FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solutioninjec­table/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate de fludarabine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........25 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

2 ml de solution contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

Solution transparente, incolore ou légèrement jaune-brunâtre, ne contenantprati­quement aucune particule.

pH : 6.0 – 7.1.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez lespatients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement êtreinitié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stadeIII/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patientprésente des symptômes associés à la maladie ou une maladie enprogression..

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surfacecorporelle, administrée chaque jour pendant 5 jours consécutifs, tous les28 jours, par voie intraveineuse (voir aussi rubrique 6.6).

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient)de solution reconstituée est aspirée dans une seringue. Pour l’injection enbolus intraveineux, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, si le produit est administré au moyend’une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue peut êtrediluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée surune période approximative de 30 minutes.

La durée du traitement dépend de l’efficacité de ce dernier et de latolérance du patient à l’égard du médicament.

Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administréejusqu’à l’obtention de la meilleure réponse (rémission totale oupartielle, normalement 6 cycles de traitement), après quoi le traitement doitêtre interrompu.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il convient d’ajuster la posologie chez les patients présentant unefonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu’à 50 % et unesurveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer latoxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de lacréatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l’utilisation de lafludarabine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez cegroupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec prudence (voiraussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de la fludarabine chez l’enfant de moinsde 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabinen’est donc pas recommandée chez les enfants.

Patients âgés

Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées(de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose lors del’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussirubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, il convient de mesurer laclairance de la créatinine (voir « patients atteints d’insuffisance rénale» et rubrique 4.4).

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d’un médecinspécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapi­escytotoxiques.

La fludarabine doit exclusivement être administrée par voie intraveineuse.Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'uneadministration paraveineuse de fludarabine. Cependant une administration­paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml/mn.

· Anémie hémolytique décompensée.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des cas de dépression médullaire sévère, notamment d’anémie, dethrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez des patientstraités par la fludarabine. Lors d’une étude de phase I surl’adminis­tration intraveineuse de fludarabine à des patients adultes ayantdes tumeurs solides, le délai médian de survenue des taux minimaux était de13 jours (intervalle : 3 – 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours(intervalle : 2 – 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patientsprésen­taient initialement une atteinte hématologique liée soit à la maladie,soit à un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Alors que lamyélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible,l’ad­ministration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillanceat­tentive des paramètres hématologiques.

Le phosphate de fludarabine est un agent anticancéreux puissant qui peutavoir des effets indésirables toxiques potentiellement significatifs. Lespatients traités doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedéceler les symptômes de toxicité hématologique et non hématologique.

Il est recommandé de contrôler régulièrement l’hémogrammepé­riphérique afin de détecter l’apparition éventuelle d’une anémie,d’une neutropénie ou d’une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire atteignant les3 lignées, entraînant une pancytopénie, parfois d’issue fatale, ont étérapportés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquementsig­nificative chez les cas rapportés variait d’environ 2 mois à environ1 an. Ces épisodes sont survenus aussi bien chez les patients qui avaientreçu un traitement antérieur que chez les patients qui n’avaient jamaisété traités auparavant.

Comme avec les autres cytotoxiques, la prudence s’impose avec le phosphatede fludarabine lorsqu’on envisage le prélèvement d’échantillon­ssupplémentai­res de cellules souches hématopoïétiques.

Affections auto-immunes

Indépendamment de la présence d’antécédents d’affections auto-immunesou des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns mettant endanger le pronostic vital et parfois d’issue fatale (voir rubrique 4.8) ontété signalés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majoritédes patients ayant présenté une anémie hémolytique ont récidivé après unnouvel essai de traitement par la fludarabine. Les patients traités par lafludarabine doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant àdéceler les signes éventuels d’une hémolyse.

En cas d’hémolyse, il est recommandé d’arrêter le traitement par lafludarabine. Les traitements les plus couramment utilisés en cas d’anémiehémolytique auto-immune sont la transfusion sanguine (de sang irradié, voirci-dessous) et l’administration de préparations de corticostéroïdes.

