FLISINT 20 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLISINT 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumagilline..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule blanche opaque.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des diarrhées sévères dues à une microsporidiose intestinaleà Enterocytozoon bieneusi chez les patients adultes, infectés par le virus del'immunodéfi­cience humaine (VIH), sévèrement immuno-déprimés après échecd'une restauration immunitaire par traitement antirétroviral.

L'efficacité de la fumagilline a été établie par les résultats d'uneétude en double aveugle versus placebo (EFC4918/ ANRS090) incluant 12 patientsde sexe masculin immunodéprimés dont 10 infectés par le VIH et 2 avectransplan­tation d'organe.

Voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie recommandée est de 3 gélules à 20 mg par jour soit 60 mgde fumagilline par jour pendant 14 jours.

Aucune donnée n'est disponible sur des cycles de traitements répétés(voir l'information sur la génotoxicité en rubrique 5.3).

Aucune étude n'a été réalisée chez l'enfant et le patient âgé de plusde 65 ans. La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, aucunschéma posologique ne peut actuellement être recommandé chez cespatients.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique.

Aucune donnée n'est disponible sur les interactions avec la nourriture.Pendant les études cliniques, il était recommandé de ne pas prendre lafumagilline, au moment du repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· taux de plaquettes < 150 000/mm3 avant l'initiation du traitement,

· anomalie biologique sévère (hémoglobine < 8g/dl, neutrophiles <1000/mm3, créatinine > 175µmol/l, transaminases > 3N, bilirubine >2N, lipasémie > 2N),

· allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toxicité sur la moelle osseuse est dose dépendante. Un bilanhématologique doit être établi préalablement au traitement, de façonbi-hebdomadaire au cours du traitement et jusqu'à quatre semaines aprèsl'interruption du traitement par la fumagilline. Si l'anomalie persistepoursuivre les bilans hématologiques jusqu'à normalisation.

Le traitement doit être interrompu quand le taux de plaquettes estinférieur à 75000/mm3. Bien que cela ne soit pas arrivé au cours des étudescliniques, la nécessité de transférer le patient dans une unité de soinsspécialisés pourra être envisagée (voir rubrique 4.8).

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesseet chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures decontraception (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’association de la fumagilline avec le tacrolimus a montré une diminutiondes concentrations plasmatiques du tacrolimus. Par conséquent, il estrecommandé de pratiquer un contrôle des concentrations plasmatiques dutacrolimus pendant toute la durée du traitement par la fumagilline etd’adapter, le cas échéant, la posologie du tacrolimus.

Dans l'ensemble, d'après les données in vitro, il n'est pas attendud'inte­raction de la fumagilline avec d'autres traitements et particulièremen­tavec des médicaments essentiellement métabolisés par le cytochrome 3A4 ou pardes inhibiteurs du cytochrome 3A4.

La fumagilline a montré une métabolisation peu importante par le cytochromeP450, la voie métabolique principale faisant intervenir l'hydrolaseépoxyde.

Les réactions liées au cytochrome P 450 se sont montrées mineures et ontconsisté principalement en des hydroxylations. Les cytochromes P450 3A4, 2C19,2A6 et probablement les cytochromes P450 2C9 et 2D6 sont impliqués dans cettevoie métabolique mineure de la fumagilline.

La fumagilline n'est pas une substance inhibitrice des cytochromes P450 1A2,2A6, 2E1 et 3A4, elle inhibe faiblement les cytochromes P 450 2C9, 2C19 et 2D6.En fait, avec des valeurs de Ki apparentes supérieures à 80 µmol/L(corres­pondant à 36,7 µg/mL, plus de 1500 fois la concentration plasmatiquela plus élevée trouvée chez l'homme), les interactions médicamenteuses duesà l'inhibition par la fumagilline des cytochromes P450 2C9, 2C19 et 2D6 sontconsidérées comme peu probables.

A des concentrations environ 2000 fois celle de la concentration­plasmatique la plus élevée chez l'homme, la fumagilline n'a pas exercéd'effet inducteur sur le cytochrome P450 1A2 ou 3A4/5.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de fumagilline estdéconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit son terme et chez lesfemmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive.

En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales,issues de la littérature, ne permettent pas de conclure (voirrubrique 5.3).

