FLUIMUCIL TOUX SECHE DEXTROMETHORPHANE 2 mg/ml ADULTES SANS SUCRE, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUIMUCIL TOUX SECHE DEXTROMETHORPHANE 2mg/ml ADULTES SANS SUCRE, siropédulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromhydrate de dextrométhorpha­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2 mg

Pour 1 ml

Excipients à effet notoire : maltitol liquide, parahydroxybenzoate deméthyle (E218), éthanol.

La graduation de 5 ml du godet doseur contient 10 mg de bromhydrate dedextrométhorphane (le godet doseur comprend trois graduations: 1,25ml, 2,5 mlet 5 ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de courte durée des toux sèches et des toux d’irritation chezl’adulte (à partir de 15 ans).

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE ET L’ADOLESCENT DE PLUS DE 15 ANS.

Chez l’adulte, la dose unitaire de bromhydrate de dextrométhorphane est de15 à 30 mg, la dose quotidienne maximale est de 120 mg.

· Prendre 2 godets doseurs de 5 ml ou 3 godets doseurs de 5 ml aumaximum par prise.

· En cas de besoin, renouveler la prise au bout de 4 heures.

· Ne dépasser en aucun cas 12 godets doseurs de 5 ml par jour.

Chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance hépatique : la posologieinitiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée, etpourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et desbesoins.

La durée du traitement doit être courte (limitée à 5 jours).

Le traitement doit être limité aux horaires où survient la toux, sansdépasser les doses préconisées.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Insuffisance respiratoire, dépression respiratoire

· Toux de l'asthmatique,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Association avec le cinacalcet ou avec les antidépresseurs de type IMAOirréversibles (voir rubrique 4.5),

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Les toux productives qui sont un élément fondamental de la défensebroncho-pulmonaire sont à respecter.

· Il est illogique d’associer un expectorant ou un mucolytique à unantitussif.

· Chez les patients ayant une maladie neurologique, associée à uneréduction importante du réflexe de la toux (comme un AVC, la maladie deParkinson et la démence) le traitement de la toux par ce médicament doit êtreadministré avec précaution et uniquement après avoir évalué le rapportbénéfi­ce/risque (voir section Interactions Médicamenteuses).

· Avant de délivrer un traitement antitussif, il convient de s’assurerque les causes de la toux qui requièrent un traitement spécifique ont étérecherchées.

· Si la toux résiste à un antitussif administré à une posologie usuelle,on ne doit pas procéder à une augmentation des doses, mais à un réexamen dela situation clinique.

· Ce médicament contient du sirop de glucose hydrogéné (ou maltitolliquide). Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au fructose. Valeur calorique 2,3 kcal/g de sirop de glucosehydrogéné. Ce médicament peut provoquer un effet laxatif modéré.

· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et peutprovoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

· La prise de ce médicament est déconseillée avec lesIMAO-A réversibles, le linézolide, le bleu de méthylène et l’oxybate desodium (voir rubrique 4.5).

· Ce médicament contient de faibles quantités d’éthanol (alcool),infé­rieures à 100 mg par dose.

· La prise d’alcool (boissons ou comme excipient) est déconseillée (voirrubrique 4.5).

· Des cas d’abus de consommation de dextrométhorphane ont étérapportés. La prudence est particulièrement recommandée chez les adolescentset les jeunes adultes, ainsi que chez les patients ayant des antécédentsd’abus de médicaments ou de substances psychoactives.

· Le dextrométhorphane est métabolisé par le cytochrome hépatique P4502D6. L’activité de cette enzyme est génétiquement déterminée. Environ10 % de la population générale sont des métaboliseurs lents du CYP2D6. Lesmétaboliseurs lents et les patients qui utilisent de façon concomitante desinhibiteurs du CYP2D6 peuvent présenter des effets exacerbés et/ou prolongésdu dextrométhorphane. La prudence est donc requise chez les patientsmétabo­liseurs lents du CYP2D6 ou consommant de façon concomitante desinhibiteurs du CYP2D6 (voir aussi rubrique 4.5).

Les données sur l’utilisation du dextrométhorphane chez les patients avecune insuffisance rénale sont limitées. Par conséquent, ce médicament doitêtre utilisé avec précaution chez ces patients, en particulier chez ceuxprésentant une insuffisance rénale sévère.

En cas d’insuffisance hépatique, la posologie initiale sera diminuée demoitié (voir rubrique 4.2)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ IMAO irréversibles

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

+ Cinacalcet

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques dedextrométhorphane avec risque de surdosage, par diminution de son métabolismehé­patique par le cinacalcet.

