FLUCONAZOLE CARELIDE 2 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Fluconazole CARELIDE 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluconazole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Excipient à effet notoire : chaque ml contient 9 mg de chlorure de sodium(équivalent à 0,154 mmol de sodium)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore, sans particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Fluconazole est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voirrubrique 5.1) :

Fluconazole est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

· La méninigite à cryptocoques (voir rubrique 4.4):

· La coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4)

· Les candidoses invasives

· Les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées,œsop­hagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuseschro­niques.

· Les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant duport d’une prothèse dentaire) lorsque l’hygiène dentaire ou un traitementlocal sont insuffisants.

Fluconazole est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxie de :

· Récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentantun risque élevé de rechute.

· Récidive de la candidose oropharyngée ou œsophagienne chez les patientsinfectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute.

· Prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec uneneutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques­malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques (voirrubrique 5.1))

Fluconazole est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, lesenfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :

Fluconazole est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses(orop­haryngées, œsophagiennes), des candidoses invasives, des méningites àcryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patientsimmuno­déprimés. Fluconazole peut être utilisé comme traitement d’entretienpour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chez les enfantsprésentant un risque élevé de rechute (voir rubrique 4.4).

Le traitement peut être instauré avant de connaitre les résultats descultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultatsdispo­nibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté enconséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l’infectionfon­gique. Le traitement des infections nécessitant des administration­srépétées doit être poursuivi jusqu’à ce que les paramètres cliniques oules analyses de laboratoire indiquent que l’infection fongique active arégressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidivede l’infection active.

Adultes

Population particulière

· Sujet âgé

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir «Insuffisance rénale »).

· Insuffisance rénale

Fluconazole est principalement éliminé dans l’urine sous formeinchangée. Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologien’est nécessaire.

Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de lafonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une doseinitiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de laposologie normale recommandée dans l’indication concernée. Après cette dosede charge initiale, la dose quotidienne (selon l’indication) doit êtreajustée selon le tableau suivant :

Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la doserecommandée après chaque dialyse ; les jours de non-dialyse, les patientsdoivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de lacréatinine.

· Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avecprudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique(voir rubrique 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dansla population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l’adulte, la durée du traitementest basée sur la réponse clinique et mycologique. Fluconazole est administréen une prise unique quotidienne.

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de lafonction rénale, voir la posologie à la rubrique « Insuffisance rénale ».La pharmacocinétique du fluconazole n’a pas été étudiée dans lapopulation pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les «nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénaleprimaire, veuillez voir ci-dessous).

· Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à11 ans) :

· Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ouenfants) en fonction du poids et du développement pubère de l’adolescent.Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance dufluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100,200 et 400 mg chez l’adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kgchez l’enfant pour obtenir une exposition systémique comparable

· Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu dedonnées pharmacocinétiques à l’appui de cette posologie chez lesnouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2.).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Fluconazole peut être administré soit par voie orale soit par perfusionintra­veineuse, la voie d’administration dépendant de l’état clinique dupatient.

Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, iln’est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.

La perfusion intraveineuse doit être administrée à une vitesse nedépassant pas 10 ml/minute.

Fluconazole est formulé dans une solution pour perfusion de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9 %), chaque dose de 200 mg (poche de 100 ml) contenant15 mmol de Na+ et 15 mmol de Cl-. Etant donné que Fluconazole se présentesous forme d’une solution diluée dans du chlorure de sodium, il faudraveiller à la vitesse d’administration de la solution chez les patientsnécessitant une restriction sodique ou hydrique.

Pour les instructions concernant la reconstitution, dilution du médicamentavant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés azolés ou àl’un des excipients mentionnées à la rubrique 6.1.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez lespatients traités par Fluconazole à doses répétées supérieures ou égalesà 400 mg par jour sur la base des résultats d’une étude d’interaction àdoses répétées. La coadministration avec d’autres médicaments connus pourprolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et erythromycine estcontre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chezl’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec untaux de succès global inférieur à 20 %. Par conséquent, le fluconazole nedoit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu. (tineacapitis)

· Cryptococcose

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de lacryptococcose sur d’autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire etcutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandation­sposologiques.

