Résumé des caractéristiques - FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Phosphate defludarabine.......................................................................................................10 mg
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 74,75 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé rose saumon, en forme de capsule, portant la mention « LN » dansun hexagone sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez lespatients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en 1ère ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement êtreinitié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stadeIll/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patientprésente des symptômes associés à la maladie ou une maladie enprogression.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie recommandée est de 40 mg de phosphate de fludarabine par m2 desurface corporelle par jour, administrée par voie orale en cure de 5 joursconsécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la doserecommandée pour l'administration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2 desurface corporelle par jour).
Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg àutiliser :
Surface | Dose quotidienne totale calculée en fonction | Nombre de comprimés par |
corporelle | de la surface corporelle | jour (dose journalière totale) |
[m2] | (arrondie au nombre supérieur ou | |
inférieur) | ||
[mg/j] | ||
0,75 – 0,88 | 30 – 35 | 3 (30 mg) |
0,89 – 1,13 | 36 – 45 | 4 (40 mg) |
1,14 – 1,38 | 46 – 55 | 5 (50 mg) |
1,39 – 1,63 | 56 – 65 | 6 (60 mg) |
1,64 – 1,88 | 66 – 75 | 7 (70 mg) |
1,89 – 2,13 | 76 – 85 | 8 (80 mg) |
2,14 – 2,38 | 86 – 95 | 9 (90 mg) |
2,39 – 2,50 | 96 – 100 | 10 (100 mg) |
La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de latolérance au produit. Fludara 10 mg doit être administré jusqu'àl'obtention d'une réponse optimale (rémission complète ou partielle, engénéral après 6 cures), puis interrompu.
Il n'est pas recommandé d'adapter la dose pour la première cure detraitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux, voir «Patients atteints d'insuffisance rénale »).
La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivementsurveillées.
La dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicitéhématologique.
Avant la cure suivante, si les taux de polynucléaires neutrophiles et deplaquettes sont trop bas pour permettre l'administration de la dose recommandéeet en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doitêtre reportée jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soitsupérieur à 1,0 × 109/L et celui des plaquettes supérieur à100 × 109/L. Le traitement ne doit pas être reporté plus de deux semaines.Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et deplaquettes ne sont pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite,conformément au tableau ci-dessous :
Polynucléaires neutrophiles et/ou plaquettes | Dose de phosphate de fludarabine | |
[109/L] | ||
0,5 – 1,0 | 50 – 100 | 30 mg/m2/j |
< 0,5 | < 50 | 20 mg/m2/j |
La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à lamaladie.
Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pasou peu de signe de toxicité hématologique, la dose de phosphate de fludarabinepourra être augmentée avec prudence lors des cures suivantes.
Patients atteints d'insuffisance rénale :
Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients présentant unefonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et une surveillancehématologique étroite doit être instaurée afin d'évaluer la toxicité (voirla rubrique 4.4).
Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de lacréatinine est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).
Patients atteints d'insuffisance hépatique :
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Fludara chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique.
Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.
Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de Fludara 10 mg chez l'enfant de moins de18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de Fludara 10 mg n'est doncpas recommandée chez l'enfant.
Personnes âgées :
Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (>75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez cetype de patients.
Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doitêtre mesurée (voir « Patients atteints d'insuffisance rénale » et larubrique 4.4).
Mode d’administrationFludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayantl'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.
Fludara 10 mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimésentiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.
Précautions à prendre avant manipulation du produitPour les instructions concernant la manipulation, voir rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml/mn.
· Anémie hémolytique décompensée.
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Myélosuppression :Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier uneanémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traitéspar Fludara. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse,chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pouratteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour lesgranulocytes et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. Laplupart des patients avaient préalablement présenté des perturbationshématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'unechimiothérapie myélosuppressive antérieure.
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que lamyélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible,l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillancehématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvantinduire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicitéhématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chezles patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S.est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'uneneutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignéesayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportéschez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopéniescliniquement significatives a varié entre 2 mois et 1 an environ. Cesépisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficiéd'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent êtreprises avec le phosphate de fludarabine lorsqu'un recueil des cellules soucheshématopoïétiques est envisagé.
Affections auto-immunes :Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et desrésultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4 .8),parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportéspendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majoritédes patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveauun processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.
Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillésquant à la survenue de signes d'hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara estrecommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) etcorticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytiqueauto-immune.
