FLOLAN 0,5 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLOLAN 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Epoprosténol 0,5 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion :

Chaque flacon contient 0,5 mg d'époprosténol sous forme d'époprosténol­sodique.

1 ml de solution reconstituée à diluer contient 10 000 nanogram­mesd'époprosté­nol (sous forme d'époprosténol sodique).

La quantité de sodium présente dans la solution reconstituée à diluer estd'environ 55,9 mg.

La quantité de sodium présente dans la poudre pour solution pour perfusionest d'environ 2,7 mg par flacon.

La quantité de sodium présente dans le solvant pour usage parentéral estd'environ 53,2 mg par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :

· Poudre lyophilisée de couleur blanc à blanc-cassé

Solvant pour usage parentéral :

· Solution limpide et incolore (pH 10,3 – 10,8)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FLOLAN est indiqué :

· Hypertension artérielle pulmonaire

FLOLAN est indiqué dans le traitement de l’hypertension artériellepul­monaire (HTAP) (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à desconnectivites) chez les patients en classe fonctionnelle III-IV (classificationOMS) pour améliorer la capacité à l'effort (voir rubrique 5.1).

· Dialyse rénale

FLOLAN est indiqué pour une utilisation dans l'hémodialyse, en situationd'urgence, lorsque l'utilisation de l'héparine comporte un risque élevé deprovoquer ou d'exacerber des saignements, ou lorsque l'héparine estcontre-indiquée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d'administration :

Perfusion continue par voie intraveineuse uniquement.

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement doit être uniquement initié et suivi par un médecinexpérimenté dans le traitement de l'hypertension pulmonaire.

Recherche de dose à l’initiation du traitement :

Le traitement sera initié dans une structure hospitalière disposant d'unéquipement de réanimation adapté.

L'initiation du traitement nécessite une étape d'augmentation progressivede la dose, pouvant être réalisée par voie intraveineuse périphérique oucentrale, afin de déterminer le débit de perfusion au long cours. La perfusionest débutée avec un débit de 2 nanogrammes/kg/min et augmentée par paliersde 2 nanogrammes/kg/min séparés par un intervalle minimum de 15 minutes,jusqu'à l'observation d'une réponse hémodynamique optimale et/ou l'apparitiond’ef­fets pharmacologiques limitant l'augmentation de la dose.

Dans le cas où le débit initial de perfusion de 2 nanogrammes/kg/min­n’est pas toléré par le patient, une dose plus faible tolérée par lepatient doit être identifiée pour débuter le traitement.

Perfusion continue au long cours :

La perfusion continue au long cours de FLOLAN doit se faire au moyen d’uncathéter veineux central. Des perfusions par voie intraveineuse périphériquepeuvent être temporairement utilisées jusqu'à la mise en place d'une voied'abord centrale. Les perfusions au long cours seront débutées avec un débitinférieur de 4 nanogrammes/kg/min au débit de perfusion maximal tolérédéterminé lors de la phase de recherche de dose à l'initiation du traitement.Dans le cas où le débit de perfusion maximal toléré est inférieur à5 nanogrammes/kg/min, la perfusion au long cours doit être débutée à undébit correspondant à la moitié du débit maximal toléré.

Ajustements posologiques :

Les débits de perfusion au long cours seront modifiés en fonction de lapersistance, la récidive ou l'aggravation des symptômes d'hypertensio­nartérielle pulmonaire ou bien de la survenue d'effets indésirables liés àdes doses trop élevées de FLOLAN.

En général, des augmentations de la dose utilisée à l’initiation dutraitement s'avèrent nécessaires au cours du temps. Les augmentations de dosedoivent être envisagées si les symptômes d'hypertension artériellepul­monaire persistent, ou réapparaissent après une amélioration. Le débit deperfusion doit alors être augmenté par paliers de 1 à 2 nanogrammes/kg/min,en respectant un intervalle de temps suffisant d'au moins 15 minutes pourpermettre l'évaluation de la réponse clinique. Une fois le nouveau débit deperfusion ajusté, le patient devra être gardé en observation, avecsurveillance pendant plusieurs heures de la pression artérielle en positiondebout et couchée et du rythme cardiaque afin de s'assurer de la bonnetolérance de la nouvelle dose.

Au cours de la perfusion au long cours, la survenue d'effets pharmacologiqu­esdose-dépendants similaires à ceux observés lors de la phase de recherche dedose peut nécessiter une diminution du débit de perfusion, mais les effetsindésirables peuvent parfois aussi se résorber sans ajustement posologique. Ladiminution du débit de perfusion doit se faire de façon progressive parpaliers de 2 nanogrammes/kg/min en respectant un intervalle minimum de15 minutes. Elle sera poursuivie jusqu'à disparition des effets indésirablesqui limitent la dose. L'interruption brutale de la perfusion de FLOLAN ou lesdiminutions brusques et importantes du débit de perfusion doivent absolumentêtre évitées car elles entraînent un risque d'effet rebond dont l'évolutionpeut être fatale (voir rubrique 4.4). Sauf dans les situations menaçant lepronostic vital à court terme (ex : perte de connaissance, collapsus, etc), ledébit de perfusion de FLOLAN ne doit être ajusté que sous le contrôle d'unmédecin.

