FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate defludarabine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........50 mg

Pour un flacon.

Un ml de solution à diluer contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer injectable ou pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez lespatients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec la fludarabine doit uniquement êtreinitié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV(Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patientprésente des symptômes associés à la maladie ou une maladie enprogression.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée est de 25 mg/m2/j de surface corporelle,ad­ministrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les28 jours.

La dose nécessaire de solution (calculée sur la base de la surfacecorporelle du patient) est prélevée à la seringue.

· pour une injection intraveineuse en bolus, diluée ensuite cette dose dans10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

· pour une perfusion intraveineuse d’environ 30 minutes, diluer la doserequise dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir égalementrubrique 6.6).

La durée optimale du traitement n’est pas clairement établie. Elledépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'administrer lafludarabine jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général6 cycles), puis d'interrompre le traitement.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de lafludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe depatients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administréesi le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doiventêtre étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive; dansce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu enfonction de la situation clinique (voir également rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A estcorrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance del'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal,une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal(clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire demesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale estsuspectée ou chez les patients de plus de 65 ans. Si la clairance de lacréatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doitêtre réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doitêtre instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabineest contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieureà 30 ml/min.

Population pédiatrique

L'utilisation de de la fludarabine chez l’enfant n'est pas recommandée dufait de l’absence de données sur la sécurité et/ou l’efficacité.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (>75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chezce type de patients (voir également rubrique 4.4).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatininedoit être évaluée avant de commencer le traitement (voir «Patients atteintsd'insuf­fisance rénale » et rubrique 4.4).

La fludarabine doit être administré sous la surveillance d'un spécialisteex­périmenté dans l’utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voieintraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère àla suite d'une administration paraveineuse. Cependant une administration­paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml/min,

· anémie hémolytique décompensée,

· grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier uneanémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez les patients traitéspar le phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, enadministration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurssolides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablementpré­senté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladiesoit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que lamyélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible,l'ad­ministration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillancehé­matologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvantinduire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicitéhémato­logique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chezles patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS estrecommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'uneneutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire ayant entraîné unepancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patientsadultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquementsig­nificatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont étéobservés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitementantérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent êtreprises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques estenvisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et desrésultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4.8),parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportéspendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patientsayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processushémo­lytique lors de la ré-administration de fludarabine. Les patients traitéspar la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenuede signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine estrecommandée. Transfusions sanguines (sang irradié voir ci-dessus) etcorticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytiqueauto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique defludarabine ne sont pas connus. Cependant des patients ont toléré la doserecommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à larecherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez despatients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques­sévères ont été constatés avec le phosphate de fludarabine par voieintraveineuse, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparusentre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cettetoxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % despatients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la doserecommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patientsatteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, unetoxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crisesconvulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voirrubrique 4.8).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre uneneurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatéelors des essais cliniques.

L’administration de la fludarabine peut être associée à uneleucoencép­halopathie (LE), une leucoencéphalo­pathie toxique aiguë (ATL)ou un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

· A la dose recommandée

o quand la fludarabine est administrée en association ou après destraitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

o ou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayantd’autres facteurs de risque tels qu’une irradiation de la tête ou du corpsentier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie dugreffon contre l’hôte, une atteinte de la fonction rénale ou uneencéphalopathie hépatique.

· A des supérieures à la dose recommandée.

Les symptômes de LE, ATL et RPLS peuvent inclure des céphalées, nauséeset vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de lavision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux.D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion,som­nolence, agitation, paraparésie/qu­adriparésie, spasticité musculaire etincontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ouêtre fatals.

Dès qu’une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par lafludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et unexamen d’imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM.Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit êtreinterrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints deLLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvantinduire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, desprécautions devront être prises chez les patients ayant un risque dedévelopper cette complication et une hospitalisation peut être recommandéepour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction deslymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observéeaprès transfusion de sang non irradié chez des patients traités par lafludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution dece phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risquede réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patientstraités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant unetransfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguinsirradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreusespré­existantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiqu­escancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par lafludarabine.