· Mycoses endémiques profondes

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autresformes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdo­mycose, lasporotrichose et l’histoplasmose lymphocutanées sont limitées, ce qui nepermet pas de recommandations posologiques spécifiques.

· Système rénal

Le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance surrénalienne

Le kétoconazole est connu pour entrainer une insuffisance surrénale quipeut également s’observer avec le fluconazole, même si les cas sont rares.L’insuf­fisance surrénalienne lié au traitement concomitant avec de laprednisone est décrite en section 4.5.

· Système hépatobiliaire

Le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique.

Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique graveparfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologiessous-jacentes graves. Dans les cas d’hépatotoxicité associée aufluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée dutraitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence.L’hé­patotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible àl’arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonctionhépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitementsur­veillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Lepatient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiquesgraves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements etictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompuet le patient doit consulter un médecin.

· Système cardiovasculaire

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés àl’allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardi­ogramme. Lefluconazole entraîne un allongement de l’intervalle QT par inhibition ducourant du canal potassique à rectification (Ikr). L’allongement del’intervalle QT entraîné par d’autres médicaments (tel quel’amiodarone) peut être amplifié par l’inhibition du cytochrome P450 (CYP)3A4. Depuis la commercialisation, de très rares cas d’allongement del’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez despatients traités par le fluconazole. Ces cas incluent des patients gravementmalades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme unecardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques et des associationsmé­dicamenteuses susceptibles d’y contribuer. Les patients souffrantd’hy­pokaliémie et d’insuffisance cardiaque avancée ont un risque plusélevé de développer des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles etdes torsades de pointes. Fluconazole doit être administré avec prudence chezles patients présentant des conditions proarythmogènes potentielles.

Le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant des conditions proarythmogènes potentielles. La coadministrati­onavec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT etmétabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voirrubrique 4.3 et 4.5).

· Halofantrine

Il a été démontré que l’halofantrine allonge l’intervalle QTc à ladose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L’utilisation­concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée (voirrubrique 4.5).

· Réactions dermatologiques

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome deStevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ontété rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patientsatteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanéessévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l’onconsidère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour uneinfection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté. Si despatients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développentune éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et lefluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythèmemultiforme apparaissent.

· Hypersensibilité

Dans de rares cas, une réaction anaphylactique a été rapportée (voirrubrique 4.3)

· Cytochromes P450

Le fluconazole est un inhibiteur puissant de CYP2C9 et un inhibiteur modérédu CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patientstraités simultanément par du fluconazole et par des médicaments ayant unemarge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4,devront être surveillés (voir rubrique 4.5).

· Terfénadine

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg parjour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubrique4.3 et 4­.5).

· Excipients

Ce médicament contient 0,154 mmol de sodium par ml. Cela est à prendre encompte chez les personnes suivant un régime hyposodé.

· Précaution d'emploi de la poche

Utiliser immédiatement après ouverture du suremballage

Vérifier que la solution est limpide

Vérifier l'ouverture de l'anneau de suspension

Vérifier que la poche ne présente pas de fuite, éliminer toute pocheendommagée ou partiellement utilisée, ou dont l'anneau de suspension ne seraitpas ouvert.

Ne pas utiliser de prise d'air, ne pas connecter en série.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

· Cisapride :

Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades depointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et ducisapride. Une étude contrôlée a démontré que l’administrati­onconcomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mgquatre fois par jour entraînait une augmentation significative des tauxplasmatiques de cisapride et un allongement de l’intervalle QTc.L’adminis­tration concomitante de fluconazole et de cisapride estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Terfénadine :

En raison de l’apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à unallongement de l’intervalle QTc chez les patients traités à la fois par desantifongiques azolés et de la terfénadine, des études d’interaction ontété conduites. Une étude a montré que l’administration de 200 mg defluconazole par jour n’a pas conduit à un allongement de l’intervalle QTc.Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montréqu’une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazoleaugmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadinesi les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L’association dela terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à400 mg est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazolein­férieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitementsur­veillé.

