FLUMAZENIL AGUETTANT 0,1 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUMAZENIL AGUETTANT 0,1 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flumazénil...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,1 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 5 ml contient 0,5 mg de flumazénil.

Une ampoule de 10 ml contient 1 mg de flumazénil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le flumazénil est indiqué,

En milieu hospitalier:

En anesthésiologie, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par lesbenzodiazépines sur le système nerveux central chez l'adulte et l'enfant deplus de 6 mois:

· réversion d'un effet sédatif lors d'une anesthésie générale induiteet maintenue par des benzodiazépines,

· réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines lors debrèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique.

En soins intensifs, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par lesbenzodiazépines sur le système nerveux central et prise en charge d'un comad'étiologie inconnue, chez l'adulte et chez l'enfant (y compris le nouveau-né)si la sémiologie est compatible avec l'hypothèse d'un coma parbenzodiazépines ou apparentés:

· diagnostic et/ou traitement d'un surdosage – intentionnel ouaccidentel – en benzodiazépines.

· diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce quirevient à une benzodiazépine d'une autre cause (pharmacologique ouneurologique).

· annulation spécifique des effets exercés sur le système nerveux centralpar des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la ventilationspon­tanée afin d'éviter une intubation ou d'interrompre l'assistanceven­tilatoire).

En situation d'urgence ou en transport médicalisé, chez l'adulte etl'enfant de plus de 6 ans:

· réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines en casde survenue d'une dépression respiratoire, ap­née.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le flumazénil doit être administré par voie IV.

Le flumazénil peut être administré par perfusion, dilué dans du glucoseà 5%, une solution de NaCl à 0,9 % ou un mélange de chlorure de sodium 0,45%+ glucose 2,5%.

Il est recommandé de recourir à la méthode de titration (voirci-dessous).

1. En anesthésiologie

Le flumazénil doit être administré par unanesthésiste/ré­animateur.

a) Chez l'adulte

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas denécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, ladose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées enfonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administréeet des caractéristiques du patient.

b) Chez l'enfant de plus de 6 mois

La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg parinjection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de consciencesatis­faisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondessup­plémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg parinjection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, sinécessaire (jusqu'à 4 administrations supplémentaires) la dose totalemaximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.

2. En soins intensifs

Le flumazénil doit être administré par unanesthésiste/ré­animateur.

a) Chez l'adulte

La dose initiale IV recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de consciencesouhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections deflumazénil de 0,2 ou 0,3 mg peuvent être pratiquées jusqu'à l'obtention designes de réveil ou bien jusqu'à concurrence d'une dose totale maximale de2 mg. Si l'état de conscience du patient et sa fonction respiratoire neprésentent pas une amélioration significative après administration de cettedose totale de 2 mg, il faut admettre que le tableau clinique n'est pas dû àdes benzodiazépines.

Dans le cas de l'obtention du réveil, et pour assurer le maintien de l'étatd'éveil, l'administration de flumazénil en une ou plusieurs injections IV de0,3 mg ou en perfusion IV de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être poursuivie.La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction dudegré d'éveil désiré.

b) Chez l'enfant (y compris le nouveau-né)

La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg en intraveineuse lentetoutes les 2 minutes jusqu'à l'obtention de signes de réveil et est suivie,si nécessaire, d'une perfusion continue avec une dose horaire égale à la dosede charge totale.

3. En situation d'urgence ou en transport médicalisé chez l'adulte et chezl'enfant de plus de 6 ans

L'objectif est la correction de la dépression respiratoire, traitée parailleurs par les mesures de réanimation habituelles (l'utilisation deflumazénil en situation d'hypoxie peut majorer le risque de survenue deconvulsions ou de troubles du rythme).

a) Chez l'adulte

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas denécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, ladose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées enfonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administréeet des caractéristiques du patient.

b) Chez l'enfant de plus de 6 ans

La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg parinjection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de consciencesatis­faisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondessup­plémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg parinjection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, sinécessaire (jusqu'à 4 administrations supplémentaires) la dose totalemaximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.

4.3. Contre-indications

Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients qui présentent unehypersensibilité ou une intolérance connue à ce produit (ou auxbenzodiazépines et apparentés) ou à tout autre composant du produit.

Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients ayant reçu desbenzodiazépines ou apparentés pour une pathologie présentant un risque vital(augmentation de la pression intracrânienne, état de mal épileptique).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le flumazénil ayant une durée d'action souvent plus courte que celle desbenzodiazépines, une réapparition de la sédation, une dépressionres­piratoire ou tout autre effet résiduel des benzodiazépines peuventsurvenir. Les patients devront donc rester sous surveillance jusqu'à ce que leseffets des benzodiazépines aient disparu.