Insuffisance hépatique

Le phosphate de fludarabine doit être utilisé avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique en raison du risque de toxicitéhépatique. Le phosphate de fludarabine ne doit être administré que si lesbénéfices escomptés sont supérieurs au risque potentiel. Ces patientsdoivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toutetoxicité excessive, et dans ce cas, la posologie devra être modifiée ou letraitement arrêté si cela est indiqué (voir rubrique 4.2).

Neurotoxicité

On ne connaît pas l’effet d’une administration chronique de fludarabinesur le système nerveux central. En revanche, les patients ont toléré la doserecommandée lors de certaines études pendant des temps de traitementrela­tivement longs (jusqu’à 26 cycles de traitement).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant àdéceler les signes d’éventuels effets neurologiques.

Lors d’études de détermination de posologie, l’administration de dosesélevées de fludarabine intraveineuse à des patients atteints de leucémieaiguë a été associée à des effets neurologiques sévères, dont unecécité, un coma et le décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et60 jours après l’administration de la dernière dose. Cette toxicitésévère touchant le système nerveux central est survenue chez 36 % despatients traités par voie intraveineuse avec des doses environ quatre foissupérieures (96 mg/m2/jour pendant 5 – 7 jours) à la posologierecom­mandée. Chez les patients traités par des doses comprises dansl’intervalle de doses recommandé pour la LLC, les cas de neurotoxicitésévère étaient rares (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquents(con­fusion) (voir rubrique 4.8).

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre uneneurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatéelors des essais cliniques.

L’administration de fludarabine peut être associée à uneleucoencép­halopathie (LE), une leucoencéphalo­pathie toxique aigüe (ATL)ou un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

· à la dose recommandée,

· quand la fludarabine est administrée en association ou après destraitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

· ou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayantd’autres facteurs de risques tels qu’une irradiation de la tête ou du corpsentier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie dugreffon contre l’hôte, une atteinte de la fonction rénale ou uneencéphalopathie hépatique,

· à des doses supérieures à la dose recommandée.

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nauséeset vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte devision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux.D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion,som­nolence, agitation, paraparésie/qu­adriparésie, spasticité musculaire etincontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ouêtre fatals.

Dès qu’une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabinedoit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examend’imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si lediagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu demanière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints deLLC qui présentaient une charge tumorale importante. La fludarabine pouvantinduire une réponse dès la première semaine du traitement, il convient deprendre des précautions chez les patients présentant un risque de développercette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour cespatients durant le premier cycle de traitement.

Maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle

La maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle (uneréaction des lymphocytes immunocompétents contre l’hôte) a été observéeaprès la transfusion de sang non irradié chez des patients traités par lafludarabine. La fréquence des issues fatales liées à cette maladie estélevée. Par conséquent, afin de minimiser le risque de maladie « du greffoncontre l’hôte » post-transfusionnelle, les patients nécessitant unetransfusion sanguine et qui sont traités, ou ont été traités par lafludarabine, ne peuvent recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

L’aggravation ou l’activation de lésions cancéreuses préexistantes dela peau, ainsi que l’apparition d’un nouveau cancer de la peau ont étérapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par lafludarabine.

Altération de l’état de santé

Chez les patients dont l’état de santé est altéré, il convientd’admi­nistrer la fludarabine avec prudence et après avoir soigneusementévalué le rapport risques/bénéfices. Ceci s’applique en particulier auxpatients présentant une altération sévère de la fonction médullaire(throm­bocytopénie, anémie, et/ou granulocytopénie), une immunodéficience, ouaux patients qui ont des antécédents d’infection opportuniste.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, le2-F-ara-A, est corrélée à la clairance de la créatinine, ce qui indiquel’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination ducomposé. Les patients ayant une altération de la fonction rénale ontprésenté une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du2F-ara-A). Les données cliniques sont limitées pour les patients présentantune atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine <70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence aux patientsinsuf­fisants rénaux. Chez les patients présentant une atteinte modérée de lafonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min),la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et le patient doit fairel’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement parfludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Les données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez lespersonnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’imposeen cas d’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussirubrique 4.2).

