FLUCONAZOLE EG 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUCONAZOLE EG 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de suspension reconstituée contient 10 mg de fluconazole.

Excipient à effet notoire : pour 1 ml de solution reconstituée 0,58 g desaccharose et 2,96 mg de benzoate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

Poudre pour suspension buvable blanche à blanc cassé, devenant unesuspension blanche à blanc cassé au goût d'orange après reconstitution.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FLUCONAZOLE EG est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voirrubrique 5.1).

FLUCONAZOLE EG est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

· la méningite à cryptocoques (voir rubrique 4.4) ;

· la coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4) ;

· les candidoses invasives ;

· les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées,œsop­hagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuseschro­niques ;

· les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant duport d'une prothèse dentaire) lorsque l'hygiène dentaire ou un traitementlocal sont insuffisants ;

· les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu’untraitement local n’est pas possible ;

· la balanite candidosique lorsqu’un traitement local n’est paspossible ;

· les dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris,tinea versicolor et les infections dermiques à Candida lorsqu’un traitementsys­témique est indiqué ;

· tinea unguinium (onychomycose) lorsque l’utilisation d’autres agentsn’est pas possible.

FLUCONAZOLE EG est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxie de :

· récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentantun risque élevé de rechute ;

· récidive de la candidose oropharyngée ou oesophagienne chez les patientsinfectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute ;

· afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale(4 épisodes ou plus par an) ;

· prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec uneneutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques­malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques (voirrubrique 5.1)).

FLUCONAZOLE EG est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons,les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :

FLUCONAZOLE EG est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses(orop­haryngées, œsophagiennes), des candidoses invasives, des méningites àcryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patientsimmuno­déprimés. FLUCONAZOLE EG peut être utilisé comme traitementd'en­tretien pour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chezles enfants présentant un risque élevé de rechute (voir rubrique 4.4).

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats descultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultatsdispo­nibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté enconséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infectionfon­gique. Le traitement des infections nécessitant des administration­srépétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques oules analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active arégressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidivede l'infection active.

Adulte

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir «Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

FLUCONAZOLE EG est majoritairement excrété dans les urines sous formeinchangée. Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologien'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant unealtération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées defluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, enfonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée.Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication)doit être ajustée selon le tableau suivant :

Les patients en hémodialyse doivent recevoir 100% de la dose recommandéeaprès chaque hémodialyse; les jours de non-dialyse, les patients doiventrecevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avecprudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dansla population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitementest basée sur la réponse clinique et mycologique.

FLUCONAZOLE EG est administré une fois par jour.

Toutefois, la fréquence d’administration est différente chez lenouveau-né à terme (voir ci-dessous).

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de lafonction rénale, voir la posologie à la rubrique “Insuffisance rénale”.La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la populationpédi­atrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés àterme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voirci-dessous).

Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à11 ans) :

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ouenfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Lesdonnées cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazoleplus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfantpour obtenir une exposition systémique comparable.

La sécurité et l'efficacité dans l’indication candidose génitale dansla population pédiatrique n'ont pas été établies. Les données de sécuritéactuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décritesà la rubrique 4.8. Si le traitement est impératif pour la candidose génitalechez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même que laposologie chez les adultes.

Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu dedonnées pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nésà terme (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

FLUCONAZOLE EG peut être administré soit par voie orale (gélules et poudrepour suspension buvable) soit par perfusion intraveineuse (solution pourperfusion), la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient.Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, iln'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique et le dosage les plusappropriés en fonction de l’âge, du poids et de la posologie. La formegélule n’est pas adaptée à un usage chez les nourrissons et les jeunesenfants. Des formes liquides buvables de fluconazole sont disponibles et sontmieux adaptées à cette population.

FLUCONAZOLE EG peut être pris avec ou sans nourriture.

Pour les instructions relatives à la reconstitution du produit avantadministra­tion, voir rubrique 6.6. La suspension reconstituée sera unesuspension blanche à blanc cassé au goût d’orange.

Chez les patients de la population pédiatrique, voir la table de conversiondans la rubrique 6.6 pour calculer la dose à administrer en ml/jour enfonction de la posologie en mg/kg/jour.