Dialyse rénale

FLOLAN est destiné à la perfusion continue uniquement, soit par voieintravasculaire ou dans le circuit d’alimentation en sang de l'appareil dedialyse.

Le schéma posologique de perfusion suivant s’est avéré efficace chezl'adulte :

Avant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min par voie intraveineuse pendant15 minutes

Pendant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min dans la ligne artérielle dudialyseur

La perfusion doit être arrêtée à la fin de la dialyse.

La dose recommandée pour la dialyse rénale ne pourra être dépassée quesi la pression artérielle du patient est attentivement surveillée.

Sujets âgés

Aucune information spécifique concernant l'utilisation de FLOLAN chez lespatients de plus de 65 ans dans le cadre d'une dialyse rénale ou en traitementde l'hypertension artérielle pulmonaire n'est disponible. Une prudenceparti­culière est recommandée chez les patients âgés, en raison de lafréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal (dans le cas del'hypertension artérielle pulmonaire) ou cardiaque et de pathologies outraitements médicamenteux associés.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'époprosténol chez l'enfant de moins de18 ans n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Préparation de la solution injectable de FLOLAN administrée par voieintraveineuse :

Les solutions reconstituées, préparées en temps réel, ne doivent pasêtre administrées au delà d'une période de 12 heures lorsqu'elles sontmaintenues à température ambiante (entre 15°C et 25°C). Elles doivent êtreconservées à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de lalumière.

La solution reconstituée de FLOLAN peut être réfrigérée entre 2°C et8°C sans dépasser une durée de stockage de 40 heures, avant d'êtreutilisée à température ambiante. Dans ce cas, la solution ne doit pas êtreutilisée pendant plus de 8 heures lorsqu'elle est administrée à températuream­biante.

La solution reconstituée doit être examinée avant l’administration. Ellene doit pas être administrée en cas de décoloration ou de présence departicules.

Pour des informations supplémentaires sur la reconstitution et la dilutiondu médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

L'époprosténol ne doit pas être administré par injection en bolus.

4.3. Contre-indications

FLOLAN est contre-indiqué chez les patients :

· ayant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· ayant une insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionne­mentsévère du ventricule gauche.

· FLOLAN ne doit pas être utilisé en traitement au long cours chez lespatients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant la phase de recherche dedose à l'initiation du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du pH élevé des solutions finales pour perfusion, il convient derester vigilant afin d’éviter l'extravasation au cours de l'administration etle risque de lésions tissulaires consécutives.

FLOLAN est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Les effetscardiovas­culaires survenant pendant la perfusion disparaissent dans les30 minutes suivant l'arrêt de l'administration.

FLOLAN est un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire ; parconséquent, un risque accru de complications hémorragiques doit être pris encompte, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque associésde saignement (voir rubrique 4.5).

La survenue d'une hypotension excessive pendant l'administration de FLOLANnécessite une réduction de la dose ou l'arrêt de la perfusion. L'hypotensionen cas de surdosage peut être importante et entraîner une perte deconnaissance (voir rubrique 4.9).

La pression artérielle et le rythme cardiaque doivent être surveilléspendant l'administration de FLOLAN.

En fonction du rythme cardiaque initial du patient et de la concentration dela solution d'époprosténol, l'administration de FLOLAN peut entraîner soitune augmentation soit une diminution de la fréquence cardiaque.

Les effets de FLOLAN sur le rythme cardiaque peuvent être masqués parl'utilisation concomitante de médicaments ayant une activitécardi­ovasculaire.

La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant unecoronaropathie.

Des augmentations des taux sériques de glucose ont été rapportées (voirrubrique 4.8).

Hypertension artérielle pulmonaire

L'apparition d'un œdème pulmonaire pendant la phase d'augmentation de doseà l'initiation du traitement chez un patient présentant une hypertensionpul­monaire doit faire évoquer l'existence d'une maladie veino-occlusivepulmonaire sous-jacente. FLOLAN ne doit pas être utilisé en traitement au longcours chez les patients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant la phased'initiation du traitement (voir rubrique 4.3).

Sauf dans les situations menaçant le pronostic vital à court terme,l'arrêt ou l'interruption brutale de la perfusion d'époprosténol doiventêtre évités. L'interruption brusque de la perfusion d'époprosténol peutentraîner un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire se traduisant pardes sensations vertigineuses, une asthénie, une augmentation de la dyspnée, etdont l’issue peut être fatale (voir rubrique 4.2).

FLOLAN est administré en perfusion continue à l'aide d'un cathéter veineuxcentral à demeure, par l'intermédiaire d'une pompe pour perfusion ambulatoire.Par conséquent, il convient de s'assurer que le patient a la capacité deréaliser la reconstitution stérile du médicament, son administration etl'entretien du cathéter veineux central, ce qui impose l’accès à uneassistance soutenue et continue afin de lui apporter l'éducation thérapeutiqueet l'aide nécessaire.