· Astémizole :

L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peutdiminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentration­splasmatiques d’astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement duQT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. Lacoadministration de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Pimozide :

Bien qu’elle n’ait pas été étudiée in vitro ou in vivo,l’adminis­tration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraînerune inhibition du métabolisme du pimozide. L’augmentation des concentration­splasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rarescas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole etde pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Quinidine :

Bien qu’elle n’ait pas été étudiée in vitro ou in vivo,l’adminis­tration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraînerune inhibition du métabolisme de la quinidine. L’utilisation de quinidine aété associée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue detorsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Erythromycine :

L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine peutpotentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement del’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subitecardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Dompéridone :

Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

· Halofantrine :

Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiquesd’ha­lofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4.L’utili­sation concomitante de fluconazole et d’halofantrine peutpotentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement del’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subitecardiaque. Cette coadministration doit être évitée. (voirrubrique 4.4.).

· Colchicine :

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquencespo­tentiellement fatales.

· Apixaban :

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par lefluconazole, avec majoration du risque de saignement.

· Olaparib :

Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par le fluconazole.Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à200 mg deux fois par jour.

· Oxycodone :

Majoration des effets indésirables, notamment respiratoires, del’oxycodone par diminution de son métabolisme par le fluconazole. Unesurveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie del’oxycodone pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt doitêtre envisagé.

· Rifampicine :

La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baissede l’ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie de 20 % du fluconazole.Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en casd’utilisation concomitante avec la rifampicine.

· Rivaroxaban :

Augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban par lefluconazole, avec majoration du risque de saignement.

· Amiodarone :

L’administration concomitante de fluconazole et de l'amiodarone peutentraîner un allongement du QT. Par conséquent, la prudence est recommandéesi l’utilisation concomitante de ces 2 produits est nécessaire, notamment encas de forte dose de fluconazole (800 mg/j).

· Nevirapine :

Doublement des concentrations de névirapine avec risque d’augmentation deses effets indésirables. Une surveillance clinique et une adaptationéven­tuelle de la posologie de la névirapine doivent être envisagées.

· Effet d’autres médicaments sur le fluconazole

o Hydrochlorot­hiazide:

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la coadministration dedose répétée d’hydrochlorot­hiazide à des volontaires sains recevant dufluconazole, a augmenté de 40% la concentration plasmatique du fluconazole. Uneffet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologiedu fluconazole chez les patients recevant simultanément des diurétiques.

Les études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole estadministré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, desantiacides ou à la suite de l’irradiation corporelle totale pour greffe demoelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l’absorptiondu fluconazole n’a été observée.

· Effet du fluconazole sur d’autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du CYP450 etun inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur del’isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/docu­mentées citéesci-dessous, il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiquesd’au­tres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 encas d’administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, cesassociations doivent être administrées avec prudence et le patient doit êtreétroitement surveillé. L’effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymespeut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, enraison de la longue demi-vie (t1/2) du fluconazole (voir rubrique 4.3.).

o Alfentanil

Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d’alfentanilen administration intraveineuse (20 µg/kg) chez des volontaires sains,l’ASC10 de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibitiondu CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l’alfentanil peut êtrenécessaire.

o Amitriptyline, nortriptyline :

Le fluconazole majore l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline.La 5-nortrytiptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées lors del’instauration des traitements et après une semaine de traitementcon­comitant. Il pourra être nécessaire d’ajuster la posologied’ami­triptyline/nor­triptyline.

o Amphotéricine B :

L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B chezdes souris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultatssuivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiquesà C. albicans, l’absence d’interaction dans les infections intracrâniennesà Cryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans lesinfections systémiques à A. fumigatus. La signification clinique desrésultats obtenus dans ces études n’est pas connue.

o Anticoagulants :

Depuis la commercialisation, comme avec d’autres antifongiques azolés, desévénements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignementsgastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des augmentations dutaux de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façonconcomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitantpar le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été prolongéjusqu’à deux fois, ce qui est probablement dû à une inhibition dumétabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit êtreétroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de typecoumarinique ou dérivés de l’indanedione de façon concomitante aufluconazole. Un ajustement de la posologie des anticoagulants peut êtrenécessaire.