Chez les patients adultes, calculer la dose à administrer en ml/jour enfonction de la posologie en mg/jour recommandée et du dosage du produit.

Pour la fréquence d’administration en fonction de l’âge du patient,consulter les tableaux indiquant la posologie ci-dessus.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés azolés ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez lespatients traités par FLUCONAZOLE EG à doses répétées supérieures ouégales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étuded'interaction à doses répétées. La coadministration avec d’autresmédicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par lescytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidineet érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par lefluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chezl’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec untaux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, FLUCONAZOLE EG nedoit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (tineacapitis).

Cryptococcose

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de lacryptococcose sur d’autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire etcutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandation­sposologiques.

Mycoses endémiques profondes

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autresformes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdo­mycose, lasporotrichose et l'histoplasmose lymphocutanées sont limitées, ce qui nepermet pas de recommandations posologiques spécifiques.

Système rénal

FLUCONAZOLE EG doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance surrénale

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale quipeut également s’observer avec le fluconazole, même si les cassont rares.

L’insuffisance surrénale liée à un traitement concomitant par prednisone: voir rubrique 4.5 « Effet du fluconazole sur d’autres médicaments ».

Système hépatobiliaire

FLUCONAZOLE EG doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique.

FLUCONAZOLE EG est associé à de rares cas de toxicité hépatique graveparfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologiessous-jacentes graves.

Dans les cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relationavec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l'âge despatients n’a été mise en évidence. L’hépatotoxicité associée aufluconazole est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonctionhépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitementsur­veillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Lepatient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiquesgraves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements etictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompuet le patient doit consulter un médecin.

Système cardiovasculaire

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés àl’allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardi­ogramme. Le fluconazoleentraîne un allongement de l’intervalle QT par inhibition du courant du canalpotassique à rectification (Ikr).L’allongement de l’intervalle QTentraîné par d’autres médicaments (tel que l’amiodarone) peut êtreamplifié par l’inhibition du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Depuis lacommerciali­sation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et detorsades de pointes ont été observés chez des patients traités parFLUCONAZOLE EG. Ces cas incluent des patients gravement malades avec desfacteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle,des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptiblesd'y contribuer. Les patients souffrant d’hypokaliémie et d’insuffisance­cardiaque avancée ont un risque plus élevé de développer des arythmiesventri­culaires potentiellement mortelles et des torsades de pointes.

FLUCONAZOLE EG doit être administré avec prudence chez les patientsprésentant des conditions proarythmogènes potentielles.

La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolongerl’in­tervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Halofantrine

Il a été démontré que l'halofantrine allonge l'intervalle QTc à la dosethérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L’utilisation­concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée (voirrubrique 4.5).

Réactions dermatologiques

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome deStevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ontété rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patientsatteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanéessévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l'onconsidère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour uneinfection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté. Si despatients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développentune éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et lefluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythèmemultiforme apparaissent.

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) a été rapportée.

Hypersensibilité

Dans de rares cas une réaction anaphylactique a été rapportée (voirrubrique 4.3).

Cytochrome P450

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des CYP2C9 et CYP3A4. Lefluconazole est également un inhibiteur puissant du CYP2C19. Les patientstraités simultanément par FLUCONAZOLE EG et par des médicaments ayant unemarge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4,doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).

Terfénadine

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg parjour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Candidose :

Des études ont montré une prévalence croissante des infections par desespèces de Candida autres que C. albicans. Celles-ci sont souventintrin­sèquement résistantes (par exemple, C. krusei et C. auris) ouprésentent une sensibilité réduite au fluconazole (C. glabrata).

Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif encas d’échec du traitement. Il est donc conseillé aux prescripteurs de tenircompte de la prévalence de la résistance au fluconazole chez diverses espècesde Candida.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires graves)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 5,8 g de saccharose pour 10 ml de solutionrecon­stituée. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints dediabète sucré.

Ce médicament peut être nocif pour les dents lorsqu'il est pris de manièreprolongée (pendant deux semaines ou plus).