+ IMAO-A réversibles, linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du dextrométhorpha­ne.L'altérati­on de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et d'autres médicaments contenantde l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Autres médicaments sédatifs (cf. paragraphe introductif ci-dessus)

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Analgésiques morphiniques agonistes

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Méthadone

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques, benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Inhibiteurs du CYP2D6

Le dextrométhorphane est métabolisé par le CYP2D6 et subit un métabolismede premier passage important. L’utilisation concomitante d'inhibiteurspu­issants de l’enzyme CYP2D6 peut augmenter les concentrations sanguines dedextrométhorphane plusieurs fois supérieures à la normale. Il en résulte uneaugmentation du risque de survenue d'effets indésirables du dextrométhorpha­ne(agitation, confusion, tremblements, insomnie, diarrhée et détresserespi­ratoire) et d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurspu­issants du CYP2D6 incluent la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et laterbinafine. En cas d’administration concomitante avec de la quinidine, lesconcentrations plasmatiques de dextrométhorphane ont augmenté jusqu’à20 fois, entrainant une augmentation de la survenue d'effets indésirables dudextrométhorphane au niveau du système nerveux central. L’amiodarone, leflécaïnide et la propafénone, la sertraline, le bupropion, la méthadone, lecinacalcet, l’halopéridol, la perphénazine et la thioridazine exercentégalement des effets similaires sur le métabolisme du dextrométhorphane. Sil'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et du dextrométhorphanene peut être évitée, le patient doit être surveillé et il peut êtrenécessaire de diminuer la dose de dextrométhorphane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, les résultats des études épidémiologiques menées sur deseffectifs restreints de femmes semblent exclure un effet malformatif particulierdu dextrométhorphane.

En fin de grossesse, des posologies élevées, même en traitement bref, sontsusceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique dedextrométhorphane par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être àl'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

En conséquence, l'utilisation ponctuelle du dextrométhorphane ne doit êtreenvisagée au cours de la grossesse que si nécessaire et doit êtreexceptionnelle.

Le dextrométhorphane passe dans le lait maternel ; quelques casd’hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez lesnourrissons, après ingestion par les mères d’autres antitussifs centraux àdoses suprathérapeu­tiques.

En conséquence, la prise de ce médicament est contre-indiquée pendantl’alla­itement.

D’après l’expérience non clinique, aucun effet sur la fertilité n’aété observé suite à la prise de dextrométhorphane (voir la section5.3. Données de sécurité préclinique).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention est appelée notamment chez les conducteurs de véhicules etles utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence et de vertigesattachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système classe-organe etfréquence selon la convention suivante :

· Très fréquent (³ 1/10)

· Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue.

Troubles du système nerveux

· Fréquent : vertiges

· Très rare : somnolence.

Troubles gastro-intestinaux

· Fréquent : nausées, vomissements et constipation.

Troubles du système immunitaire

· Fréquence indéterminée : Réactions d’hypersensibilité incluantréaction anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire, prurit, rash etérythème.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence indéterminée : Erythème pigmenté fixe.

En raison de la présence de maltitol liquide, risque de troubles digestifset de diarrhée.

Des cas d’abus à des fins récréatives et hallucinogènes ont étérapportés, notamment chez des adolescents et des jeunes adultes ainsi que chezles patients présentant des antécédents d’abus de médicaments ou desubstances psychoactives (cf. rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

De plus, les professionnels de santé déclarent tout cas d’abus ou depharmacodépen­dance grave via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et leréseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépen­dance(CEIP) – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes observés en cas de surdosage aigu sont principalement liésà l’action sur les récepteurs NMDA ; un syndrome anticholinergique ouopiacé est possible.

Ces symptômes incluent : nausées et vomissements, tachycardie ethypertension artérielle, rétention urinaire, mydriase et troubles del’accommodation, signes neuropsychiques : vertige, ataxie, hallucination­s,nystagmus, somnolence, confusion, agitation, hyperexcitabilité ethypertonie.

Les surdosages sévères peuvent entrainer convulsions, hyperthermie, coma etdépression respiratoire.

En cas de surdosage aigu, une surveillance hospitalière immédiate estrecommandée avec, si nécessaire, un traitement symptomatique, parexemple :

· benzodiazépines en cas de convulsions ;

· naloxone en IV en cas de dépression respiratoire.