o Benzodiazépidines (à courte durée d’action) i.e. midazolam,tri­azolam :

Après l’administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné desaugmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effetspsychomo­teurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg demidazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du midazolam derespectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg defluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmentél’ASC et de la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois.Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés àl’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitantpar une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par lefluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose debenzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

o Carbamazépine :

Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et uneaugmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existeun risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de lacarbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de saconcentration/de son effet.

o Antagonistes des canaux calciques :

Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine,vé­rapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peutpotentiellement augmenter l'exposition systémique aux antagonistes des canauxcalciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables estrecommandée.

o Célécoxib :

Lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et decélécoxib (200 mg), la Cmaxet l'ASC du célécoxib ont augmenté derespectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie ducélécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façonconcomitante du fluconazole.

o Cyclophosphamide :

Le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne uneaugmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cetteassociation peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de labilirubinémie et de la créatininémie.

o Fentanyl :

Un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interaction possibleentre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a étémontré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manièresignifi­cative l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations defentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépressionres­piratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

o Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase :

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de priseconcomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseméta­bolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou parle CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant estnécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et lesconcentrations de créatinine kinase doivent être surveillés. Le traitementpar inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu si lesconcentrations de créatinine kinase augmentent significativement ou en cas dediagnostic ou de suspicion de myopathie/rhab­domyolyse.

o Immunosuppres­seurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus ettacrolimus):

§ Ciclosporine :

Le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASCde la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mg par jour de fluconazoleet de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 foisl’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuantla posologie de ciclosporine en fonction de la concentration enciclosporine.

§ Evérolimus :

Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter lesconcentrations sériques de l'évérolimus par inhibition du CYP3A4.

§ Sirolimus :

Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus,vra­isemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 etpar inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utiliséeavec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et desa concentration.

§ Tacrolimus :

Le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois les concentrations sériquesdu tacrolimus administré par voie orale par inhibition du métabolisme dutacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modificationphar­macocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus estadministré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux de tacrolimus aété associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administrépar voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration detacrolimus.

o Losartan :

Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif(E-31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur del'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Uncontrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cetteassociation doit être effectuée.

o Méthadone :

Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Unajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire.

o Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

La Cmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 %respectivement lors d’une coadministration avec le fluconazole versus uneadministration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l'ASC de l'isomèrephar­macologiquement actif [S-(+)-ibuprofène] ont augmenté de respectivement15 % et 82 % lors d’une coadministration de fluconazole et d’ibuprofènera­cémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofènera­cémique seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peutpotentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sontmétabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam,diclo­fénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et dela toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie desAINS peut être nécessaire.

o Phénytoïne :

Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne.L’ad­ministration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation del’ASC24 de la phénytoïne de 75 % et de la Cmin de 128 %. En cas decoadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent êtresurveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

o Prednisone :

Un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé unemaladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 mois par fluconazole.L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation del'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolismede la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant lefluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avecrecherche des signes d'insuffisance surrénale à l’arrêt du fluconazole.

o Rifabutine :

Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine,en­traînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %.Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cetteassociation. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole etde la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent fairel'objet d'une surveillance.

o Saquinavir :

Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ 50 % et de55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolisme hépatique dusaquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P.L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée etpourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peutêtre nécessaire.

o Sulfamides hypoglycémiants :

Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémian­tsoraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide,gli­pizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite dela glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamideshypo­glycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant.

o Théophylline :

Dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration defluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de laclairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant defortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru detoxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin dedétecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement parle fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signesde toxicité.

o Vinca-alcaloïdes :

Bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter lestaux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) etentraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur surle CYP3A4.

o Vitamine A :

D'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante del'acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole,des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'unepseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par lefluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenued’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

o Voriconazole:

(Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): L'administration concomitante devoriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1e jour, puis200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voieorale (400 mg le 1e jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de la Cmax et ASCτ duvoriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) et79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de dose et / ou de la fréquencede voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effet n’a pas étéétablie. Une surveillance des événements indésirables associés auvoriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manièreséquentielle après le fluconazole.