Ce médicament contient 2,96 mg de benzoate de sodium par ml de suspensionrecon­stituée. Le benzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère(jaunis­sement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à4 semaines).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml desuspension reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Cisapride : des événements cardiaques ont été rapportés, notamment destorsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazoleet du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administrati­onconcomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mgquatre fois par jour entraînait une augmentation significative des tauxplasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc.L'adminis­tration concomitante de fluconazole et de cisapride estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Terfénadine : en raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques gravesdues à un allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités à la foispar des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interactionont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg defluconazole par jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc.

Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montréqu'une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmentede façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si lesdeux médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de laterfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mgest contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazolein­férieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitementsur­veillé.

Astémizole : l'administration concomitante de fluconazole et d’astémizolepeut diminuer la clairance de l'astémizole. L'augmentation des concentration­splasmatiques d'astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QTet, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministrationde fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide : bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo,l'adminis­tration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner uneinhibition du métabolisme du pimozide. L'augmentation des concentration­splasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rarescas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole etde pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine : bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo,l'adminis­tration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner uneinhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a étéassociée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue detorsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Erythromycine : l'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycinepeut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement del'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subitecardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Halofantrine : le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiquesd'ha­lofantrine en raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation­concomitante de fluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer lerisque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes)et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit êtreévitée (voir rubrique 4.4).

Amiodarone: l’administration concomitante du fluconazole et del’amiodarone peut entraîner un allongement du QT. Par conséquent, laprudence est recommandée si l’utilisation concomitante de ces 2 produits estnécessaire, notamment en cas de forte dose de fluconazole (800 mg).

Effet d'autres médicaments sur le fluconazole

Rifampicine : la prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulteen une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de 20 % de la demi-vie dufluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit êtreenvisagée en cas d'utilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole estadministré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, desantiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe demoelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l'absorption dufluconazole n’a été observée.

Hydrochlorothi­azide: dans une étude d’interaction pharmacocinétique, lacoadministration de doses répétées d’hydrochlorot­hiazide à desvolontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40 % la concentration­plasmatique du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiterd’a­justement de la posologie du fluconazole chez les sujets recevantsimul­tanément des diurétiques.

Effet du fluconazole sur d'autres médicaments

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 duCYP450. Le fluconazole est également un inhibiteur puissant de l'isoenzymeCYP2C19. Outre les interactions observées/docu­mentées citées ci-dessous, ilexiste un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autresmédicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 en casd'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, cesassociations doivent être administrées avec prudence et le patient doit êtreétroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peutpersister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, enraison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil : durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) etd’alfentanil en administration intraveineuse (20 µg/kg) chez des volontairessains, l’ASC10 de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement parinhibition du CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l'alfentanil peut êtrenécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline : le fluconazole majore l'effet del'amitriptyline et de la nortriptyline. La 5‑nortriptyline et/ou laS‑amitriptyline peuvent être mesurées lors de l'instauration des traitementset après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaired'ajuster la posologie d'amitriptyli­ne/nortriptyli­ne.

Amphotéricine B : l'administration concomitante de fluconazole etd'amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées amontré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans lesinfections systémiques à C. albicans, l'absence d'interaction dans lesinfections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme desdeux médicaments dans les infections systémiques à Aspergillus. fumigatus. Lasignification clinique des résultats obtenus dans ces études n'est pasconnue.

Anticoagulants : depuis la commercialisation, comme avec d'autresantifon­giques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis,saig­nements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à desdiminutions du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant untraitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux deprothrombine a été diminué jusqu'à 2 fois, ce qui est probablement dû àune inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux deprothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant desanticoagulants de type coumarinique ou indanedione de façon concomitante aufluconazole. Un ajustement de la posologie de l’anticoagulant peut êtrenécessaire.

Benzodiazépines (à courte durée d'action) telles que midazolam, triazolam: après l'administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné desaugmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effetspsychomo­teurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg demidazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam derespectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg defluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmentél’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois.Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés àl’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitantpar une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par lefluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose debenzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

Carbamazépine : le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépineet une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Ilexiste un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de laposologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures desa concentration/de son effet.