Neurotoxicité :Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique deFludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients onttoléré la dose intraveineuse recommandée dans des études à long terme(jusqu’à 26 cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à larecherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez despatients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiquessévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma etdécès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours aprèsadministration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le systèmenerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voieintraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées(96 mg/m2/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez lespatients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux dosesrecommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite(coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusionmentale) (voir rubrique 4 .8).
L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre uneneurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatéelors des essais cliniques.
L'administration de FLUDARA peut être associée à uneleucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL)ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).
Cela peut se produire :
· A la dose recommandée :
o Quand Fludara est administré en association ou après des traitementsconnus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS
o Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant d'autres facteursde risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe decellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, uneatteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique
· A des doses supérieures à la dose recommandée :
Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nauséeset vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte devision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux.D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion,somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire etincontinence.
Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ouêtre fatals.
Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabinedoit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examend'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si lediagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu demanière définitive.
Syndrome de lyse tumorale :Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints deLLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire uneréponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautionsdevront être prises chez les patients ayant un risque de développer cettecomplication. Une hospitalisation peut-être recommandée chez ces patientsdurant la première cure de traitement.
Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte (GVH)(réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) aété observée après transfusion de sang non irradié chez des patientstraités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente quel’évolution de ce phénomène avait été fatale. C’est pourquoi, pourminimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contrel’hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara etnécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec du sangirradié.
Cancer de la peau :Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreusespréexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiquescancéreuses a été rapportée chez certains patients pendant ou après letraitement par Fludara.
Mauvais état de santé :Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit êtreadministré avec précaution et après avoir pris en compte le rapportbénéfice/risque. Ceci s’applique particulièrement aux patients ayant undéficit sévère de l’hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ougranulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infectionopportuniste.
Insuffisance rénale :Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principalmétabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce quidémontre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination duproduit. Chez des patients présentant une fonction rénale réduite, on aobservé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du2F-ara-A).
Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patientsinsuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à70 ml/min).
L’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez lespatients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisancerénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit fairel'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement parFludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique estinférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).
Personnes âgées :Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (>75 ans), l’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez cetype de patients.
Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatininedoit être mesurée avant le début du traitement, voir « insuffisance rénale» et rubrique 4.2.
Grossesse :Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que celane soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger lepronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sanscompromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).
Fludara peut être néfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Lesmédecins ne pourront envisager l’utilisation de Fludara que si lesbénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement parFludara.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.
Contraception :Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme fertile, des mesurescontraceptives efficaces devront être prises pendant le traitement et au moinsjusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).
Vaccination :Pendant et après le traitement par Fludara 10 mg, une vaccination avec desvirus vivants doit être évitée.
Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement parFludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car lamajorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance auchlorambucil.
Changement pour Fludara IV :L’incidence des nausées et vomissements rapportés a été plus importanteavec la forme orale qu’avec la forme IV. Si cela représente un problèmeclinique persistant il est recommandé de passer à la forme IV.
Excipients :Chaque comprimé pelliculé de Fludara 10 mg contient 74,75 mg de lactosemonohydraté. Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.
FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé contient du sodium. Ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en associationavec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des leucémieslymphoïdes chroniques (LLC) réfractaires, on a observé une fréquenceélevée inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. En conséquence,l’association de Fludara et de pentostatine n’est pas recommandée.
L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage del'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.
Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l’associationde Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration etl’exposition intra-cellulaires (pic) à l’Ara-CTP (métabolite actif de lacytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiquesd’Ara-C et les taux d’élimination d’Ara-CTP n’ont pas étémodifiés.
Au cours d’une étude clinique, la prise concomitante d’aliments n’apas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques aprèsadministration orale de Fludara (voir la rubrique 5.2).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludaraet/ou de ses métabolites dans le placenta.
Les résultats des études d’embryotoxicité effectuées chez le rat et lelapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal ettératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
Les données sur l’utilisation de Fludara chez la femme enceinte au coursdu premier trimestre sont très limitées.
Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela nesoit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronosticvital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre lebénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).
Fludara peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourrontenvisager l’utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifientles risques potentiels pour le fœtus.
AllaitementL’existence d’un passage de Fludara et de ses métabolites dans le laitmaternel n’est pas connue chez l’Homme.
Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate defludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l’enfantallaité, Fludara est contre-indiqué durant l’allaitement (voirrubrique 4.3).