o Zidovudine :

Le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 %respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de la clairance de lazidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongéed'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patientsrecevant cette association doivent être surveillés afin de détecterl'appa­rition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de laposologie de zidovudine peut être nécessaire.

o Azithromycine :

Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences,conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une dose orale unique de1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur lapharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

o Contraceptifs oraux :

Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifsoraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particuliersur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg defluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole aentraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que desdoses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence surl’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

o Ivacaftor:

Le fluconazole augmente les concentrations d’Ivacaftor avec risques demajoration des effets indésirables. En cas d’utilisation concomitante,ré­duire la dose d’Ivacaftor de moitié, soit 150 mg/jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une étude d’observation a suggéré un risque accru d’avortementspon­tané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premiertrimestre.

Des cas d’anomalies congénitales multiples (brachycéphalies, dysplasiesauri­culaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostosesradio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mèresavaient été traitées par fortes doses de fluconazole (400 – 800 mg/jour)pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioïdomy­coses.. Larelation entre l’administration de fluconazole et ces effets n’est pasprouvée.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à courtterme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessitéabsolue.

L’administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitementprolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux cas mettantpotenti­ellement en jeu le pronostic vital.

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations inférieuresà celles du plasma. L’allaitement peut être maintenu aprèsl’adminis­tration d’une dose unique standard inférieure ou égale à 200 mgde fluconazole. L’allaitement est déconseillé après administration­répétée ou de fortes doses de fluconazole.

Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles(voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du fluconazole surl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Lespatients doivent être prévenus du risque de survenue de crises d’épilepsieou de vertiges (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par fluconazole et ildoit leur être recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des machines sices symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>1/10) sont lescéphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées vomissements,au­gmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartateami­notransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruptioncutanée.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant letraitement par fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),inconnu (ne peut pas être estimé en fonction des données disponibles).

*y compris les éruptions médicamenteuses fixes

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomaliesbiolo­giques observés pendant les essais cliniques pédiatriques sontcomparables à celles observées chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés et associés àdes hallucinations et à un comportement paranoïaque.

En cas de surdosage le traitement est symptomatique avec des soins adaptéset un lavage gastrique si nécessaire. Le fluconazole est largement éliminédans les urines; une diurèse forcée augmenterait probablement le tauxd’élimination. Une séance de 3 heures d'hémodialyse diminue les tauxplasmatiques d'environ 50%.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique,dérivés triazolés, code ATC : J02AC01 (J : Anti-infectieux).

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'actionprincipal est l'inhibition de la déméthylation en 14 alpha du lanostérolmédiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse del'ergostérol fongique. L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha estcorrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulairefongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique dufluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-visdes enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiquesà cytochrome P 450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques detestostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez lesfemmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux destéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez desvolontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrinemon­trent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mgn'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

· Sensibilité in vitro

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de laplupart des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C.parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente un large spectre desensibilité tandis que C. krusei est résistant au fluconazole.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis deCryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis desmoisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

· Mécanisme(s) de résistance

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes derésistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ouplusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées aufluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chezl'homme.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans,souvent intrinsèquement résistantes au fluconazole (ex. Candida krusei), ontété rapportés. Ces cas peuvent nécessiter un traitement antifongiqueal­ternatif.

· Concentrations critiques (selon l'EUCAST)

Sur la base des analyses des donnéespharma­cocinétiques/phar­macodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitroet de la réponse clinique, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial­susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) aétabli des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida(EUCAST Fluconazole rational document (2007-version 2). Ces concentration­scritiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à uneespèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des donnéesPK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espècesspécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour lesespèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Cesconcentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous

S = sensible, R = résistant

A. = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont étéprincipalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sontindépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Ellessont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pasde concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonnecible pour le traitement par ce médicament.

IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pourle traitement par ce médicament.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes dupoint de vue pharmacocinétique.