La préparation de la solution pour perfusion et l’entretien du cathéterdoivent être effectués dans le respect des règles d’asepsie assurant lastérilité. Toute interruption, aussi brève soit-elle, de l’administrationde FLOLAN peut entraîner une détérioration symptomatique brutale. Ladécision d'entreprendre un traitement de l’hypertension artériellepul­monaire par FLOLAN doit prendre en compte la bonne compréhension du patientquant à la probabilité élevée de devoir maintenir le traitement par FLOLANpendant une longue période, voire plusieurs années ; l’aptitude du patientà accepter et prendre soin d'un cathéter intraveineux à demeure et d’unepompe pour perfusion doit donc être soigneusement évaluée.

Dialyse rénale

L'effet hypotenseur de FLOLAN peut être exacerbé pendant la dialyse rénalepar l'utilisation d’un tampon à base d’acétate dans le bain dedialyse.

Au cours de la dialyse rénale avec FLOLAN, il convient de s'assurer, que ledébit cardiaque augmente plus que le minimum nécessaire de sorte quel'approvisi­onnement en oxygène des tissus périphériques ne soit pasdiminué.

FLOLAN n’est pas un anticoagulant usuel. FLOLAN a été utilisé avecsuccès à la place de l'héparine dans la dialyse rénale. Cependant, pour unefaible proportion de dialyses, une coagulation s’est produite dans le circuitde dialyse, nécessitant l'arrêt de celle-ci. Lorsque FLOLAN est utilisé seul,des mesures telles que le temps de coagulation activé sur sang total peuvent nepas être fiables.

Le solvant ne contient pas de conservateur ; par conséquent, un flacon nedoit être utilisé qu'une fois, puis jeté.

Ce médicament contient du sodium, ceci doit être pris en compte par lespatients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque FLOLAN est administré à des patients recevant des anticoagulantscon­comitants, une surveillance de la coagulation selon les modalités courantesest préconisée.

Les effets vasodilatateurs de FLOLAN peuvent être augmentés parl’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs et réciproquement.

Comme cela a été rapporté avec d'autres analogues des prostaglandines,l'é­poprosténol peut réduire l'efficacité thrombolytique de l'activateurtis­sulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant la clairance hépatiquedu t-PA.

Lorsque les anti-inflammatoires non stéroïdiens („AINS“) ou d'autresmédicaments ayant un effet sur l'agrégation plaquettaire sont utilisés defaçon concomitante, FLOLAN peut potentiellement augmenter le risque desaignement.

Une élévation des concentrations de digoxine peut apparaître aprèsl’initiation d'un traitement par FLOLAN chez des patients traités pardigoxine. Bien que pouvant n'être que transitoires, ces augmentations peuventavoir un retentissement cliniquement significatif chez des patients plussensibles à la toxicité de la digoxine.

4.6. Grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de l'époprosténol chez la femme enceintesont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur les fonctions de reproduction (voirrubrique 5.3).

Compte tenu de l'absence d'alternative médicamenteuse, l'époprosténol peutêtre utilisé chez les femmes choisissant de poursuivre leur grossesse endépit du risque d'aggravation possible de l'hypertension artérielle pulmonairependant la grossesse.

L’excrétion de l'époprosténol ou de ses métabolites dans le laitmaternel n'est pas connue. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FLOLAN.

Il n'a pas été conduit d'étude de l'effet de l'époprosténol sur lafertilité humaine. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montréd'effet sur la fécondité chez les animaux traités (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'hypertension artérielle pulmonaire elle-même ainsi que ses traitementspeuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines.

Il n’y a pas de données sur l'effet de FLOLAN utilisé dans le cadre d'unedialyse rénale sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classes d’organe et parfréquence. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définiescomme suit : très fréquent 1/10 ( 10 %) ; fréquent 1/100 et < 1/10 ( 1 %et < 10 %) ; peu fréquent 1/1 000 et < 1/100 ( 0,1 % et < 1 %) ;rare 1/10 000 et < 1/1 000 ( 0,01 % et < 0,1 %) ; très rare <1/10 000 (< 0,01 %) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr

4.9. Surdosage

La principale manifestation d'un surdosage en époprosténol est unehypotension.

En général, les événements observés après un surdosage de FLOLANconsistent en une amplification des effets pharmacologiques du médicament (ex :hypotension et complications de l’hypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou arrêter la perfusion et instaurerdes mesures appropriées si nécessaire ; par exemple, remplissage vasculaireet/ou ajustement du débit de la pompe.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques ; Inhibiteurs del'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine, code ATC :B01AC09.

Mécanisme d'action

L'époprosténol sodique, le sel monosodique de l'époprosténol, est uneprostaglandine naturellement présente dans l'organisme et produite au niveau dela paroi interne des vaisseaux sanguins (intima). L'époprosténol estl'inhibiteur le plus puissant de l'agrégation plaquettaire connu à ce jour. Ilest également un vasodilatateur puissant.

