povidone K30, stéarate de magnésium, hypromellose,ma­crogol 20000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 331 155–1: 4 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 331 156–8: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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