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les tauxplasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90% destaux atteints après l’administration intraveineuse. L’absorption oralen'est pas affectée par la prise d’aliments simultanée. Les concentration­splasmatiques maximales à jeun sont atteintes entre 30 minutes à1 heure demieaprès la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles àla dose.

Quatre-vingt-dix pour cent des taux observés à l'état d'équilibre sontatteints 4–5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniquesrépétées.

L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dosehabituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90% des taux à l'étatd'équilibre au jour 2.

Le volume de distribution apparent est proche du volume d’eau corporelletotale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11–12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés.

Les taux de fluconazole dans la salive et dans l’expectoration sontcomparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningitefongique, les taux de fluconazole dans le LCR représentent 80 % des tauxplasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentration­ssériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et lesglandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée.A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après12 jours a été de 73 μg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, laconcentration était encore de 5,8 μg/g. A la dose de 150 mg une fois parsemaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour7 était de 23,4 μg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encorede 7,1 μg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitementpar 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 μg/g dans les ongles sains etde 1,8 μg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujoursmesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Le fluconazole n’est que faiblement métabolisé. Seuls 11 % d’une doseradioactive sont éliminés dans l’urine sous forme de métabolites. Lefluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzymeCYP2C19.

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de ladose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Laclairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration dedoses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniquesquotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

· Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec undébit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passéede 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Lefluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, pardialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

· Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayantparticipé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à dosesrépétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étuden'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation aucours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenantd'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2–8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgésde 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 μg.h/ml a été trouvée parunités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne dufluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume dedistribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de dosesrépétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plusélevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'unedose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique dufluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à desenfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans cegroupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des étudespharmaco­cinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment del'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9–36heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes0,75–1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineusesde 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44–185) aujour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30–131) au jour7 et à 47 (extrêmes 27–68) au jour 13. L'aire sous la courbe (μg.h/ml) aété de 271 (extrêmes 173–385) au jour 1 et elle a augmenté à 490(extrêmes 292–734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167–566) aujour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes1070–1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes510–2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040–1680) au jour 13.

· Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole.Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a étéde 1,54 μg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASCmoyenne a été de 76,4 ± 20,3 μg.h/ml et la demi-vie d'élimination­terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètresphar­macocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes­rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. Lacoadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASCni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min),du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée(0–24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min­/kg)ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez lesvolontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez lessujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénalecaracté­ristique de ce groupe.

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre lesvaleurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur desmycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, unerelation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose defluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entrel'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccaleet, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès cliniqueest moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMIplus élevée au fluconazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositionscon­sidérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximaleobservée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

· Cancérogenèse

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris etdes rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou10 mg/kg/jour (environ 2–7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les ratsmâles traités par 5 et 10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation del’incidence en adénomes hépatocellulaires.

· Mutagenèse

Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, était négatif au testde mutagénicité effectué sur 4 souches de Salmonella typhimurium et sur lesystème lymphatique L5178Y de la souris. Les études cytogénétiques in vivo(cellules de moelle osseuse de souris après l’administration orale defluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à1000 μg/ml) n’ont montré aucune preuve de mutation chromosomique.

· Toxicité sur la reproduction

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femellestraités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg/kg ou àdes doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le fœtus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; desaugmentations des anomalies anatomiques fœtales (côtes surnuméraires,di­latation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observésaux doses de 25 et 50 mg/kg et plus. Aux doses comprises entre 80 mg/kg et320 mg/kg, il y a eu une augmentation de la mortalité embryonnaire chez lesrats et des anomalies fœtales à type de côtes déformées, fente palatine etossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg parvoie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la parturition ont étéobservés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse.Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation dunombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des nouveau-nés àces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété,spé­cifique de l'espèce, de diminuer le taux d’oestrogènes en cas de fortesdoses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez lesfemmes traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture:

· Poche de 50 ml : 1 an.

· Poche de 100 et 200 ml : 2 ans.

Ce médicament est à usage unique. Après ouverture, toute quantité deperfusion non utilisée doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Du point de vue microbiologique, les dilutions doivent être utiliséesimmé­diatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 h à unetempérature comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a étéréalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,di­lution, première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml, 100 ml ou 200 ml en poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée.