Le passage de la fumagilline dans le lait maternel est inconnu.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurenfant afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude d'évaluation n'a été menée sur les effets relatifs àl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Pendant les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés, ont été des troubles hématologiques et gastro-intestinaux.

Les effets indésirables rapportés chez les 23 patients traités à la doserecommandée (20mg 3 fois par jour pendant 14 jours) sont présentés parsystème organe et par fréquence.

Il devra être noté que, étant donné la petite taille de l'échantillon,un effet est défini comme très fréquent (≥ 1/10) quand il apparaît chez aumoins 3 patients, et un effet est défini comme fréquent quand il apparaîtchez 2 patients.

Très fréquent : thrombocytopénie, granulocytopénie.

Fréquent : anémie.

Parmi les 23 patients traités par FLISINT à la dose recommandée, unethrombocytopénie dose dépendante de grade 3 à 4 est apparue chez9 patients après une semaine de traitement. Une granulocytopénie de grade1 à 4 non fébrile a été observée chez 3 patients et une anémie de grade2 à 4 chez 2 patients.

La thrombocytopénie a été réversible en 2 à 4 semaines aprèsl'interruption du traitement et était associée à des saignements modérés(épistaxis, rectorrhagie) dans de très rares cas.

Ces effets semblent être d'origine centrale et apparaissent généralementau cours de la 2ème semaine de traitement (voir rubrique 4.4).

Très fréquent : douleurs abdominales.

Fréquent : diarrhées, nausées, vomissements.

Très fréquent : augmentation des taux sanguins des transaminases et deslipases.

Très fréquent : fièvre.

Fréquent : asthénie.

Très fréquent : insomnie.

Très fréquent : toux.

Fréquent : pneumonie, dyspnée.

Très fréquent : prurit.

Fréquent : rash.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage.

La prise en charge médicale du surdosage devrait inclure des mesures tellesque le contrôle du bilan sanguin, des paramètres biochimiques et un traitementsym­ptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparasitaires, Code ATC: P01AX.

La fumagilline est une substance produite par la fermentation d'Aspergillus­fumigatus qui a des effets inhibiteurs puissants in vitro vis-à-vis d'uncertain nombre d'espèces de microsporidies.

Le mécanisme par lequel la fumagilline exerce son activité antiparasitai­red'inhibition de la réplication microsporidiale n'est pas clairementétabli.

La cytochimie suggère que la fumagilline inhibe la synthèse de l'ARN chezle parasite.

Les données récentes soutiennent fortement l'hypothèse que la méthionineami­nopeptidase –2 est la cible moléculaire microsporidiale de lafumagilline.

Trois études ont évalué la tolérance et l'efficacité de la fumagillinedans une population essentiellement masculine (1 seul patient de sexe féminina été inclus).

Dans une étude préliminaire (ACT4916/ANRS 034), FLISINT à 60 mg par jour,répartis en 20mg 3 fois par jour, pendant 21 jours a permis l'élimination deE.bieneusi des selles, à savoir l'absence de spore dans les selles à2 reprises consécutives en fin de traitement, chez 5 patients infectés parle VIH. Une biopsie duodénale en fin de traitement (J23), pour confirmerl'absence de spore, n'a été pratiquée que chez 2 patients. Dans le premiercas une présence parasitaire a été révélée, dans le second cas le bilanparasitaire était négatif, mais l'examen de pré-traitement l'étaitégalement.

Dans une étude d'échelle de dose (DRI4917/ANRS054) comprenant 43 patientsinfectés par le VIH, Flisint à 60 mg par jour, répartis en 20 mg 3 foispar jour, pendant 14 jours a été identifié comme étant la dose efficaceavec un risque associé de thrombocytopénie acceptable.

Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle (EFC4918/ANRS090) incluant 12 patients sévèrement immunodéprimés (10 patientsin­fectés par VIH qui ont développé le SIDA et 2 patients ayant eu unetransplantation d'organe), E.bieneusi a été complètement éliminé des selleschez les 6 patients traités par Flisint à 60 mg par jour, répartis en20 mg 3 fois par jour, pendant 14 jours, alors qu'il n'a pas été éliminéchez aucun des patients du groupe placebo (p = 0,001). Il a été observé dansle groupe traité par la fumagilline une augmentation de l'absorption deD-xylose (p = 0,02) et une tendance à l'augmentation du score de Karnofsky (p =0,054), comparativement au groupe placebo. Le poids des patients a étéaugmenté de 2,3 +/- 1,6 kg dans le groupe de la fumagilline versus 0,3 +/-2,7 kg dans le groupe placebo (p = 0,109).