Antagonistes des canaux calciques : certains inhibiteurs calciques(nifé­dipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sontmétabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenterl'ex­position systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillancefré­quente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib : lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg parjour) et de célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmentéde respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie ducélécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façonconcomitante du fluconazole.

Cyclophosphamide : le traitement associant le cyclophosphamide et lefluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et decréatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risqued'augmen­tation de la bilirubinémie et de la créatininémie.

Fentanyl : un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interactionpossible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, ila été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait demanière significative l'élimination du fentanyl. L'augmentation desconcentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Lespatients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel dedépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut êtrenécessaire.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : le risque de myopathie et derhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole etd’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels quel'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine.Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et derhabdomyolyse ainsi que les concentrations de créatine kinase doivent êtresurveillés. Le traitement par inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit êtreinterrompu si les concentrations de créatine kinase augmententsig­nificativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion demyopathie/rhab­domyolyse.

Ibrutinib : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazoleau­gmentent les concentrations plasmatiques de l’ibrutinib et peuvent augmenterle risque de toxicité. Si l’association ne peut être évitée, réduire ladose d’ibrutinib à 280 mg une fois par jour (deux gélules) pendant ladurée de l’utilisation de l’inhibiteur et assurer une surveillance cliniqueétroite.

Ivacaftor : la coadministration avec l’ivacaftor, un potentialisateur durégulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), aaugmenté de 3 fois l'exposition à l'ivacaftor et a augmenté de 1,9 foisl'expo­sition à l'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dosed'ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patientsprenant de façon concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que lefluconazole et l'érythromycine.

Olaparib : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme le fluconazole,au­gmentent les concentrations plasmatiques de l’olaparib ; l’utilisation­concomitante n’est pas recommandée. Si l’association ne peut pas êtreévitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg, deux fois par jour.

Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus ettacrolimus) :

Ciclosporine : le fluconazole augmente de manière significative laconcentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mgpar jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne uneaugmentation de 1,8 fois l’ASC de la ciclosporine. Cette association peutêtre utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de laconcentration en ciclosporine.

Evérolimus : bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peutaugmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition duCYP3A4.

Sirolimus : le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques desirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par leCYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut êtreutilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de soneffet et de sa concentration.

Tacrolimus : le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois lesconcentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibitiondu métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucunemodification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque letacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux detacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimusadmi­nistré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentrationde tacrolimus.Losartan : le fluconazole inhibe la conversion du losartan en sonmétabolite actif (E‑31 74), responsable en grande partie de l'inhibition durécepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par lelosartan. Un contrôle continu de la tension artérielle chez les patientsrecevant cette association doit être effectué.

Méthadone : le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques deméthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut êtrenécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : la Cmax et l'ASC du flurbiprofèneont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors d’une coadministrati­onavec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même,la Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S‑(+)‑ibuprofène]ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d’une coadministration defluconazole et d’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration del'ibuprofène racémique seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peutpotentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sontmétabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam,diclo­fénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et dela toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie desAINS peut être nécessaire.

Phénytoïne : le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de laphénytoïne. L’administration concomitante et répétée de 200 mg defluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit àune augmentation de l’ASC24 de la phénytoïne de 75% et de la Cmin de 128%.En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doiventêtre surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone : un transplanté hépatique recevant de la prednisone adéveloppé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 moispar fluconazole. L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné uneaugmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentationdu métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongéassociant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillésavec recherche des signes d'insuffisance surrénale à l’arrêt dufluconazole.

Rifabutine : le fluconazole augmente les concentrations sériques derifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvantatteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patientstraités par cette association. Chez les patients recevant de façonconcomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicitéde la rifabutine doivent faire l'objet d'une surveillance.

Saquinavir : le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ50 % et de 55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolismehé­patique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine-P. L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée etpourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peutêtre nécessaire.

Sulfamides hypoglycémiants : le fluconazole prolonge la demi-vie sériquedes sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex.,chlorpro­pamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontairessains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriéede la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas detraitement concomitant.