L'activité de l'époprosténol s'exerce principalement par la stimulation del'adénylate cyclase, qui conduit à des augmentations de l'adénosine 3’-5’monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire. Une stimulation séquentielle del'adénylate cyclase, suivie de l'activation de la phosphodiestérase, a étéobservée au niveau des plaquettes, chez l’homme. Des niveaux élevésd’AMPc régulent les concentrations intracellulaires de calcium en stimulantl'éli­mination du calcium ; l'agrégation plaquettaire est ainsi inhibée par laréduction de calcium intracytoplasmique, qui interfère ainsi sur lamorphologie, l'agrégation et la sécrétion plaquettaire.

Effets pharmacodynamiques

La perfusion de 4 nanogrammes/kg/min pendant 30 minutes n'a pas entraînéd'effet significatif sur le rythme cardiaque ou sur la pression artérielle,mais des bouffées vasomotrices au niveau du visage peuvent survenir àces doses.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des perfusions intraveineuses d'époprosténol d'une durée allant jusqu'à15 minutes ont montré des augmentations dose-dépendantes de l'index cardiaque(IC) et du volume d’éjection systolique, ainsi que des diminutionsdose-dépendantes de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de larésistance pulmonaire totale et de la pression artérielle systémique moyenne(PASm). Les effets de l'époprosténol sur la pression artérielle pulmonairemoyenne (PAPm) chez les patients atteints d’HTAP se sont révélés variableset mineurs.

L’effet de perfusions continues au long cours d'époprosténol chez despatients atteints d'HTAP idiopathique ou familiale a été étudié dans deuxétudes prospectives en ouvert, randomisées, d'une durée de 8 et 12 semaines(res­pectivement n = 25 et n = 81) comparant l'époprosténol associé à untraitement conventionnel et un traitement conventionnel seul. Le traitementcon­ventionnel différait selon les patients et incluait certains ou l'ensembledes traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalité des patients,vaso­dilatateurs oraux, diurétiques et digoxine chez la moitié voire les deuxtiers des patients et une oxygénothérapie pour environ la moitié despatients. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle III ou IV(classification „New York Heart Association – NYHA“), à l'exception de2 patients en classe fonctionnelle II. Etant donné leur similitude, lesrésultats des deux études décrites ci-après ont été regroupés. Lesvaleurs médianes à partir des résultats regroupés sur les tests de marche de6 minutes effectués à l'inclusion dans les groupes „traitementcon­ventionnel“ et „époprosténol plus traitement conventionnel“ étaientrespec­tivement de 266 mètres et 301 mètres.

Des améliorations par rapport aux valeurs d'inclusion de l'index cardiaque(0,33 vs. –0,12 l/min/m2), du volume d’éjection systolique(6,01 vs­. –1,32 ml/battement), de la saturation en oxygène au niveauartériel (1,62 vs. ‑0,85 %), de la pression artérielle pulmonaire moyenne(-5,39 vs. 1,45 mm Hg), de la pression dans l'oreillette droite moyenne(-2,26 vs. 0,59 mm Hg), de la résistance pulmonaire totale (-4,52 vs.1,41 unités Wood), de la résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 vs.1,27 unités Wood), et de la résistance vasculaire systémique (‑4,31 vs.0,18 u­nités Wood) se sont révélées statistiquement différentes entre lespatients ayant reçu de l'époprosténol au long cours et ceux n'en ayant pasreçu. La pression artérielle systémique moyenne ne s'est pas révéléesignifi­cativement différente entre les deux groupes (-4,33 vs. –3,05 mmHg). Ces améliorations hémodynamiques semblent avoir persisté lorsquel'épopros­ténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étudenon randomisée en ouvert.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans lacapacité à l'effort (p = 0,001), mesurée par un test de marche de 6 minuteschez des patients recevant une perfusion continue d'époprosténol intraveineuxas­sociée un traitement conventionnel (n = 52) pendant 8 ou 12 semainescom­parativement à ceux recevant le traitement conventionnel seul (n = 54)(l'analyse combinée à la semaine 8 et à la semaine 12 a montré desvariations par rapport aux valeurs à l'inclusion – médiane : 49 vs. –4mètres ; moyenne : 55 vs ‑4 mètres). Des améliorations sont apparues dèsla première semaine de traitement. A la fin de la période de traitement dansl'étude de 12 semaines, la survie était améliorée chez les patients enclasse fonctionnelle NYHA III et IV. Huit des 40 patients (20 %) ayant reçule traitement conventionnel seul sont décédés, alors qu'aucun décès n'aété observé chez les 41 patients recevant l'époprosténol (p = 0,003).

