FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pou­rperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate de fludarabine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........25 mg

Pour 1 mL de solution à diluer.

Chaque flacon de 2 mL contient 50 mg de phosphate de fludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

FLUDARABINE TEVA est une solution limpide, incolore ou légèrementjaune-brunâtre, pratiquement exempte de particules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez lespatients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement de première ligne par la fludarabine doit uniquement êtreinitié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stadeIII/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patientprésente des symptômes associés à la maladie ou une maladie enprogression.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surfacecorporelle, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours,admi­nistrée par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la basede la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour uneinjection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 mL dechlorure de sodium à 0,9 %. Pour une perfusion intraveineuse d'environ30 minutes, la dose requise peut être diluée dans 100 mL de chlorure desodium à 0,9 % (voir également rubrique 6.6).

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de latolérance au médicament.

Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administréejusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle,en général 6 cycles), le traitement sera ensuite interrompu.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant unefonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique estcomprise entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % etune surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer latoxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de lacréatinine sérique est inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de la fludarabinechez les patients présentant une insuffisance hépatique. La fludarabine doitêtre utilisée avec prudence dans ce groupe de patients (voir égalementrubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la fludarabine chez les enfants âgés demoins de 18 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabinen’est donc pas recommandée chez les enfants.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (>75 ans), l'administration de fludarabine doit être effectuée avec prudencechez ces patients (voir également rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la clairance de la créatininedoit être mesurée (voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.4).

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialisteex­périmenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voieintraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère àla suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, uneadministration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 mL/min.

· Anémie hémolytique décompensée.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier uneanémie, une thrombopénie et une neutropénie, chez les patients traités parla fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administratio­nintraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délaimédian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pourles polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour lesplaquettes. La plupart des patients avaient présenté des perturbationshé­matologiques à l’inclusion soit en raison de leur maladie soit en raisond'un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que lamyélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible,l'ad­ministration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillancehé­matologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvantinduire des effets indésirables toxiques potentiellement importants. Les signesde toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitementsur­veillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillanceré­gulière de la numération de la formule sanguine est recommandée pourdétecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'unethrombopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire trilinéaire ayantentraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chezdes patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopéniescli­niquement significatives a varié entre environ 2 mois et environ 1 an. Cesépisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficiéd’un traitement antérieur et chez les patients non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent êtreprises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques estenvisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et desrésultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns parfois fatals ou mettanten jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8), ont été rapportés pendant ouaprès le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayantprésenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processushémo­lytique lors de la ré-administration de la fludarabine. Les patientstraités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à lasurvenue de signes d’hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine estrecommandée. Les transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessous) et lescorticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytiqueauto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique defludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la doserecommandée dans certaines études pendant des périodes de traitementrela­tivement longues (jusqu'à 26 cures de traitement).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à larecherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez despatients souffrant de leucémies aiguës, la fludarabine par voie intraveineusea été associée à des effets neurologiques sévères tels que cécité, comaet décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours aprèsadministration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le systèmenerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des dosesapproxima­tivement quatre fois plus élevées (96 mg/m2/jour pendant 5 à7 jours) que la dose recommandée. Chez des patients atteints de LLC traitésaux doses recommandées, une toxicité sévère sur le système nerveux centrala été décrite, rarement (coma, convulsions et agitation) ou de façon peufréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre uneneurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatéelors des essais cliniques.

L'administration de fludarabine peut être associée à uneleucoencép­halopathie (LE), à une leucoencéphalo­pathie toxique aiguë(ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible(RPLS). Cela peut se produire :

· à la dose recommandée

o quand la fludarabine est administrée en association ou après destraitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

o ou quand la fludarabine est administrée chez des patients présentantd'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corpsentier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie dugreffon contre l'hôte, une insuffisance rénale ou une encéphalopathi­ehépatique.

· à des doses supérieures à la dose recommandée

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, desnausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que laperte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques­focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion,som­nolence, agitation, paraparésie/qu­adriparésie, spasticité musculaire etincontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, engager le pronostic vital ouêtre fatals.

Dès qu'une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par lafludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et unexamen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Sile diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit êtreinterrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints deLLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvantinduire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, desprécautions doivent être prises chez les patients présentant un risque dedévelopper cette complication et une hospitalisation peut être recommandéepour ces patients durant la première cure de traitement.

Réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction deslymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observéeaprès transfusion de sang non irradié chez des patients traités par lafludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution dece phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risquede réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patientstraités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant unetransfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguinsirradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreusespré­existantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiqu­escancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par lafludarabine.

Etat de santé altéré

Chez les patients présentant un état de santé altéré, la fludarabinedoit être administrée avec prudence et après avoir pris en compte le rapportbénéfi­ce/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients présentantune insuffisance médullaire sévère (thrombopénie, anémie et/ougranulocy­topénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infectionop­portuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principalmétabolite plasmatique (2F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce quimontre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination duproduit. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, on aobservé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients présentantune altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <70 mL/min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 70 mL/min), la dose doit être réduite jusqu’à 50 %et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de lacréatinine est < 30 mL/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabinedoit être utilisée avec prudence car elle est susceptible d'entraîner unetoxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si lesbénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patientsdoivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicitéexcessive et la posologie devra être modifiée ou le traitement interrompu enconséquence (voir également rubrique 4.2).