Mauvais état de santé

Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doitêtre administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapportbénéfi­ce/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant uneinsuffisance médullaire sévère (thrombocytopénie, anémie et/ougranulocy­topénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infectionop­portuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principalmétabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce quimontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chezdes patients présentant une insuffisance rénale, on a observé uneaugmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patientsinsuf­fisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec précaution chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), ladose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'unesurveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabineest contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieureà 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabinedoit être utilisée avec précaution car elle est susceptible d'entraîner unetoxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si lesbénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patientsdoivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicitéexcessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée oule traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir égalementrubrique 4.2.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (>75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez cetype de patients.

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatininedoit être évaluée avant de commencer le traitement, voir rubrique «insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être administrée pendant la grossesse à moinsque ce ne soit clairement nécessaire (par exemple situation mettant en dangerle pronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sanscompromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et5.3). Les médecins ne pourront envisager l’utilisation de la fludarabine quesi les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pourle fœtus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par lafludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesurescontra­ceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 moisaprès l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec desvirus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par lafludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucilcar la majorité des patients résistants à la fludarabine a montré unerésistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Au cours des essais cliniques utilisant la fludarabine en association avec lapentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on aobservé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. Enconséquence, l'association de la fludarabine et de pentostatine n'est pasrecommandée.

L'association du dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage del'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de la fludarabine.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association dela fludarabine avec la cytarabine (Ara-C) pouvait augmenter la concentration etl'exposition intracellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de lacytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiquesd'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de lafludarabine et/ou de ses métabolites dans le placenta. Les résultats desétudes d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voieintraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentielaux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l'utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte aucours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voirrubrique 4.3) à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple:situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives­thérapeutiques plus sûres, sans compromettre le bénéfice clinique,traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour le fœtus.

Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que siles bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

L'existence d'un passage de la fludarabine ou de ses métabolites dans lelait maternel n'est pas connue.

Cependant, des études pré-cliniques ont montré que le phosphate defludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chezl'enfant allaité, la fludarabine est contre-indiquée durant l'allaitement(voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodescontra­ceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois aprèsl'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La fludarabine peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser desmachines dans la mesure où elle peut entraîner fatigue, asthénie, confusion,crises convulsives, agitation et troubles visuels.

4.8. Effets indésirables

D'après l'expérience acquise avec la fludarabine, les effets indésirablesles plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénieet anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, lafatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Lesautres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons,les œdèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troublesvisuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Desinfections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités parla fludarabine. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont étérapportés.

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables selon la classe desystèmes d'organes MedDRA.

Leur fréquence a été établie à partir de données cliniques,indé­pendamment d'une relation causale avec la fludarabine. Les effetsindésirables rares ont principalement été identifiés après lacommerciali­sation.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrireune réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pasrépertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été associées à desleucoencép­halopathies, des leucoencéphalo­paties toxiques aigües ou dessyndromes de leucoencéphalopatie postérieur réversible (RPLS). Les symptômespeuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, destroubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscienceet des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure unenévrite optique, une papillite, confusion, somnolence, agitation,para­parésie/quadri­parésie, spasticité musculaire, incontinence, toxicitéirréver­sible sur le système nerveux central caractérisée par une cécitéretardée, un coma ou le décès.

Les fortes doses ont également été associées à de sévèresthrombo­cytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations desurdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'unethérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: antinéoplasiques et analogues dela purine

Code ATC: L01BB05

FLUDARABINE EBEWE contient du phosphate de fludarabine, nucléotidehydro­soluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine,9βD-arabinofurano­syladénine (ara-A) qui est relativement résistant à ladésamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A quiest incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulairepar la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a étémontré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADNpolymérase α/ δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi lasynthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il seproduit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soientencore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèsedes protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire,l'in­hibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes deLLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l’ADN et une mortcellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil(40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités.

Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et deréponse complète significativement plus élevés avec le phosphate defludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (61,1 % contre37,6 % et 14,9 % vs 3,4 % respectivement) ainsi qu'une durée de réponsesignifi­cativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sousphosphate de fludarabine,de même que le délai de progression (17 contre13,2 mo­is) . La survie médiane a été de 56,1 mois sous phosphate defludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil et une différence nonsignificative a également été noté concernant l’état général despatients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont étérapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 % sous phosphate defludarabine et 89,9 %sous chlorambucil). Alors que l'incidence globale deseffets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les2 groupes de traitement, les patients sous phosphate de fludarabine ont étésignificati­vement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur lesleucocytes (p=0,0054) et les lymphocytes (p=0,0240) que ceux souschlorambucil.