Des perfusions continues au long cours d'époprosténol chez des patientsatteints d'une HTAP associée à une sclérodermie ont été étudiées dans uneétude prospective en ouvert, randomisée, d'une durée de 12 semaines,com­parant l'époprosténol associé à un traitement conventionnel (n = 56)versus un traitement conventionnel seul (n = 55). Tous les patients étaient enclasse fonctionnelle NYHA III ou IV, à l'exception de 5 patients en classefonctionnelle II. Le traitement conventionnel différait selon les patients etincluait certains ou l'ensemble des traitements suivants : anticoagulants pourla quasi-totalité des patients, oxygénothérapie et diurétiques pour deuxtiers des patients, vasodilatateurs oraux pour 40 % des patients, et digoxinepour un tiers des patients. Le critère principal d'efficacité de l'étudeétait une amélioration du test de marche de 6 minutes. La valeur médiane àl'inclusion pour le groupe „traitement conventionnel“ et le groupe„époprosténol plus traitement conventionnel“ étaient respectivement de240 mètres et 270 mètres. Après 12 semaines de traitement, uneaugmentation statistiquement significative de l’index cardiaque, ainsi que desdiminutions statistiquement significatives de la PAPm, PADm (pression moyenne del'oreillette droite), RVP et PASm ont été observées chez les patients ayantreçu de l’époprosténol au long cours comparativement à ceux n'en ayantpas reçu.

Sur 12 semaines, une différence statistiquement significative (p <0,001) dans les valeurs de test de marche de 6 minutes par rapport àl’inclusion a été observée dans le groupe „époprosténol plus traitementcon­ventionnel“, comparativement au groupe „traitement conventionnel seul“(médiane : 63,5 vs. ‑36,0 mètres ; moyenne :42,9 vs. –40,7 mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin dela première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité àl'effort ont été accompagnées d'améliorations statistiquement significativesde la dyspnée, selon l’indice de dyspnée de Borg. A la semaine 12, laclasse fonctionnelle NYHA était améliorée chez 21 des 51 patients (41 %)traités par l'époprosténol alors qu'aucune amélioration n'a été observéechez les 48 patients recevant le traitement conventionnel seul. Toutefois, dansles deux groupes de traitement, la classe fonctionnelle n'a pas subi demodification pour un nombre plus élevé de patients (28/51 [55 %] avecl'époprosténol et 35/48 [73 %] avec le traitement conventionnel seul) ; unedégradation de la classe fonctionnelle a été observée chez 2/51 (4 %)patients traités par époprosténol et 13/48 (27 %) patients sous traitementcon­ventionnel se­ul.

Aucune différence statistique n'a été observée en termes de survie sur lapériode de 12 semaines chez les patients atteints d’HTAP associée à unesclérodermie et traités par époprosténol, comparativement à ceux soustraitement conventionnel seul. A la fin de la période de traitement, le nombrede décès rapportés était de 4 sur 56 (7 %) pour les patients traités parépoprosténol, versus 5 sur 55 (9 %) pour les patients sous traitementcon­ventionnel se­ul.

Dialyse rénale

Les effets de l'époprosténol sur l'agrégation plaquettaire sontdose-dépendants lorsqu'il est administré entre 2 et 16 nanogrammes/kg/min­par voie intraveineuse. Une inhibition significative de l'agrégationpla­quettaire induite par l'adénosine diphosphate est observée à des doseségales ou supérieures à 4 nanogrammes/kg/min.

Il a été montré que les effets sur les plaquettes disparaissent dans les2 heures suivant l'arrêt de la perfusion d'époprosténol, et que lesmodifications hémodynamiques reviennent à leur niveau initial dans les10 minutes suivant l’arrêt d'une perfusion d'époprosténol de 60 minutesà une dose comprise entre 1 et 16 nanogrammes/kg/min.

Des doses circulantes plus élevées d'époprosténol(20 na­nogrammes/kg/min) dispersent les agrégats circulants de plaquettes etaugmentent jusqu'à deux fois le temps de saignement cutané.

L'époprosténol potentialise l'activité anticoagulante de l'héparined'environ 50 %, réduisant potentiellement la libération du facteurneutralisant de l'héparine.

Six études contrôlées versus héparine et cinq études dans un contexted'urgence ont exploré, en utilisant plusieurs techniques, la place del'époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale. Lesprincipaux critères d'efficacité incluaient l’épuration de l’uréesanguine et de la créatinine, ainsi que l’élimination du fluide(ultrafil­tration) pendant la dialyse, et la coagulation dans le circuitextra-corporel.

Au cours des principales études contrôlées et des études dans un contexted'urgence, des cas de coagulation majeure (dialyse définitivement arrêtée ounécessitant un remplacement de rein artificiel) sont survenus dansapproxima­tivement 9 % (n = 56) de toutes les dialyses avec époprosténol etdans moins de 1 % (n = 1) des dialyses avec héparine. La plupart des dialysesavec époprosténol (67 %) nécessitant le remplacement du rein artificiel ontété menées à terme par la suite sous époprosténol, sans coagulation.Tou­tefois, 9 dialyses sur 27 sous époprosténol ont échoué malgré demultiples tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques, survenant rarement avec l'un oul'autre traitement, aucune coagulation majeure limitant la dialyse ne s'estproduite dans 93 % de toutes les dialyses avec l’époprosténol et dans 99 %de toutes les dialyses avec l’héparine.