Personnes âgées

Les données cliniques concernant l’utilisation de la fludarabine étantlimitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de lafludarabine doit se faire avec prudence chez ces patients (voir égalementrubrique 4.2).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatininedoit être mesurée avant le début du traitement, voir « Insuffisance rénale» et rubrique 4.2.

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse saufnécessité absolue (par exemple, situation engageant le pronostic vital,absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre lebénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). Elle peut êtrenéfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourrontenvisager l’utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendusjustifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par lafludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez les hommes fertiles, des mesurescontra­ceptives efficaces doivent être prises pendant le traitement et au moins6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec desvaccins vivants doit être évitée.

Options de retraitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par lafludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucilcar la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré unerésistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine par voie intraveineuseen association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement de laleucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire, on a observé une fréquenceélevée inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. En conséquence,l'as­sociation de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

L’association du dipyridamole et d’autres inhibiteurs du captage del’adénosine peut diminuer l’efficacité thérapeutique de lafludarabine.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l’associationde la fludarabine avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration etl’exposition intracellulaire (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de lacytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiquesd'Ara-C et le taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentielpour le fœtus.

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doiventutiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moinsjusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de lafludarabine et/ou de ses métabolites dans le placenta. Les résultats desétudes d’embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voieintraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte aucours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse saufnécessité absolue (par exemple, situation engageant le pronostic vital,absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre lebénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). La fludarabine peutêtre néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisagerl’uti­lisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient lesrisques potentiels pour le fœtus.

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate defludarabine et/ou ses métabolites passaient du sang au lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez lesnourrissons allaités, la fludarabine est contre-indiquée chez les mèresallaitantes (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La fludarabine peut diminuer l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines, dans la mesure où une fatigue, une faiblesse, destroubles visuels, une confusion, une agitation et des convulsions ont étéobservés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

D’après l’expérience acquise avec l’utilisation de la fludarabine,les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppressi­on(neutropéni­e, thrombopénie et anémie), les infections incluant despneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, lesvomissements et la diarrhée. Les autres événements indésirables fréquemmentrap­portés sont notamment les frissons, l’œdème, le malaise, la neuropathiepé­riphérique, les troubles visuels, l’anorexie, la mucite, la stomatite etle rash cutané. Des infections opportunistes graves sont survenues chez despatients traités par la fludarabine. Des décès résultant d’événementsin­désirables graves ont été rapportés.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables par classede systèmes d’organes MedDRA (SOC MedDRA). les fréquences sont établies àpartir de données d’essais cliniques indépendamment d’une relation causaleavec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalemen­tidentifiés au cours de l'expérience post-commercialisation.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrireun événement indésirable donné. Les synonymes et les états associés nesont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte. Lareprésentation des termes relatifs aux événements indésirables est baséesur la version 12.0 de MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

De fortes doses de fludarabine ont été associées à desleucoencép­halopathies, à des leucoencéphalo­pathies toxiques aiguës ou àdes syndromes de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible (RPLS). Lessymptômes peuvent inclure des céphalées, des nausées et vomissements, desconvulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altérationde la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuventinclure une névrite optique, une papillite, une confusion, une somnolence, uneagitation, une paraparésie/qu­adriparésie, une spasticité musculaire, uneincontinence, une toxicité irréversible sur le système nerveux central,carac­térisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortesdoses ont également été associées à des thrombopénies sévères et à desneutropénies dues à une myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. La prise encharge se limite à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d’untraitement de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques, analogues de la purine,code ATC : L01BB05.

FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pou­rperfusion contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosolublefluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine,9-β-D-arabinofurano­syladénine (ara-A) qui est relativement résistant à ladésamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A quiest incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulairepar la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a étédémontré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase,l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi lasynthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARNpolymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse desprotéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP soient encoreobscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse desprotéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire,l'in­hibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus,des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mortcellulaire caractéristique de l'apoptose.

Un essai de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et199 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B, nonantérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants: des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plusélevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil(res­pectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %) ; une durée deréponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre13,2 mo­is) significativement plus longs pour les patients du groupe de lafludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients a été de56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil. Unedifférence non significative a également été observée avec le statut deperformance. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ontété rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et lebras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des toxicitéshéma­tologiques n'a pas été significativement différente entre les deuxgroupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) etles lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportionsig­nificativement plus importante de patients traités par la fludarabine parrapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées,de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans lebras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489)par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont étérapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupefludarabine (p = 0,0487).