Le charbon activé peut être administré en l’absence decontre-indication, idéalement dans l’heure suivant l’absorption.

Le lavage gastrique ne doit pas être pratiqué en raison de l’hypoxiepossible lors du geste, augmentant le risque de convulsions.

Des cas d’abus à des fins récréatives ont été rapportés enparticulier chez les adolescents et les jeunes adultes et les patients ayant desantécédents d’abus de médicaments ou substances psychotropes (voirrubrique 4.4.).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique ANTITUSSIFS, SAUF ASSOCIATIONS AUXEXPECTORANTS : ALCALOIDES DE L'OPIUM ET DERIVES, code ATC : R05DA09.

Dérivé morphinique antitussif d'action centrale. Aux doses thérapeutiques,il n'entraîne pas de dépression des centres respiratoires ; en revanche, ilpeut entraîner tolérance, abus et dépendance.

Le dextrométhorphane possède de faibles propriétésséro­toninergiques.

Le dextrométhorphane fait effet entre 15 à 30 minutes après la prise etl’effet dure environ 3 à 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le dextrométhorphane est rapidement absorbé.Les concentrations plasmatiques maximales, allant de 5,2 à 5,8 ng/ml, sontatteintes dans les 2 heures suivant l’administration d’une dose unique de60 mg de dextrométhorphane.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre après administrationde doses de 50 mg de dextrométhorphane est estimé à 7,3 L ± 4,8 L(moyenne ± écart-type).

Biotransformation

Après administration par voie orale, le dextrométhorphane subit unmétabolisme de premier passage hépatique rapide et important. Chez levolontaire sain la voie métabolique prédominante observée s'exerce parO-déméthylation au niveau du CYP2D6 dont le niveau d'activité est fonction dugénotype.

Différents phénotypes d’oxydation ont été observés à l'origine d'uneimportante variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Ledextrométhorphane non métabolisé, associé aux trois métabolites morphinanesdé­méthylés, le dextrorphane (également désigné3-hydroxy-N-méthylmorphinane), 3-hydroxymorphinane et 3-méthoxymorphinane ontété identifiés sous la forme de produits conjugués dans les urines.

Le dextrorphane, qui exerce également une action antitussive, est leprincipal métabolite. Certains sujets présentent un métabolisme ralenticonduisant à la présence prolongée de dextrométhorphane inchangé dans lesang et les urines.

La proportion de dextrométhorphane excrétée par voie rénale (jusqu’à48 heures après administration orale) peut s’étendre de 20 à 86% de ladose administrée. Les métabolites libres ou conjugués sont retrouvés dansles urines et seulement une faible proportion de la forme active est éliminéesous forme inchangée.

Moins de 0,1% sont retrouvés dans les selles.

Suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses, lademi-vie d'élimination moyenne varie de 3,2 à 4 heures.

Les métaboliseurs lents du CYP2D6

Le Cmax, l’AUC et le t1/2 du dextrométhorphane sont plus élevés chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparativement aux métaboliseurs rapides duCYP2D6 : possible augmentation du Cmax d’un facteur 16, de l’AUC d’unfacteur 150 et du t1/2 d’un facteur 8 (19,1 heures versus 2,4 heures).(Voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique et subchronique.

Les études sur les toxicités chronique et subchronique menées chez lechien et le rat n’ont pas mis en évidence de toxicité spécifique liée audextrométhor­phane.

Potentiel mutagène et cancérigène

Le test bactérien pour détecter les mutations ponctuelles étaitnégatif.

La recherche d'aberrations chromosomiques était négative.

Aucune étude sur le long terme n’a été menée chez l’animal pourdéterminer le potentiel cancérigène.

Toxicité sur la reproduction

Les études menées chez le rat sur l’embryotoxicité, sur la toxicitépéri-natal/post-natal et sur la fertilité ont donné des résultats négatifsà une dose de 50mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharine sodique, maltitol liquide, propylèneglycol, parahydroxyben­zoatede méthyle (E 218), arôme vanille (vanilline, éthyle vanilline,pro­pylèneglycol), arôme abricot (safrol, éthanol, acide acétique,propylène­glycol), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture, le produit se conserve au maximum 12 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

200 ml en flacon (verre brun de type III) avec bouchon (polyéthylène) etgodet doseur (polypropylène) gradué à 1,25 ml, 2,5 ml et 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 348 515 6 8 : 200 ml en flacon (verre brun) et godet doseur(polypro­pylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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