Des coagulations mineures (suffisantes pour nécessiter une intervention,mais n'imposant ni l'arrêt permanent de la dialyse ni le changement du reinartificiel) ont été rapportées plus fréquemment au cours des dialyses avecl’époprosténol qu’avec les dialyses avec l’héparine. Aucune coagulationmineure n'a été rapportée dans le groupe des dialyses utilisant l'héparineversus 5 % (n = 32) dans le groupe des dialyses utilisant l'époprosténol.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas d’intervention) a étérapportée dans 31 % des dialyses sous époprosténol et dans 5 % des dialysessous héparine.

Afin d'établir que les patients dialysés rénaux à risque accrud'hémorragie saignent moins fréquemment avec l'époprosténol qu'avecl'héparine, 2 études majeures prospectives et contrôlées ont étéréalisées. Chaque patient a été randomisé afin de bénéficier d'uneséquence de dialyses sous héparine ou époprosténol, à savoir jusqu'à6 dialyses par sujet dans une étude, et jusqu'à 3 dialyses par sujet dansl'autre étude.

Le risque de saignement a été défini comme suit :

· Risque très élevé – présence de saignement actif au moment où ladialyse est initiée.

· Risque élevé – sujet ayant eu, dans les 3 jours précédant ladialyse, un saignement actif se résorbant pendant la phase de pré-dialyse oupatient ayant eu une plaie chirurgicale ou traumatique dans les 3 joursprécédant la dialyse.

Douze patients à risque très élevé d'hémorragie ont reçu 35 dialysesavec l’époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses avecl’héparine au cours d'études contrôlées. Seize patients ont reçu24 dialyses avec l’époprosténol dans des études d'urgence.

Dans des études contrôlées, lorsque toutes les dialyses ont étécombinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), des saignementsont été observés chez un plus grand nombre de patients dans le groupehéparine que dans le groupe époprosténol, le jour précédant la dialyse (n =13/17 vs. 8/23), le jour de la dialyse (n = 25/28 vs. 16/35) et le jour suivantla dialyse (n = 16/24 vs. 5/24).

Chez les patients pour lesquels les saignements ont perduré, l’évolutionde la sévérité des saignements a été évaluée. La sévérité dessaignements chez ces patients s'est révélée plus fréquemment amélioréeavec l'époprosténol, le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse(pré-dialyse : n = 4/8 ; dialyse : n = 6/16), qu'avec l'héparine (pré-dialyse: n = 4/13 ; dialyse : n = 4/25).

Toutefois, le contraire a été observé au cours des jours suivant ladialyse avec l'époprosténol (n = 1/5) comparativement à l'héparine (n =8/16). Une aggravation de la sévérité des saignements a été observéependant seulement un jour de dialyse avec l'époprosténol (n = 1/16) versus5 jours de dialyse (n = 5/25) et 2 jours de pré-dialyse (n = 2/13) avecl'héparine.

Les patients chez lesquels aucun saignement n'a clairement pu être mis enévidence juste avant leur première dialyse dans l'étude, mais qui ont saignédans les 3 jours auparavant ont été classés à haut risque d’hémorragie.Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses avec l’héparine et 19 patients ontreçu 44 dialyses avec l’époprosténol au cours d'études contrôlées.

Lorsque toutes les dialyses ont été combinées, une légère majorité depatients ont saigné pendant la période de pré-dialyse (n = 12/25 vs. 8/32),pendant la dialyse (23/44 vs. 15/51) et après la dialyse (8/34 vs. 5/44)comparati­vement aux patients du groupe héparine pendant les mêmespériodes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Du fait de son instabilité chimique, de son effet important et de sa courtedemi-vie, il n'a pas été identifié de méthode assez précise pour mesurer laquantité d'époprosténol dans les liquides biologiques.

L'époprosténol administré par voie intraveineuse est rapidement distribuédu sang aux tissus.

A une température et un pH physiologiques normaux, l'époprosténol sedégrade spontanément en 6‑oxo-prostaglandine F1 alpha, mais il subitégalement une dégradation enzymatique en d'autres produits.

Après administration d'époprosténol radio-marqué chez l'homme, au moins16 métabolites ont été retrouvés, dont 10 ont été identifiésstruc­turellement.

A la différence de beaucoup d'autres prostaglandines, l'époprosténoln'est pas métabolisé au niveau de la circulation pulmonaire.

La demi-vie de dégradation spontanée en 6-oxo-protaglandine F1 alpha chezl'homme ne devrait pas excéder 6 minutes, et est probablement de l’ordre de2 à 3 minutes, d'après les estimations faites à partir des résultats invitro des taux de dégradation de l'époprosténol sur sang humain total.

Suite à l'administration d'époprosténol radio-marqué chez l'homme, letaux de radioactivité retrouvé dans les urines et les fèces étaitrespectivement de 82 % et 4 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et des fonctions de reproduction et de développementem­bryofoetal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucuneétude animale au long cours n’a été effectuée pour déterminer lepotentiel carcinogène de l'époprosténol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre pour solution pour perfusion :

Mannitol

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Solvant pour usage parentéral :

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés à la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

Poudre et solvant pour solution pour perfusion 3 ans.