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance derépondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Un essai randomisé comparant la fludarabine à l'association­cyclophosphami­de, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez208 patients atteints de LLC stade B ou C de Binet a montré les résultatssuivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le tauxde réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevésavec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 %contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survieglobale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au coursde la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès a étéde 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 moisaprès le début du traitement ont montré une différence entre les courbes desurvie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAPdans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont étéétudiées après administration intraveineuse par injection en bolus rapide etperfusion de courte durée ainsi qu’après perfusion continue de phosphate defludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétésphar­macocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez lespatients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite­témoigne d'une cytotoxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine surl'hématopoïèse.

Distribution et biotransformation

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A),qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'Homme en nucléosideflu­darabine (2F-ara-A).

Un autre métabolite, le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez lechien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'Homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m2 de2F-ara-AMP à des patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint uneconcentration plasmatique maximum moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de laperfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent uneaccumulation modérée avec des taux maximum moyens de 4,4–4,8 µM à la finde la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiquesminimum de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Aprèsla Cmax, les concentrations diminuent en trois phases, avec une demi-vieinitiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heureset une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du2F-ara-A montre une clairance (CL) plasmatique totale moyenne de 79 ±40 mL/min/m2 (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss)de 83 ± 55 L/m2 (2,4 ± 1,6 L/kg). Les données montrent une grandevariabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les airessous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que lesdemi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sontindépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Elimination

L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des étudesd'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du3H-2F-ara-AMP ont montré une complète restitution des substancesradi­omarquées dans les urines.

Populations particulières de patients

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, uneréduction de la clairance corporelle totale a été démontrée, indiquant lanécessité d'une réduction posologique. Les études in vitro n'ont pas mis enévidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, oùil est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Letriphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seulmétabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patientsatteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ontmontré une variabilité considérable avec un pic de concentration médiand’environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques onttoujours été considérablement plus élevés que les taux maximum de2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cible.L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaireentre l'exposition au 2F-ara-A extracellulaire (résultant de la concentrationen 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissemen­tintracellula­ire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules ciblese fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate defludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès àdes doses de l'ordre de deux fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour uncomposé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueusegastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chezles patients, des effets indésirables sévères ont été observés à desdoses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) etincluaient une neurotoxicité sévère avec, dans certains cas, une évolutionfatale (voir rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée duphosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur lestissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité desmanifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la duréed'exposition ; ces modifications ont généralement été considérées commeréversibles. En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisationde la fludarabine en thérapeutique montre un profil toxicologique comparablechez l'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu’uneneurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le ratet le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal ettératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformationssqu­elettiques, une perte de poids fœtal et post-implantatoire. En raison de lamarge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et ladose thérapeutique chez l'Homme, ainsi que par analogie avec les autresantiméta­bolites considérés comme interférant avec le processus dedifférenciation, l'utilisation de la fludarabine en thérapeutique estassociée à un risque pertinent d’effets tératogènes chez l'Homme (voirrubrique 4.6).

Potentiel génotoxique, tumorigénicité

Il a été démontré que le phosphate de fludarabine produisait desaltérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs etinduisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique invitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le testdu micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, les tests demutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs.Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques maispourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et lesrésultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentieltumo­rigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pourélucider la question de la tumorigénicité, car l'augmentation du risqued'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de fludarabine ne pourraêtre vérifiée que par les données épidémiologiques.

Tolérance locale

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucuneirritation locale au site d'injection après administration intraveineuse dephosphate de fludarabine. Même après une injection accidentelle malpositionnée, aucune irritation locale pertinente n'a été observée aprèsadministration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'unesolution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /mL.

Etant donné que, chez l'animal, les lésions gastro-intestinales sont demême nature après administration intraveineuse et après administrationintra-gastrique, on peut supposer que l’entérite induite par le phosphate defludarabine est un effet systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), hydroxyde de sodium (E524, pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture

36 mois.

Après dilution

La stabilité physico-chimique après dilution de la solution préparée pourl’injection ou la perfusion a été démontrée de la façon suivante :

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réaliséeen conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, unopercule en aluminium et un bouchon-pression en polypropylène contenant 2 mLde solution.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Dilution

La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle dupatient) est prélevée dans une seringue.

Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluéedans 10 mL de chlorure de sodium à 0,9 %. Alternativement, dans le cas d'uneperfusion, la dose nécessaire peut être diluée dans 100 mL de chlorure desodium à 0,9 % et perfusée pendant environ 30 minutes.

Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 mL ou125 mL de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Inspection avant utilisation

Seules les solutions limpides et incolores, exemptes de particules, doiventêtre utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le récipient estendommagé.

Manipulation et élimination

La fludarabine ne doit pas être manipulée par des femmes enceintes parmiles membres du personnel.

Les procédures de manipulation appropriée doivent être suiviesconformément à la réglementation en vigueur pour les médicamentscy­totoxiques.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la solutionde fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité estrecommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou serenverse accidentellement. Si la solution entre en contact avec la peau ou lesmuqueuses, la zone doit être soigneusement lavée à l’eau et au savon. Encas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. L’exposition parinhalation doit être évitée.

Le médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé,déversement accidentel ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 999 9 4 : 2 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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