Théophylline : dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo,l'admi­nistration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné unebaisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Lespatients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleursun risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitementsur­veillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophyllinependant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié encas de survenue de signes de toxicité.

Tofacitinib : l’exposition au tofacitinib est accrue lorsque le tofacitinibest administré en association avec des médicaments entraînant à la fois uneinhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex.le fluconazole). Par conséquent, il est recommandé de réduire la dose detofacitinib à 5 mg une fois par jour en cas d’association avec cesmédicaments.

Tolvaptan : l’exposition au tolvaptan est considérablement augmentée(200 % pour l’ASC ; 80 % pour la Cmax) lorsque le tolvaptan, un substrat duCYP3A4, est co-administré avec le fluconazole, un inhibiteur modéré duCYP3A4, avec un risque d’augmentation significative des effets indésirables,no­tamment la diurèse, la déshydratation et l’insuffisance rénale aiguë. Encas d’utilisation concomitante, la dose de tolvaptan doit être réduiteconformément aux informations relatives à la prescription du tolvaptan et lepatient doit être fréquemment surveillé pour détecter tout effetindésirable associé au tolvaptan.

Vinca-alcaloïdes : bien qu'aucune étude n'ait été conduite, lefluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex.vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut êtredue à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A : d'après une observation chez un patient recevant de façonconcomitante de l'acide all‑trans‑réti­noïque (forme acide de la vitamineA) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sousforme d'une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitementpar le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque desurvenue d’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

Voriconazole : (Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administrati­onconcomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le1er jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et defluconazole par voie orale (400 mg le 1er jour, puis 200 mg toutes les 24 hpendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de laCmax et ASCτ du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI:20 %, 107 %) et 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de la dose et /ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé ceteffet n’a pas été établie. Une surveillance des événements indésirablesas­sociés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé demanière séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine : le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de84 % et 74 % respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de laclairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même étéprolongée d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole.Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin dedétecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Uneréduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire.

Azithromycine : une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over àtrois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une doseorale unique de 1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une doseorale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole surla pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

Contraceptifs oraux : deux études pharmacocinétiques ont été menées avecdes contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucuneffet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avecl'adminis­tration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestra­diolet du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il estpeu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient uneinfluence sur l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une étude d’observation a suggéré un risque accru d’avortementspon­tané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premiertrimestre.

Des cas d’anomalies congénitales multiples (bradycéphalies, dysplasiesauri­culaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostosesradio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mèresavaient été traitées par fortes doses de fluconazole (400–800 mg/jour)pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioïdomycoses. La relationentre l’administration de fluconazole et ces effets n’est pas prouvée.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à courtterme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessitéabsolue.

Les données sur quelques milliers de femmes enceintes traitées avec unedose cumulée ≤ 150 mg de fluconazole, administrée au cours du premiertrimestre, n’ont montré aucune augmentation du risque global de malformationschez le foetus. Au cours d’une vaste étude de cohorte observationne­lle,l’expositi­on au fluconazole par voie orale au cours du premier trimestre aété associée à une légère augmentation du risque de malformationsmus­culo-squelettiques, correspondant à environ 1 cas supplémentaire pour1000 femmes traitées avec des doses cumulées ≤ 450 mg par rapport auxfemmes traitées avec des azolés topiques et à environ 4 cas supplémentairespour 1000 femmes traitées avec des doses cumulées supérieures à 450 mg. Lerisque relatif ajusté était de 1,29 (IC à 95 % 1,05 à 1,58) pour 150 mgde fluconazole par voie orale et de 1,98 (IC à 95 % 1,23 à 3,17) pour lesdoses supérieures à 450 mg de fluconazole.

L’administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitementprolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux cas mettantpotenti­ellement en jeu le pronostic vital.

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations similaires àcelles du plasma.(voir rubrique 5.2). L’allaitement peut être maintenu aprèsune dose unique de 150 mg de fluconazole. L’allaitement est déconseilléaprès administration répétée ou de fortes doses de fluconazole. Lesbienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé devront êtremesurés en fonction du besoin clinique de FLUCONAZOLE EG pour la mère et despossibles effets indésirables pour l’enfant allaité, effets indésirablesim­putables à FLUCONAZOLE EG ou à l’état sous-jacent de la mère.

Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être prévenus durisque de survenue de crises d’épilepsie ou de vertiges (voir rubrique 4.8)pendant le traitement par FLUCONAZOLE EG et il doit leur être recommandé de nepas conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité :

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) a été rapportée en association avec un traitement parfluconazole (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1/100 à <1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées,vomis­sements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation del’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcalinesanguine et éruption cutanée.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant letraitement par le fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à<1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* y compris éruption fixe d’origine médicamenteuse

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomaliesbiolo­giques observés pendant les essais cliniques pédiatriques, excluantl’indi­cation dans la candidose génitale, sont comparables à cellesobservées chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés. Des casd’hallucinations et de comportement paranoïaque ont été rapportés defaçon concomitante.

En cas de surdosage, une prise en charge (avec traitement symptomatique etlavage gastrique si nécessaire) peut être adéquate.

Le fluconazole est largement éliminé dans les urines; une diurèse forcéeaugmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance de trois heuresd'hémodialyse diminue les taux plasmatiques d'environ 50%.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique,dérivé triazolé, code ATC : J02AC01.

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'actionprincipal est l'inhibition de la déméthylation en 14 alpha du lanostérolmédiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse del'ergostérol fongique. L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha estcorrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulairefongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique dufluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-visdes enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiquesà cytochrome P 450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques detestostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez lesfemmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux destéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez desvolontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrinemon­trent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mgn'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de laplupart des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C.parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente une sensibilité réduite aufluconazole tandis que C. krusei et C. auris sont résistants aufluconazole.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis deCryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis desmoisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre lesvaleurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur desmycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, unerelation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose defluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entrel'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccaleet, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès cliniqueest moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMIplus élevée au fluconazole.

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes derésistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ouplusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées aufluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chezl'homme.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans,présentant souvent une sensibilité intrinsèquement réduite (C. glabrata) ouune résistance au fluconazole (par exemple, C. krusei, C. auris) ont étérapportés. Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongiqueal­ternatif.

Sur la base des analyses des donnéespharma­cocinétiques/phar­macodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitroet de la réponse clinique, l'EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial­susceptibility Testing‑subcom­mittee on Antifungal Susceptibility Testing) aétabli des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida(EUCAST Fluconazole rational document (2007‑version 2). Ces concentration­scritiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à uneespèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des donnéesPK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espècesspécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour lesespèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Cesconcentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :

S = sensible, R = résistant

A = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont étéprincipalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sontindépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Ellessont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pasde concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonnecible pour le traitement par ce médicament.

IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pourle traitement par ce médicament.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes dupoint de vue pharmacocinétique.

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les tauxplasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90 %des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption oralen'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. Les concentration­splasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et demieaprès la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à ladose. Quatre-vingt-dix pour cent des taux à l'état d'équilibre sont atteints4‑5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées.L'ad­ministration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dosehabituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des taux à l'étatd'équilibre au jour 2.

Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelletotale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11‑12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Lestaux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables auxtaux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les tauxde fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiquesco­rrespondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentration­ssériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et lesglandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée.A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après12 jours a été de 73 µg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, laconcentration était encore de 5,8 µg/g. A la dose de 150 mg une fois parsemaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour7 était de 23,4 µg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encorede 7,1 µg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitementpar 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 µg/g dans les ongles sains etde 1,8 µg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujoursmesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seulement 11 % d'une doseradioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Lefluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voirrubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur puissant del'isoenzyme CYP2C19.