50 ml, 100 ml ou 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP),suremballé).

Boîte de 1, 20, 30, 40, 50 ou 60 poches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La perfusion intraveineuse de fluconazole est compatible avec les liquidesd’admi­nistration suivants:

· Dextrose à 5% et 20%

· Solution de Ringer

· Solution de Hartmann

· Chlorure de potassium dans du dextrose

· Bicarbonate de sodium à 4,2% et à 5%

· Aminosyne 3,5%

· Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)

· Dialaflex (solution de dialyse intrapéritonéale 6,36%)

Le fluconazole peut être perfusé via une tubulure préalablement mise enplace avec l'un des liquides énumérés ci-dessus. Bien qu'aucuneincom­patibilité spécifique n'ait été observée, le mélange avec d'autresmédicaments avant la perfusion n'est pas recommandé.

La solution pour perfusion est à usage unique.

La dilution doit être réalisée en conditions d'asepsie. La solution doitêtre inspectée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules et d'unedécoloration avant l'administration. La solution ne doit être utilisée que sielle est limpide et exempte de particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

· Mode d'emploi de la poche COSINUS

o Retirer la poche du suremballage ; utiliser immédiatement aprèsouverture ;

o Enlever le protecteur du site de perfusion ;

o Connecter le perfuseur à la poche.

· Mode d'emploi du système clos COSINUSPVC-Perf

o Retirer la poche du suremballage ; utiliser immédiatement aprèsouverture;

o Déplacer le régulateur de débit de quelques cm avant de procéder auclampage de la tubulure.

o Rompre l'ouvre-circuit en pliant franchement la tubulure d'un côté puisde l'autre (Clic-Clac).

o Remplir la chambre compte-gouttes.

o Déclampler la tubulure et purger la ligne de perfusion

o Reclamper la tubulure

o Connecter au patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CARELIDE

Rue MICHEL RAILLARD

59420 MOUVAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 420 5 3 : 50 ml en poche (polyoléfine) COSINUS suremballée,boite de 1.

· 34009 572 421 1 4 : 50 ml en poche (polyoléfine) COSINUS,surem­ballée, boite de 20.

· 34009 572 422 8 2 : 50 ml en poche (polyoléfine) COSINUS,surem­ballée, boite de 40.

· 34009 572.423 4 3 : 50 ml en poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 50.

· 34009 572 424 0 4 : 50 ml en poche (polyoléfine) COSINUS,surem­ballée, boite de 60.

· 34009 572 425 7 2 : 100 ml en poche (polyoléfine) COSINUS,surem­ballée, boite de 1.

· 34009 572 426 3 3 : 100 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 20.

· 34009 572 428 6 2 : 100 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 40.

· 34009 572 429 2 3 : 100 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 50.

· 34009 572 430 0 5 : 100 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 60.

· 34009 572 431 7 3 : 200 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 1.

· 34009 572 432 3 4 : 200 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 20.

· 34009 572 434 6 3 : 200 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 40.

· 34009 572 435 2 4 : 200 ml poche (polyoléfine) COSINUS, suremballée,boite de 50.

· 34009 572 448 7 3 : 200 ml en poche (polyoléfine) COSINUS,surem­ballée, boite de 60.

· 34009 572 436 9 2: 50 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 1.

· 34009 572 437 5 3: 50 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 20.

· 34009 572 443 5 4: 50 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 30.

· 34009 572 438 1 4 :50 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP),suremba­llé,boite de 40.

· 34009 572 439 8 2: 100 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 1.

· 34009 572 440 6 4: 100 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 20.

· 34009 572 441 2 5: 100 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 30.

· 34009 572 442 9 3: 100 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 40.

· 34009 572 444·1 5: 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 1.

· 34009 572445 8 3: 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 20.

· 34009 572 446 4 4: 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 30.

· 34009 572 447 0 5: 200 ml en système clos COSINUSPVC-Perf (pochepolyoléfine + matériel de perfusion (PVC plastifié au DEHP), suremballé,boite de 40.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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