La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et dediarrhées a été significativement inférieure chez les patients sousphosphate de fludarabine (respectivement p< 0,0001, p< 0,0001 etp=0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effetshépatoto­xiques ont également été rapportés significativement (p=0,0487)moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement au phosphate de fludarabine ont unechance de répondre à nouveau à une monothérapie par le phosphate defludarabine.

Dans un essai randomisé comparant le phosphate de fludarabine au protocoleCAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone) chez 208 patients atteintsde LLC (stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants: le taux deréponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avecle phosphate de fludarabine qu’avec le protocole CAP (respectivement 45 %contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie totaleont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement de6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec le phosphate de fludarabine etde 4 avec l’association CAP.

Les analyses post-hoc portant uniquement les données recueillies jusqu'à6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre lescourbes de survie du phosphate de fludarabine et de l’association CAP enfaveur de l’ CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjàtraités auparavant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée aprèsadministration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou enperfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate defludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétésphar­macocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez lespatients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite­témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine surl'hématopoïèse.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A),qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléosideflu­darabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a étéobservé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMPaux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatiquemaximum moyenne de 3,5 – 3,7 µM à la fin de la perfusion. Après unecinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avecdes valeurs de 4,4–4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitementde 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles detraitement peut être exclue.

Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vieinitiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heureset une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montreune clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/­min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2(2,4 ±­1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée.Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, lestaux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façonlinéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et lesvolumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquantune pharmacocinétique dose-linéaire.

Elimination

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale.40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Desétudes d'équilibre des masses („masse balance“) menées chez l'animal avecdu 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substancesradi­omarquées dans les urines.

Population particulières de patients

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a étémontré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant lanécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis enévidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du2F-ara-A.

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, oùil est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Letriphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seulmétabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques despatients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ontmontré une variabilité considérable avec un pic de concentration médiand'environ 20 µM.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujoursconsi­dérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans leplasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relationlinéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaireen 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selonune demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en doseunique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication­sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dosethérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse,les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et lesgonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirablessévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques­recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avecdans certains cas une évolution fatale (voir rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée duphosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur lestissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité desmanifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la duréed'exposition, ces modifications ont généralement été considérées commeréversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation enthérapeutique du phosphate de fludarabine montre un profil toxicologique­comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirablessup­plémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez lespatients (voir rubrique 4.8).

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le ratet le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal ettératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformationssqu­elettiques, une perte de poids fœtal et post-implantatoire.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogèneschez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogieavec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec lesprocessus de différenciation, l'utilisation du phosphate de fludarabine enthérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'homme (voirrubrique 4.6).

Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait desaltérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs etinduisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique­in vitro.

Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test dumicronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutationgénique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi lepotentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourraitne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et lesrésultats des tests de mutagénèse permettent de suspecter un potentieltumo­rigène. Pour élucider cette question, aucune étude animalesupplé­mentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition detumeurs secondaires liées à l'usage du phosphate de fludarabine ne pourraêtre vérifiée que par les données épidémiologiques.

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucuneirritation locale au site d'injection après administration intraveineuse.

Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine),aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse,intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mgde phosphate de fludarabine /ml.

Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de mêmenature après administration intraveineuse et après administrationintra-gastrique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après dilution: La stabilité physico-chimique des solutions diluées dansune solution de glucose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 %a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C),à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25°C avec ousans lumière.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate les durées conditions deconservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée enconditions d’asepsie dument contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîtede 1.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîtede 5.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîtede 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusiondoit être préparée dans des conditions d'asepsie par addition d'eau pourpréparations injectables. La dose requise (calculée en fonction de la surfacecorporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait parperfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodiumà 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125mld'une solution de glucose à 5 % ou d'une solution de chlorure de sodiumà 0,9%.

Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuventêtre utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le contenant estendommagé.

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent êtresuivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicamentscy­totoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de lapréparation de la solution de FLUDARABINE EBEWE. Le port de gants en latex etde lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition auproduit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contactaccidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zonesatteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans lesyeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produitnon utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é)con­formément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 271 7 7: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 574 272 3 8: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 574 274 6 7: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou auxmédecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Retour en haut de la page