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de ladose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Laclairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration dedoses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniquesquotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec undébit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passéede 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Lefluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, pardialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

Une étude pharmacocinétique chez dix femmes allaitantes, ayant arrêtépartiellement ou totalement l’allaitement de leur nourrisson, a évalué lesconcentrations de fluconazole dans le plasma et dans le lait maternel, pendant48 heures, après l’administration d’une dose unique de 150 mg deFLUCONAZOLE EG. Le fluconazole a été détecté dans le lait maternel à uneconcentration moyenne d’environ 98 % de celle du plasma de la mère. Laconcentration maximale moyenne dans le lait était de 2,61 mg/L, 5,2 heuresaprès administration. L’ingestion quotidienne moyenne, estimée, defluconazole par le nourrisson lors de l’allaitement (consommation moyenne delait supposée de 150 ml/kg/j) basée sur la concentration maximale moyennedans le lait, est de 0,39 mg/kg/j, soit environ 40 % de la dose néonatalerecom­mandée (nourrisson < 2 semaines) ou 13 % de la dose recommandée chezle nourrisson pour une candidose des muqueuses.

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayantparticipé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à dosesrépétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étuden'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation aucours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenantd'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2‑8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgésde 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 µg.h/ml a été trouvée parunités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne dufluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume dedistribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de dosesrépétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plusélevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'unedose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique dufluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à desenfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans cegroupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des étudespharmaco­cinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment del'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9‑36heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes0,75‑1­,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineusesde 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44–185) aujour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30‑131) au jour7 et à 47 (extrêmes 27‑68) au jour 13. L'aire sous la courbe (µg.h/ml) aété de 271 (extrêmes 173‑385) au jour 1 et elle a augmenté à 490(extrêmes 292‑734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167–566) aujour 13.

Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes 1070‑1470) aujour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes 510‑2 130) aujour 7 et à 1328 (extrêmes 1040‑1680) au jour 13.

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole.Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La Cmax a étéde 1,54 µg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASCmoyenne a été de 76,4 ± 20,3 microgram­mes.h/ml et la demi-vied'élimination terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs desparamètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurscorres­pondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin.La coadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative nil'ASC ni la Cmax. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine(74 ml/min­), du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous formeinchangée (0‑24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole(0,124 ml/­min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgésque chez les volontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination dufluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction dela fonction rénale caractéristique de ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés lors des études non cliniques qu’à desexpositions considérées comme suffisamment supérieures à l’expositionob­servée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris etdes rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou10 mg/kg/jour (environ 2‑7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les ratsmâles traités par 5 et 10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation del’incidence en adénomes hépatocellulaires.

Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, était négatif au testde mutagénicité effectué sur 4 souches de Salmonella typhimurium et sur lesystème lymphatique L5178Y de la souris. Les études cytogénétiques in vivo(cellules de moelle osseuse de souris après l’administration orale defluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à1000 microgrammes/ml) n’ont montré aucune preuve de mutationchromo­somique.

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femellestraités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg/kg ou àdes doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le fœtus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; desaugmentations des anomalies anatomiques fœtales (côtes surnuméraires,di­latation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observésaux doses de 25 et 50 mg/kg et plus. Aux doses comprises entre 80 mg/kg et320 mg/kg, il y a eu une augmentation de la mortalité embryonnaire chez lesrats et des anomalies fœtales à type de côtes déformées, fente palatine etossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg parvoie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la parturition ont étéobservés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse.Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation dunombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des nouveau-nés àces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété,spé­cifique de l'espèce, de diminuer le taux d’œstrogènes en cas de fortesdoses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez lesfemmes traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, acide citrique monohydraté, citrate de sodium anhydre, benzoatede sodium, gomme xanthane, silice colloïdal anhydre, dioxyde de Titane (E171),arôme naturel d'orange (huile essentielle d'orange, maltodextrine, gommearabique).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

Après ouverture: la suspension reconstituée doit être utilisée dans les14 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 60 ml en verre teinté (Type III), avec un bouchon de sécuritéen plastique (polyéthylène) contenant une poudre blanche à blanc cassé poursuspension buvable, devenant une suspension blanche à blanc cassé au goûtd'orange après reconstitution.

Un flacon de capacité totale de 60 ml contient 26,3 g de poudre poursuspension buvable. Après reconstitution, le volume de la suspension est de40 ml.

Une seringue pour administration orale graduée de 5 ml avec un adaptateurà fixer sur le flacon est fournie avec ce dernier.

