FLUDEX 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUDEX 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 comprimé par 24 heures, de préférence le matin.

Dans l'hypertension artérielle, la posologie ne doit pas dépasser2,5 mg/jour (augmentation des effets indésirables sans gaind'efficacité).

Population pédiatrique

Sans objet

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux autres sulfamides.

· Insuffisance rénale sévère.

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec lelithium (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiquespeuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, uneencéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans cecas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réactionde photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandéd’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétiques’avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corpsexposées au soleil ou à la lumière UV.

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

FLUDEX 2,5 mg, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) desodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sanssodium ≫.

Equilibre hydroélectrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques(voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois très graves.L’hypo­natrémie associée à une hypovolémie peut entrainer unedéshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ionschlorures peut conduire à une alcalose métabolique secondaire compensatoire :l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire destroubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés,prin­cipalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu danscertaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/oudénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascites, lescoronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémi­emajore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles durythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même quela bradycardie), agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellemen­tfatales.

Dans les cas sus-mentionnés, des contrôles plus fréquents de la kaliémiesont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit êtreeffectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route dutraitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Unehypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut êtreréfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soitcorrigé.

· Magnésium plasmatique

Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés,incluant l’indapamide, augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, cequi peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer lafonction parathyroïdienne.

Glycémie

Il importe, chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment enprésence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Epanchement Choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire àAngle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigud’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, etsurviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suiventl’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peutconduire à une perte permanente de la vision. Le traitement initial consiste àarrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à untraitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si lapression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, sil'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de lalithiémie et une adaptation de la posologie sont requises.

· Médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que, sans s’ylimiter :

o Antiarythmiques de classe Ia (ex : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide)

o Antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide, brétylium)

o Quelques antipsychotiques :

§ Phénothiazines (ex : chlorpromazine, cyamemazine, lévomepromazi­ne,thioridazi­ne, trifluoperazine),

§ Benzamides (ex : amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride),

§ Butyrophénones (ex : dropéridol, halopéridol)

§ Autres antipsychotiques (ex : pimozide),

o Autres substances : (ex : bépridil, cisapride, diphemanil, érythromicineIV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine,vin­camine IV, méthadone, astémizole, terfénadine)

Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsadesde pointe (l’hypokaliémie est un facteur de risque).

L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avantd’introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques etl’ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointeen présence d’une hypokaliémie.

· A.I.N.S. (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2,l’acide acétylsalicylique à forte dose (³ 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide.

Risque d’une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté(di­minution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade; surveiller lafonction rénale en début de traitement.

· Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (I.E.C.)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoirentraîné une déplétion sodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement parl'I.E.C. et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ;

· soit administrer des doses initiales faibles de l'I.E.C. et augmenterprogres­sivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faibled'I.E.C. éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de lacréatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'I.E.C.

· Autres hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

· Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début detraitement.

· Digitaliques

L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie favorisent les effets toxiquesdes digitaliques.

Surveillance du potassium, du magnésium plasmatiques et un ECG estrecommandé et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

· Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

· Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pasà exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y alieu, reconsidérer le traitement.

· Metformine

Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metforminedéclen­chée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l’associationavec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l(135 µ­moles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.

· Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

· Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effetadditif).

· Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

· Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

· Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques au cours du troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire la volémie maternelle ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire, pouvant être à l’origine d’une ischémiefoeto-placentaire et d’un retard de croissance.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxmédicaments dérivés des sulfamides et une hypokaliémie pourraient survenir.Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’Indapamide n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles etfemelles, n’ont montré aucun effet sur la fécondité (voir rubrique 5.3).Aucun effet sur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’Indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuellesen relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, spécialement en début de traitement ou lors del'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitementclassés selon les fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare(≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (≥ 1/100 000, < 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Description de certains effets indésirables

Au cours des études de phase II et III comparant l’indapamide 1,5 mg et2,5 mg, l’analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant del’indapamide :

· Indapamide 1,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez10% des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,23 mmol/l.

· Indapamide 2,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observée chez25% des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,41 mmol/l.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 16 fois ladose thérapeutique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIHYPERTENSEUR DIURETIQUE, code ATC :C03BA11 (C: système cardio-vasculaire).

Indapamide est un diurétique sulfamide, apparenté sur le planpharmacologique aux diurétiques thiazidiques.

Indapamide agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segmentcortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et deschlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium,accro­issant de la sorte la diurèse. Son activité antihypertensive apparaît àdes doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Comme d'autres diurétiques, le mécanisme de l'action vasculaire deIndapamide semble impliquer:

· une réduction de la contractilité de la fibre musculaire lissevasculaire en rapport avec une modification des échanges ioniquestransmem­branaires essentiellement calciques,

· une stimulation de la synthèse de la prostaglandine PGE2 et de lasynthèse de la prostacycline PGI2 vasodilatatrice et anti-agréganteplaqu­ettaire.

Comme d'autres diurétiques, il réduit l'hypertrophie ventriculaire­gauche.

En outre, il a été démontré, à court, moyen, et long terme chezl'hypertendu, que Indapamide:

· respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Il existe un plateau de l'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiqueset apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirablescon­tinuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher àaugmenter les doses.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité de Indapamide est élevée (93 %).

Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1 et2 heures après une dose de 2,5 mg.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 75 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures).

L'administration répétée de Indapamide augmente le niveau desconcentrations plasmatiques à l'équilibre (plateau) par rapport à uneadministration unique, mais ce plateau reste stable au cours du temps,traduisant l'absence d'accumulation.

La clairance rénale représente 60 à 80 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 5 %,Indapamide étant principalement excrété sous forme de métabolites.

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests réalisés sur l’indapamide n’ont pas montré de propriétésmutagènes ou cancérogènes. Les plus fortes doses administrées par voie oraleà différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ontmontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Lesprincipaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l’indapamidead­ministré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avecl'activité pharmacologique de l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée etvasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction ne montrent pasd’embryotoxicité ou de tératogénicité.

La fertilité n’est pas altérée chez les rats, mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, talc,polyvidone excipient.

Pelliculage: cire d'abeille blanche, dioxyde de titane (E171), glycérol,lauril­sulfate de sodium, méthylhydroxy­propylcellulo­se, polyéthylènegly­col6000, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 50 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 314 434 3 8: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 314 434 2 1: 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 314 436 6 7: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 314 437 2 8: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 314 438 9 6: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 314 439 5 7: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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