FertilitéLes femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodescontraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu’à 6 moisaprès l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machinesdans la mesure où il peut entraîner entre autres fatigue, asthénie, troublesvisuels, confusion, agitation et crises convulsives.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
D’après l’expérience acquise avec Fludara, les événementsindésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie,thrombopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, lafièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et lesdiarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sontnotamment les frissons, les œdèmes, les malaises, les neuropathiespériphériques, les troubles visuels, l’anorexie, les mucites, les stomatiteset les éruptions cutanées. Des infections opportunistes sévères sontsurvenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultantd’effets indésirables graves ont été rapportés.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon laclasse de systèmes d'organes MedDRA. Leurs fréquences ont été établies àpartir des données d'études cliniques, indépendamment d'une relation causaleavec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalement étéidentifiés après la mise sur le marché.
Classe de systèmes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
d’organes | ³1/10 | ≥1/100, <1/10 | ≥1/1000, <1/100 | ³1/10000, |
MedDRA | <1/1000 | |||
Infections et infestations | Infections/infections opportunistes (comme réactivation d’une infectionvirale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive,virus de l’Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie | Affection lymphoproliférative (liée à l’EBV) | ||
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) | Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (principalementassociés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agentsalkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations) | |||
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie, anémie, thrombocytopénie | Myélosuppression | ||
Affections du système immunitaire | Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndromed’Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus) | |||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie | Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique,hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion decristaux d’urate, hyperphosphatémie) | ||
Affections du système nerveux | Neuropathies périphériques | Confusion | Coma, crises convulsives, agitation | |
Affections oculaires | Troubles visuels | Cécité, névrite optique, neuropathie optique | ||
Affections cardiaques | Insuffisance cardiaque, arythmie | |||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux | Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée) | ||
Affections gastro-intestinales | Vomissements, diarrhées, nausées | Stomatite | Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d’enzymes pancréatiques | |
Affections hépatobiliaires | Taux anormal d’enzymes hépatiques | |||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Eruptions cutanées | Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (de type Lyell), syndromeStevens-Johnson | ||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fièvre, fatigue, faiblesse | Œdèmes, mucite, frissons, malaise |
Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrireun effet indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pasrépertoriés, mais doivent être également pris en compte.
Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de laclassification MedDRA.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquenceindéterminée :
Affections du système nerveux :
· Hémorragie cérébrale.
· Leucoencéphalopathie (voir rubrique 4.4).
· Leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4).
· Syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voirrubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
· Hémorragie pulmonaire.
Affections du rein et des voies urinaires
· Cystite hémorragique.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
De fortes doses de Fludara administrées par voie intraveineuse ont étéassociées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathiestoxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieureréversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées etvomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision,une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autreseffets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence,agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence,une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée parune cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont égalementété associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à lamyélosuppression.
Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations desurdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'unethérapeutique symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et analogues des purines,code ATC : L01BB05.
Mécanisme d’actionFludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoréhydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine,9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à ladésamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, quiest incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulairepar la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a étémontré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADNpolymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi lasynthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARNpolymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse desprotéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurentencore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèsedes protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire,l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus,des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mortcellulaire caractéristique de l'apoptose.
Efficacité clinique et toléranceUne étude de phase III, comparant le phosphate de fludarabine auchlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chezrespectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, nonantérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux deréponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avecle phosphate de fludarabine en première ligne par rapport au chlorambucil(61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'unedurée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois)chez les patients sous phosphate de fludarabine, de même que le délai deprogression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 moissous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois sous chlorambucil, et unedifférence non significative a également été notée concernant l'étatgénéral des patients. La proportion de patients pour lesquels des effetstoxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 %sous phosphate de fludarabine et 89,9 % sous chlorambucil). Alors quel'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significativementdifférente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabineont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques surles leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux souschlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, desvomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez lespatients sous phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p <0,0001 et p = 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, leseffets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p =0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que souschlorambucil.
Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance derépondre à nouveau à une monothérapie par Fludara.
Dans un essai randomisé comparant Fludara au protocole CAP(cyclophosphamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC(stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants : le taux globalde réponse et le taux de réponse complète ont été plus élevés avecFludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 %contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similairesdans les deux groupes. Pendant la période de traitement stipulée (6 mois), ily a eu 9 décès dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.
Des analyses post hoc portant uniquement sur les données recueilliesjusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différenceentre les courbes de survie de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans lesous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine(2-F-ara-A):La pharmacocinétique de la fludarabine (2-F-ara-A) a été étudiée aprèsadministration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou enperfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate defludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).
Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétéspharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez lespatients cancéreux.
Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocritetémoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine surl'hématopoïèse.
Distribution et BiotransformationLe 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A),qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléosidefludarabine 2F-ara-A.
Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a étéobservé que dans des proportions mineures chez l'homme.
Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMPaux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatiquemaximum moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Après unecinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avecdes valeurs moyennes maximales de 4,4–4,8 µM à la fin de la perfusion.Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmententd'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurscycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les tauxdécroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, unedemi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ20 heures.
Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montreune clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2(2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a étémontrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate defludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbeaugmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, laclairance plasmatique et les volumes de distribution restent constantsindépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
Après administration orale de doses de phosphate de fludarabine, lesconcentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont atteint approximativement20 à 30% des concentrations intraveineuses correspondantes à la fin de laperfusion et sont apparues 1 à 2 heures après l'administration. Ladisponibilité systémique moyenne de 2F-ara-A était de l'ordre de 50 à 65%après des doses uniques et répétées et était similaire après l'ingestiond'une solution ou d'une formulation de comprimé à libération immédiate.
Après administration orale d’une dose de 2F-ara-AMP associée à une prisealimentaire, une légère augmentation (<10%) de la disponibilitésystémique (ASC), une légère diminution des taux plasmatiques maximaux (Cmax)de 2F-ara-A et un retard de survenue de Cmax ont été observés ; lesdemi-vies terminales n'ont pas été affectées.
ÉliminationL'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des étudesd'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substancesradiomarquées dans les urines.
Populations particulières de patients:Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a étémontré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant lanécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis enévidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du2F-ara-A.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine:Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, oùil est rephosphorylé en monophosphate puis en di et tri-phosphate. Letriphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seulmétabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximums de2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ontété observés après une durée médiane de 4 heures et ont étéconsidérablement variables avec un pic de concentration médian d'environ20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujoursconsidérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans leplasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation invitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entrel'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (résultant de la concentration en2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaireen 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selonune demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité systémique:Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate defludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès àdes doses de l'ordre de 2 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour uncomposé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueusegastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chezles patients, des effets indésirables sévères ont été observés à desdoses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) etincluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolutionfatale (voir la rubrique 4.9).
Des études de toxicité systémique après administration réitérée duphosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur lestissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité desmanifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la duréed'exposition, ces modifications ont généralement été considérées commeréversibles.
En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation enthérapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chezl'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que laneurotoxicité aient été observés chez les patients (voir larubrique 4.8).
Embryotoxicité:Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le ratet le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal ettératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformationssquelettiques, une perte de poids fœtal et post-implantatoire.
En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogèneschez l'animal et la dose thérapeutique chez l'Homme, ainsi que par analogieavec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec lesprocessus de différenciation, l'utilisation de Fludara en thérapeutiquecomporte un risque tératogène significatif chez l'Homme (voir larubrique 4.6).
Potentiel génotoxique et tumorigène:Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait desaltérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs etinduisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique invitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le testdu micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutationgénique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi lepotentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourraitne pas être démontré sur les cellules germinales.
L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et lesrésultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentieltumorigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pourélucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurssecondaires liées à l'usage de Fludara ne pourra être vérifiée que par lesdonnées épidémiologiques.
Tolérance locale:Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucuneirritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Mêmeaprès une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucuneirritation locale n'a été observée après administration paraveineuse,intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mgde phosphate de fludarabine /ml.
Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de mêmenature après administration intraveineuse et après administrationintra-gastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate defludarabine est un effet systémique.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau des comprimés :
Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes de 5 comprimés, constituées d’un film depolyamide/aluminium/polypropylène et d’un film d’aluminium. Lesplaquettes sont conditionnées dans un flacon en polyéthylène doté d’unefermeture de sécurité enfant : bouchon vissé en polypropylène.
Boîtes de 15 ou 20 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Manipulation et destructionFludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation appropriées doivent être suiviesconformément aux recommandations en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.Toute fraction de produit non utilisé doit être incinérée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GENZYME EUROPE B.V.
PAASHEUVELWEG 25
1105 BP AMSTERDAM
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 358 532 0 2 : 15 comprimés sous plaquette(Polyamide/Aluminium/Polypropylène).
· 34009 358 533 7 0 : 20 comprimés sous plaquette(Polyamide/Aluminium/Polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois etrenouvellement réservés aux hématologues, oncologues et médecinsinternistes.
Liste I.
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