La seringue pour administration orale est graduée par paliers de0,1 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas utiliser le médicament si vous remarquer des signes visibles dedégradation du produit, tels qu’une odeur inhabituelle, une décoloration duproduit, des particules visibles ou la présence de cristaux.

Après reconstitution, la suspension reconstituée sera une suspensionblanche à blanc cassé au goût d'orange.

1. Tapoter le flacon pour libérer la poudre.

2. Ajouter une petite quantité d'eau plate et agiter énergiquement­.Ajouter de l'eau jusqu'au niveau marqué (è) sur le flacon (cela équivaut àajouter au total 23 ml d'eau).

3. Bien agiter pendant 1 à 2 minutes pour obtenir une suspensionhomogène.

4. Après reconstitution, le volume utilisable est de 40 ml.

5. Inscrire la date de péremption de la suspension reconstituée surl'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituéeest de 14 jours).

Bien agiter le flacon fermé contenant la suspension reconstituée avantchaque utilisation.

Instructions concernant l’usage de la seringue pour administration orale :Bien agiter la suspension préparée.

1. Ouvrir le flacon (bouchon de sécurité enfant).

2. Insérer l’adaptateur dans le goulot du flacon puis fixer la seringuepour administration orale dans l’adaptateur (1, 2 – voir Figure 1)

3. Tourner le flacon avec la seringue pour administration orale en positiontête en bas et prélever la quantité de suspension prescrite par votremédecin (Figure 2). Les graduations de la seringue pour administration oralesont inscrites en ml. Une posologie maximale de 400 mg (soit 40 ml) par journe doit pas être dépassée dans la population pédiatrique (voirrubrique 4.2).

4. Retirer la seringue pour administration orale du flacon.

5. Le médicament peut être administré directement dans la bouche àpartir de la seringue pour administration orale. Le patient doit rester droitpendant l’administration. Pointer la seringue pour administration orale sur laface interne de la joue ; administrer lentement la suspension dans la bouche dupatient (Figure 3).

6. Rincer la seringue d’administration orale.

7. Fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant ; l’adaptateurrestera sur le goulot du flacon.

Conversion de la posologie de fluconazole exprimée en mg/kg/jour en une doseexprimée en ml/jour chez les patients de la population pédiatrique :

Fluconazole EG 10 mg/ml poudre pour suspension buvable :

Chez l’enfant, Fluconazole EG 10 mg/ml poudre pour suspension buvable doitêtre mesuré aussi précisément que possible en fonction de l’équationsui­vante :

Fluconazole EG est administré en une prise unique quotidienne.

Toutefois, la fréquence d’administration est différente chez lenouveau-né à terme (voir rubrique 4.2)

La seringue pour administration orale est graduée par paliers de0,1 ml.

Par conséquent, pour les poids et les doses intermédiaires, la doseadministrée en ml doit être calculée puis arrondie à la graduationcorres­pondante inférieure ou supérieure la plus proche sur cetteseringue :

Par exemple, un enfant qui pèse 11 kg à qui l’on a prescrit FluconazoleEG 3 mg/kg/jour doit recevoir 33 mg/jour, l’équivalent de 3,3 ml de lasuspension buvable 10 mg/ml. La dose peut être arrondie jusqu’à 3,4 ml, lagraduation la plus proche sur la seringue pour administration orale pourdélivrer la dose complète.

Une posologie maximale de 400 mg (soit 40 ml) par jour ne doit pas êtredépassée dans la population pédiatrique (voir * dans tableau).

L’utilisation de Fluconazole EG 10 mg/ml poudre pour suspension buvablen’est pas recommandée à des doses > 15,0 ml (surlignées en gris dans letableau ci-dessous). Pour des doses supérieures à 15,0 ml, il est recommandéd’u­tiliser la spécialité Fluconazole EG 40 mg/ml poudre pour suspensionbuvable.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Toute suspension restante doit être éliminée dans les 14 jours suivant lareconstitution.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 144 6 1 : flacon en verre (Type III), correspondant à 40 mlde suspension reconstituée, muni d'un bouchon (polyéthylène) , avec seringuepour administration orale graduée de 5 ml avec adaptateur pour flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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