Durée de conservation de la solution reconstituée/de solvant pourperfusion :

Les solutions reconstituées ne doivent pas être administrées pendant plusde 12 heures lorsqu'elles sont utilisées à température ambiante (entre 15°Cet 25°C). Elles doivent être conservées à une température ne dépassant pas25°C et à l'abri de la lumière. Lorsque la pompe pour perfusion permetl'utilisation d'une poche réfrigérante, la solution peut être utiliséependant 24 heures, à condition que la poche réfrigérante soit changée aussisouvent que nécessaire tout au long de la journée.

La solution reconstituée de FLOLAN peut être réfrigérée entre 2°C et8°C sans dépasser 40 heures de stockage, avant qu'elle ne soit utilisée àtempérature ambiante. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utiliséependant plus de 8 heures lorsqu'elle est administrée à températuream­biante.

6.4. Précautions particulières de conservation

Poudre pour solution pour perfusion :

Conserver les flacons à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abride la lumière et de l'humidité. Ne pas congeler. A conserver dans leuremballage d'origine.

Solvant pour usage parentéral :

Conserver le solvant à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abride la lumière. Ne pas congeler. A conserver dans son emballage d'origine.

Le solvant ne contient pas de conservateur ; par conséquent, un flacon nedoit être utilisé qu'une fois, puis jeté.

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées immédiatementavant utilisation (voir rubriques 4.2, 6.3 et 6.6).

Pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, la solutiond'épo­prosténol nouvellement préparée doit être utilisée dans un délai de12 heures à une température de 25°C, ou bien conservée pendant une périoden'excédant pas 40 heures à une température comprise entre 2 et 8°C puisutilisée dans les 8 heures à une température de 25°C. Lorsque la pompe pourperfusion permet l'utilisation d'une poche réfrigérante, la solutiond'épo­prosténol peut être utilisée pendant 24 heures, à condition que lapoche réfrigérante soit changée aussi souvent que nécessaire tout au long dela journée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour solution pour perfusion :

Flacons de verre transparent (type 1) avec bouchon en caoutchouc synthétiqueen butyle et une bague en aluminium avec capsule de protection.

Solvant pour usage parentéral :

Flacons de verre transparent (type 1) avec bouchon en caoutchouc synthétiqueen butyle et une bague extérieure en aluminium avec capuchon en plastique.

Taille des conditionnements :

Hypertension artérielle pulmonaire

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisationdans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire :

Un flacon de 0,5 mg de poudre et un ou deux flacon(s) de solvant et unfiltre.

Un flacon de 1,5 mg de poudre et un ou deux flacon(s) de solvant et unfiltre.

Un flacon de 0,5 mg de poudre.

Un flacon de 1,5 mg de poudre.

Dialyse rénale

Seul le conditionnement de 0,5 mg est adapté à une utilisation en dialyserénale.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

La stabilité de la solution de FLOLAN dépend du pH. Seul le solvant fournidoit être utilisé pour reconstituer la solution avec la poudre lyophilisée deFLOLAN et seules les solutions pour perfusion recommandées doivent êtreutilisées dans les proportions indiquées pour toute dilution supplémentaireafin de maintenir le pH requis.

Reconstitution, dilution et calcul du débit de perfusion :

La préparation de la perfusion et le calcul du débit de perfusionrequièrent une attention particulière. Respecter les instructions figurantci-dessous.

La reconstitution et la dilution de FLOLAN doivent être effectuées dans desconditions d'asepsie stricte assurant la stérilité, immédiatement avantl'utilisation clinique de la solution.

Dialyse rénale

Le conditionnement adapté à une utilisation en dialyse rénale contient0,5 mg de poudre lyophilisée de FLOLAN et 50 ml de solvant.

Reconstitution de la solution :

1. Utiliser uniquement le solvant fourni pour la reconstitution.

2. Prélever environ 10 ml du solvant dans une seringue stérile etl'injecter dans le flacon contenant 0,5 mg de poudre lyophilisée de FLOLANpuis agiter doucement jusqu'à dissolution de la poudre.

3. Prélever la solution de FLOLAN ainsi obtenue avec la seringue et laréinjecter dans le volume de solvant restant ; bien mélanger.

Cette solution correspond à la solution dite „solution concentrée“ etcontient 10 000 nanogram­mes/ml de FLOLAN. Seule cette solution concentréepeut être utilisée pour une dilution avant utilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre pour perfusion intraveineuse de FLOLAN estreconstitué avec 50 ml de solvant, la solution injectable finale a un pHd'environ 10,5 et contient environ 56 mg d'ions sodium.

Dilution

La solution concentrée doit être diluée avant utilisation. Elle peut êtrediluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v, à condition dene pas excéder un ratio de 6 volumes de solution de chlorure de sodium 0,9 %m/v pour 1 volume de solution concentrée, par exemple 50 ml de solutionconcentrée diluée avec un maximum de 300 ml de solution de chlorure de sodiumà 0,9 % m/v.

Les autres solvants communément utilisés pour la voie intraveineuse ne sontpas adaptés pour diluer la solution concentrée car ils ne permettent pasd’atteindre le pH requis. Les solutions de FLOLAN sont moins stables avec unpH faible.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de grosvolume puis fixer le filtre fourni sur la seringue.