Aucun patient du groupe de la fumagilline n'a utilisé de lopéramide(gélules à 2 mg) alors que dans le groupe placebo 3 patients ont reçu entre1 et 8 gélules de lopéramide par jour. Le nombre des selles a été réduitde 47,7 % dans le groupe fumagilline versus 40 % dans le groupe placebo (NS)et le poids des selles a été réduit de 45,2 % dans le groupe de lafumagilline versus 35,4 % dans le groupe placebo (NS).

Les 6 patients toujours infectés du groupe placebo ont été ensuitetraités en ouvert avec la fumagilline à 60 mg/j pendant 14 jours. Lesmicrosporidies ont été ultérieurement éliminés chez les 6 patients.

Les 12 patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 257 jours(environ 8 mois). Une rechute de l'infection a été observée chez seulement2 patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique de la fumagilline a été étudié chez5 patients asymptomatiques infectés par le virus VIH après administrationd'une dose unique de 20mg de fumagilline.

Le temps pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est comprisentre 1 et 4 heures avec une valeur médiane de 1,5 heure indiquant uneabsorption rapide du produit.

Les valeurs moyennes de Cmax et de SSC sont respectivement de 13,3 ng/mL etde 13,7 ng.h/mL.

Les concentrations plasmatiques de fumagilline étaient en dessous de5 ng/ml, 6 heures après l'administration chez tous les patients.

Les concentrations de fumagilline dans l'urine n'étaient pas quantifiablesce qui indique une excrétion rénale très faible.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est à ce jour disponible chez lafemme, l'enfant, les sujets âgés et les patients insuffisants hépatiques ourénaux (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de pharmacologie de sécurité, la fumagilline (0,376 à30 mg/kg po ≃ Cmax 8 à 400 ng/mL) a occasionnellement provoqué dans les2 heures suivant son administration chez la souris des effets neurologiquesbénins (partiellement observés avec le Labrafac PG, un excipient des gélulesde Flisint) sur l'activité, l'excitabilité et les systèmes neuromusculaire etautonome.

La fumagilline n'a pas entraîné de modification significative des fonctionscardi­ovasculaires et respiratoires.

La dose de 2000 mg/kg/j est non létale chez le rat et la souris, aprèsadministration unique, par voie orale.

Les études précliniques (jusqu'à 3 semaines ou 2 fois 2 semaines)con­duites chez le rat et le chien ont révélé chez les deux espèces unetoxicité sur la moelle osseuse et le système lymphoide, une détérioration del'état général, une toxicité sur le système reproductif et des lésionshépatiques. La dose de 5 mg/kg/j a entraîné la mort ou le sacrifice pourraison éthique des femelles dans l'étude chien. La fumagilline a entraînédes gastrites et des entérites chez le rat seulement à une dose supérieure à3 mg/kg/j.

Chez le rat, la dose de 0,5 mg/kg/j a été considérée comme une dose sanseffets indésirables.

Dans les études où des cycles de traitement de 2 semaines étaient suivispar une période sans traitement de 3 semaines pour évaluer la réversibilitédes effets toxiques, la plupart des modifications induites par le traitement etnotamment les effets hématologiques ont réversés.

Cependant, des signes de toxicité sur le système reproductif mâle et desséquelles de détérioration de l'état général étaient encore observés àla fin de la période de réversibilité chez les deux espèces.

Certaines impuretés de dégradation de la fumagilline montrent une activitégénotoxique dans l'un des 2 tests in vitro réalisés (lymphome de sourispositif, Ames négatif); cependant, les conditions de conservation (-20°C)visant à limiter la dégradation du produit et la durée courte du traitementper­mettent de considérer que le risque est limité pour le patient.

La fumagilline n'a pas fait l'objet d'études de toxicité chronique, decancérogénèse et de toxicité de la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylène glycol dicaprylocaprate (LABRAFAC PG).

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au congélateur (-20°C).

Après ouverture du flacon, le médicament peut être conservé 14 joursmaximum au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

42 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon sécurité enfant(Polypro­pylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 567 665 3 6 : 42 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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