Il convient de mesurer la clairance de la créatinine avant d’instaurer letraitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus, voir « Insuffisancerénale » et rubrique 4.2.

Grossesse

Ne pas utiliser la fludarabine pendant la grossesse sauf en cas d’absoluenécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales, lorsqu’aucuntra­itement plus sûr n’est disponible pour obtenir le même bénéficethéra­peutique, lorsque le traitement ne peut être évité).

La fludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour lefœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les prescripteurs devront uniquementenvisager son utilisation si les bénéfices éventuels justifient les risquespotentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parfludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risquepotentiel pour le fœtus.

Contraception

Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent prendre desmesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

L’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant et aprèsle traitement par fludarabine.

Options de reprise du traitement après le traitement initial par lafludarabine

Il faut éviter de passer d’un traitement initial par la fludarabine à untraitement par chlorambucil chez les non-répondeurs car la plupart des patientsrésistants à la fludarabine se sont également avérés résistants auchlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lors d’une étude clinique utilisant la fludarabine intraveineuse enassociation avec la pentostatine (déoxycoformycine) pour le traitement de laleucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire, une fréquence inacceptablede cas de toxicité pulmonaire mortelle a été observée. En conséquence,l’u­tilisation de fludarabine en association à la pentostatine n’est pasrecommandée.

Le dipyridamole et les autres inhibiteurs de la capture de l’adénosinepeuvent réduire l’efficacité thérapeutique de la fludarabine.

Les études cliniques et les expériences in vitro ont montré que pendantl’utili­sation de la fludarabine en association avec la cytarabine, laconcentration intracellulaire maximale de l’Ara-CTP (un métabolite actif dela cytarabine) et l’exposition intracellulaire à l’Ara-CTP augmentaientdans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et letaux d’élimination d’Ara-CTP n’étaient pas affectés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risquepotentiel pour le fœtus.

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doiventprendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et au moins6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Les données tirées d’études précliniques réalisées chez le rat ontdémontré que la fludarabine et/ou ses métabolites traversent la barrièreplacen­taire. Les résultats d’études de toxicité embryonnaire enadministration intraveineuse réalisées chez le rat et le lapin ont indiqué unpotentiel létal et tératogène pour l’embryon aux doses thérapeutiques(voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation de la fludarabine pendant le premiertrimestre de la grossesse sont très limitées :

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en casd’absolue nécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales,lorsqu’au­cun traitement plus sûr n’est disponible pour obtenir le mêmebénéfice thérapeutique, lorsque le traitement ne peut être évité). Lafludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour le fœtus.Les prescripteurs devront uniquement envisager son utilisation si lesbénéfices éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel.

Les données tirées des études précliniques indiquent toutefois que lephosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang maternel dans lelait maternel.

En raison du risque d’effets indésirables graves de la fludarabine chezles enfants allaités, l’utilisation de la fludarabine est contre-indiquéechez les mères qui allaitent leur enfant (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La fludarabine peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines, car une fatigue, une faiblesse, des troubles visuels, uneconfusion, une agitation et des convulsions ont été observés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Sur la base de l’expérience acquise avec l’utilisation de lafludarabine, les effets indésirables les plus fréquents incluent :myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), infection dontpneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements etdiarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sontnotamment : frissons, œdème, malaise, neuropathie périphérique, troublesvisuels, anorexie, mucosite, stomatite et éruption cutanée. Des infectionsoppor­tunistes sévères sont survenues chez des patients traités par lafludarabine. Des effets indésirables graves d’issue fatale ont étérapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables par classe desystèmes d’organes selon la terminologie MedDRA. Les fréquences sont baséessur les données tirées des études cliniques, indépendamment du lien decausalité avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont étéprincipalement identifiés lors de l’expérience post-commercialisation.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effetindésirable particulier. Les synonymes ou affections apparentées ne sont pasmentionnés mais il faut également en tenir compte. La terminologie des effetsindésirables est basée sur la version 16.1 de la terminologie MedDRA. Au seinde chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les doses élevées de fludarabine ont été associées à desleucoencép­halopathies, des leucoencéphalo­pathies toxiques aiguës ou dessyndromes de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS). Lessymptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, desconvulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération dela conscience et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuventinclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation,para­parésie/quadri­parésie, spasticité musculaire, incontinence, unetoxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par unecécité retardée, un coma, et le décès. Les doses élevées sont aussiassociées à des thrombocytopénies et à des neutropénies sévères dues àune myélosuppression.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le surdosage à la fludarabine. Encas de surdosage, la prise en charge du patient consiste à arrêter letraitement par la fludarabine et à instaurer un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques, analogues des purines,code ATC : L01B B05