Transférer la solution concentrée directement dans la solution de perfusionchoisie en exerçant une pression ferme sans être excessive ; le tempsnécessaire à la filtration des 50 ml de solution concentrée est en généralde 70 secondes. Bien mélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jetéaprès usage.

Lorsqu'elle est reconstituée et diluée comme indiqué ci-dessus, lasolution pour perfusion de FLOLAN a un pH d'environ 10 et conserve 90 % de sonefficacité initiale pendant environ 12 heures à 25°C.

Calcul du débit de perfusion :

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formulesuivante :

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x 60

Formules de débit de perfusion – exemples

Utilisé en dialyse rénale, FLOLAN peut être administré sous forme desolution concentrée (a) ou sous forme diluée (b).

a. Utilisation de la solution concentrée, c'est-à-dire10 000 na­nogrammes/ml de FLOLAN :

b. Dilué : Une dilution communément utilisée est :

10 ml de solution concentrée + 40 ml de solution de chlorure de sodium à0,9 % m/v.

Concentration obtenue = 2 000 nanogram­mes/ml de FLOLAN :

Dans le cas où une pompe pouvant délivrer de petits volumes constants deperfusion est utilisée, des aliquots de solution concentrée peuvent êtredilués dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v.

Hypertension artérielle pulmonaire

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisationdans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire :

· Un flacon contenant 0,5 mg de FLOLAN sous forme de poudre lyophilisée etstérile, fourni avec un ou deux flacon(s) de solvant de 50 ml et unfiltre.

· Un flacon contenant 1,5 mg de FLOLAN sous forme de poudre lyophilisée etstérile, fourni avec un ou deux flacon(s) de solvant de 50 ml et unfiltre.

· Un flacon contenant 0,5 mg de FLOLAN sous forme de poudre lyophilisée etstérile, fourni seul.

· Un flacon contenant 1,5 mg de FLOLAN sous forme de poudre lyophilisée etstérile, fourni seul.

Dans un premier temps, un conditionnement contenant du solvant pour usageparentéral doit être utilisé. Dans le cas d'un traitement au long cours parFLOLAN, la concentration finale de la solution peut être augmentée par l'ajoutd'un flacon supplémentaire de 0,5 mg ou 1,5 mg de poudre lyophilisée deFLOLAN.

Seuls des flacons d'une quantité identique à ceux inclus dans leconditionnement d'initiation du traitement peuvent être utilisés pouraugmenter la concentration finale de la solution.

Reconstitution

La reconstitution doit être effectuée conformément aux instructionsdé­taillées pour la dialyse rénale.

Lorsqu'un conditionnement contenant 1,5 mg de FLOLAN est reconstitué avec50 ml de solvant, la concentration obtenue est de30 000 nano­grammes/ml.

Dilution

FLOLAN peut être utilisé soit sous forme de solution concentrée soit sousforme diluée dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Seulle solvant fourni peut être utilisé pour une dilution de la solutionrecon­stituée de FLOLAN.

Une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ne doit pas être utiliséelorsque FLOLAN est utilisé dans le traitement de l'hypertension artériellepul­monaire. FLOLAN ne doit pas être administré avec d'autres solutions oud'autres médicaments à usage parentéral lorsqu'il est utilisé dansl’hypertension artérielle pulmonaire.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de grosvolume puis fixer le filtre stérile fourni sur la seringue.

Transférer la solution concentrée directement dans le solvant en exerçantune pression ferme sans être excessive ; le temps nécessaire à la filtrationdes 50 ml de solution concentrée est en général de 70 secondes. Bienmélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jetéaprès usage.

Les concentrations communément utilisées dans le traitement del'hypertension artérielle pulmonaire sont les suivantes :

· 5 000 nanogram­mes/ml – Un flacon contenant 0,5 mg de FLOLANreconstitué et dilué pour un volume total de 100 ml dans le solvant.

· 10 000 nanogram­mes/ml – Deux flacons contenant 0,5 mg de FLOLANreconstitué et dilué pour un volume total de 100 ml dans le solvant.

· 15 000 nanogram­mes/ml –1,5 mg de FLOLAN reconstitué et diluépour un volume total de 100 ml dans le solvant.

Calcul du débit de perfusion

Le débit de perfusion peut être calculé à partir de la formule indiquéeci-dessus pour la dialyse rénale. Des exemples de concentrations communémentuti­lisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire sont décritsci-dessous.

Débits de perfusion pour une concentration de 5 000 nanogram­mes/ml

Débits de perfusion pour une concentration de 15 000 nanogram­mes/ml

Des débits de perfusion plus élevés et par conséquent des solutions plusconcentrées peuvent être nécessaires lors d'une administration de FLOLAN aulong cours.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 561 400–8: poudre en flacon (verre), 1 flacon (verre) de 50 ml desolvant avec filtre.

· 562 858–8: poudre en flacon (verre), 2 flacons (verre) de 50 ml desolvant avec filtre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialisteset/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie, ainsiqu’aux spécialistes et/ou aux services spécialisés de dialyse.

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