FLUDARABINE ACCORD contient du phosphate de fludarabine, un nucléotidefluoré hydrosoluble analogue de l’agent antiviral vidarabine,9-ß-D-arabinofurano­syladénine (ara-A) qui est relativement résistant à ladésamination par l’adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, quiest incorporé dans les cellules, puis subit une phosphorylation intracellulairepar la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a étémontré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l’ADNpolymérase α/δ et ε, l’ADN primase et l’ADN ligase, inhibant ainsi lasynthèse de l’ADN. En outre, il se produit une inhibition partielle del’ARN polymérase II et donc une inhibition importante de la synthèse desprotéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne soientpas encore élucidés, il est établi que ses effets sur la synthèse del’ADN, de l’ARN et des protéines contribuent tous à l’inhibition de laprolifération cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant lefacteur principal. Par ailleurs, des études in vitro ont montré quel’exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentationim­portante de l’ADN et une mort cellulaire caractéristique del’apoptose.

Une étude de phase III comparant le traitement par la fludarabine auchlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été menée chezrespectivement 195 et 199 patients atteints de leucémie lymphoïde chroniqueà cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ontété les suivants : des taux de réponse globale et de réponse complètesigni­ficativement plus élevés avec la fludarabine en première intention parrapport au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre3,4 %) ; une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai jusqu’àprogression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour lespatients du groupe traité par fludarabine. La survie médiane des deux groupesde patients était de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour lechlorambucil. Une différence non significative a également été montrée ence qui concerne l’indice fonctionnel. La proportion des patients pour lesquelsdes effets toxiques ont été rapportés étaient comparables entre le groupe detraitement par fludarabine (89,7 %) et le groupe de traitement par chlorambucil(89,9 %). Alors que l’incidence globale des effets toxiques de typehématologique n’a pas été significativement différente entre les deuxgroupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) etsur les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés chez un pourcentagesig­nificativement plus élevé de patients traités par la fludarabinecom­parativement au chlorambucil. Les pourcentages de patients ayant souffert denausées, de vomissements et de diarrhée étaient significativement plusfaibles dans le groupe fludarabine (respectivement p<0,0001, p<0,0001 etp=0,0489) que dans le groupe chlorambucil. Des toxicités hépatiques ont aussiété mentionnées chez des pourcentages significativement moins élevés(p=0,0487) de patients dans le groupe fludarabine que dans le groupechlorambucil.

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance derépondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Une étude randomisée comparant la fludarabine à l’association­cyclophosphami­de, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints deLLC de stade B ou C selon Binet a donné les résultats suivants dans lesous-groupe de patients antérieurement traités : le taux de réponse globaleet le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabinequ’avec l’association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avecla fludarabine et l’association CAP. Au cours de la période de traitement de6 mois, le nombre de décès a été de 9 dans le groupe traité par lafludarabine te de 4 dans le groupe traité par l’association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu’à 6 moisaprès le début du traitement ont montré une différence entre les courbes dela survie de la fludarabine et de l’association CAP en faveur de celle-ci dansle sous-groupe des patients prétraités au stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont étéétudiées après administration intraveineuse en bolus rapide, en perfusion decourte durée, en perfusion continue et après administration par voie orale dephosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n’a été mise en évidence entre lespropriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l’efficacité du traitementchez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue d’une neutropénie et de modifications del’hématocrite suggèrent que la cytotoxicité du phosphate de fludarabineentraîne une dépression de l’hématopoïèse qui est dose-dépendante.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A),qui est rapidement et quantitativement déphosphorylée chez l’homme ennucléoside fludarabine (2F-ara-A).

Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le métaboliteprincipal chez le chien, a été observé chez l’homme, mais seulement dansune faible mesure.

Après perfusion pendant 30 minutes d’une dose unique de 25 mg de2F-ara-AMP par m² à des patients souffrant de LLC, des concentration­splasmatiques maximales de 2F-ara-A comprises entre 3,5 et 3,7 μM ont étéatteintes à la fin de la perfusion. Les taux correspondants de 2F-ara-A aprèsla 5ème dose ont révélé une accumulation modérée avec des valeursmaximales moyennes de 4,4 – 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant untraitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de2F-ara-A ont augmenté d’un facteur 2 environ. Une accumulation de2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après atteintede la concentration maximale, les concentrations ont diminué selon 3 phasesd’éli­mination, avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, unedemi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures, et une demi-vie terminaled’environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du2F-ara-A a montré une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ±40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss)de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données ont montré une grandevariabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et par voieorale du phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques de2F-ara-A et les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques enfonction du temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, tandis que lesdemi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont restésconstants indépendamment de la dose, indiquant une pharmacocinéti­quedose-linéaire.

Élimination

L’élimination du 2F-ara-A se fait largement par excrétion rénale.Quarante à soixante pour cent de la dose intraveineuse administrée a étéexcrétée dans l’urine. Des études de bilan massique menées chez desanimaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une récupérationcom­plète des substances radiomarquées dans l’urine.

Caractéristiques chez les patients

Les personnes souffrant d’insuffisance rénale ont présenté unediminution de la clairance corporelle totale, ce qui suggère la nécessitéd’une réduction de la posologie chez cette population de patients. Desétudes in vitro menées avec des protéines plasmatiques humaines n’ont pasrévélé de tendance prononcée de liaison du 2F-ara-A aux protéines.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, oùil est rephosphorylé en monophosphate, puis en di- et tri-phosphate. Letriphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seulmétabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les concentration­smaximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients souffrantde LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montréune variabilité considérable avec un pic de concentration médian d’environ20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujoursété considérablement plus élevés que les taux plasmatiques maximaux de2F-ara-A, ce qui suggère une accumulation au niveau des sites cibles.L’incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relationlinéaire entre l’exposition au 2F-ara-A extracellulaire (résultant de laconcentration en 2F-ara-A et de la durée de l’incubation) etl’enrichissement en 2F-ara-ATP. L’élimination du 2F-ara-ATP des cellulescibles s’est fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

Lors des études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate defludarabine ont induit des symptômes d’intoxication sévères ou ontentraîné la mort à des posologies d’environ deux fois supérieures à ladose thérapeutique. Comme on peut s’y attendre pour un composé cytotoxique,la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, lesreins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effetsindésirables sévères ont été observés plus près de la dose thérapeutique­recommandée (facteur 3 à 4) et incluaient une neurotoxicité sévère, ayantdans certains cas une issue fatale (voir rubrique 4.9).

Les études de toxicité systémique après administration de dosesrépétées de phosphate de fludarabine ont donné lieu aux effets attendus surles tissus à prolifération rapide au-dessus d’une dose seuil. La sévéritédes manifestations morphologiques a augmenté avec la dose et la duréed’adminis­tration, et les modifications observées ont été généralementjugées réversibles. En principe, l’expérience disponible dérivée del’utilisation thérapeutique de la fludarabine suggère un profiltoxicologique comparable chez l’homme, bien que des effets indésirablessup­plémentaires tels qu’une neurotoxicité aient été observés chez lespatients (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité

Les résultats des études d’embryotoxicité après administratio­nintraveineuse chez des rats et des lapins ont indiqué un potentiel embryolétalet tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par desmalformations osseuses, une diminution pondérale fœtale et des pertesd’embryon post-implantatoires. En raison de la marge de sécurité étroiteentre les doses tératogènes chez l’animal et la dose thérapeutique chezl’homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considéréscomme interférant avec le processus de différenciation, l’utilisation de lafludarabine comporte un risque significatif d’effets tératogènes chezl’homme (voir rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique, tumorigénicité

Il a été montré que le phosphate de fludarabine provoquait des lésions auniveau de l’ADN lors d’un test d’échange de chromatides sœurs, qu’ilinduisait des aberrations chromosomiques lors d’un essai cytogénétique invitro et qu’il augmentait le taux de micronoyaux dans le test du micronoyau desouris in vivo, mais qu’il produisait des résultats négatifs lors des essaisde mutation génique et lors du test létal dominant chez des souris mâles. Lepotentiel mutagène a donc été démontré dans des cellules somatiques, maisn’a pas pu être mis en évidence dans des cellules germinales.

L’activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l’ADN et lesrésultats des tests de mutagénicité permettent de suspecter un potentieltumo­rigène. Aucune étude animale permettant d’élucider directement laquestion de la tumorigénicité n’a été réalisée, car l’augmentation durisque d’apparition de tumeurs secondaires dues au traitement par lafludarabine pourra exclusivement être vérifiée par les donnéesépidémi­ologiques.

Tolérance locale

D’après les résultats des expériences réalisées chez l’animal aprèsadministration intraveineuse de phosphate de fludarabine, on ne doits’attendre à aucune irritation remarquable localisée au point d’injection.Aucune irritation localisée n’a été observée, même en cas d’injectionsef­fectuées au mauvais endroit, après administration paraveineuse,intra-artérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse contenant 7,5 mgde phosphate de fludarabine /ml.

La similarité de la nature des lésions observées au niveau du tractusgastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique lors desexpériences effectuées chez l’animal étaye l’hypothèse que l’entériteinduite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydrogénophosphate disodique dihydraté, eau pour préparationsin­jectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Dans l’emballage d’origine : 2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréeà 0,2 mg/ml et 6,0 mg/ml après dilution dans une solution de chlorure desodium à 0,9 % et dans une solution de 5 % de glucose pour préparationsin­jectables pendant 7 jours à 2–8 °C et pendant 5 jours à 20 – 25 °Cdans des poches non-PVC et des flacons en verre.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les temps et conditionsde conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf sila dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de 2 ml en verre de type I avec bouchon en caoutchouc fluorotec etcapsule « flip-off » en aluminium.

Les flacons de 2 ml contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine et seprésentent dans des boîtes de 1, 5 et 10 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Dilution

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient)est aspirée dans une seringue.

Pour l’injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluéedans 10 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, pour laperfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium9 mg/ml (0,9 %) et être perfusée pendant environ 30 minutes.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 mld’une solution de 5 % de dextrose pour préparations injectables ou dans duchlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

Contrôle visuel avant utilisation

La solution diluée est transparente, incolore ou légèrement jaunebrunâtre. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation.

Seules des solutions transparentes, incolores ou légèrement jaunesbrunâtres doivent être utilisées. FLUDARABINE ACCORD ne doit pas êtreutilisé si le récipient est endommagé.

Manipulation et élimination

La fludarabine ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriée doivent être suiviesconformément à la réglementation en vigueur pour les médicamentscy­totoxiques.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et lapréparation de la solution de phosphate de fludarabine. Le port de gants enlatex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une expositionau produit si le flacon est brisé ou s’il se renverse accidentellement. Encas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment leszones atteintes avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux,rincer ces derniers abondamment à l’eau. L’inhalation du produit doit êtreévitée.

Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé, renversé outout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 326 5 4 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 493 0 2 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 10.

· 34009 550 493 1 9 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou auxmédecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

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