Le flumazénil ne s'opposant qu'aux benzodiazépines, il est inefficacelorsque l'absence de réveil est due à d'autres produits.

Lors du traitement des malades qui ont reçu des doses élevées debenzodiazépines et/ou traités au long cours, le bénéfice de l'utilisation deflumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel dedéclenchement de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Dans un tel cas,l'injection rapide de fortes doses de flumazénil (plus de 1 mg) peut provoquerl'ap­parition de ces symptômes. Si, malgré un ajustement soigneux des doses,des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d'yremédier par l'administration de faibles doses d'une benzodiazépine­injectable.

Le flumazénil ne sera utilisé qu'après avoir pratiqué un interrogatoire­dirigé de l'entourage, un examen clinique complet ainsi qu'unélectrocar­diogramme. En présence de signes évocateurs d'une intoxicationpo­lymédicamente­use (aux antidépresseurs tricycliques par exemple) tel qu'uncoma agité ou hypertonique, des signes pyramidaux ou anticholinergi­ques(mydriase, tachycardie), des anomalies électriques (allongement de QT,élargissement de QRS), il n'est pas recommandé d'utiliser le flumazénil.

En cas d'hypothermie et/ou de collapsus potentiellement associés auxantidépresseurs, le flumazénil ne doit pas être utilisé.

L'emploi de l'antagoniste n'est pas recommandé chez les maladesépileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines, nichez les patients qui ont reçu des benzodiazépines pour contrôler desconvulsions, la suppression brutale de l'effet protecteur des benzodiazépines­qu'il provoque peut entraîner des convulsions.

Le flumazénil ne doit pas être utilisé pour le traitement d'un syndrome dedépendance lié aux benzodiazépines, en raison d'un risque de survenue d'unsyndrome de sevrage.

Lors de l'emploi concomitant de curarisants, le blocage neuromusculaire doitêtre complètement neutralisé avant l'administration de flumazénil.

Compte tenu d'une expérience limitée, le flumazénil doit être utiliséavec précautions:

· chez l'enfant de moins de 6 mois, lors de la réversion d'une sédationvigile, en milieu hospitalier,

· chez l'enfant de moins de 6 ans lors de la réversion de la sédationvigile en transport médicalisé ou en situation d'urgence,

· en pédiatrie, lors de la prise en charge d'un surdosage et de laréversion de l'effet sédatif induit par les benzodiazépines utilisées pourl'induction d'une anesthésie générale,

· chez le nouveau-né, en réanimation.

Chez les patients présentant un traumatisme crânien sévère (et/ou unepression intracrânienne instable) le flumazénil peut favoriser uneaugmentation de la pression intracrânienne.

Ce médicament contient 3,4 mg de sodium par ml de solution injectable: entenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sans objet.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. Enclinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pourévaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de flumazénil lorsqu'ilest administré pendant la grossesse.

En conséquence, en dehors des situations d'urgence, l'utilisation deflumazénil est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

L'allaitement ne constitue pas une contre-indication à l'administration deflumazénil en contexte d'urgence. Cependant, la poursuite de l'allaitementdevra tenir compte de l'intoxication traitée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l'administration intraveineuse de flumazénil n'entraîne pas desomnolence, il convient de mettre en garde les patients contre toute activiténécessitant une attention soutenue, par exemple la commande de machines ou laconduite de véhicules, au cours des 24 heures qui suivent l'administration dece produit, l'effet des benzodiazépines ingérées ou administrées aupréalable pouvant réapparaître.

4.8. Effets indésirables

Lors de l'administration en anesthésiologie, il a été fait état de rarescas de nausées et/ou vomissements.

Il a parfois été fait mention d'anxiété, de palpitations et d'angoisse.Ha­bituellement, les effets indésirables mentionnés n'ont pas nécessité detraitement particulier.

Des convulsions ont été rapportées chez certains patients traités au longcours par benzodiazépines, en particulier chez le sujet épileptique ou lorsd'un surdosage polymédicamenteux.

Les symptômes de sevrage peuvent survenir après une injection rapide deflumazénil chez des patients dont le traitement prolongé par desbenzodiazépines a été arrêté dans les semaines précédant l'administrationde flumazénil.

Le flumazénil peut provoquer la survenue d'attaque de panique chez lespatients présentant des antécédents.

4.9. Surdosage

Même lorsque le flumazénil est administré à des doses supérieures auxdoses recommandées, aucun signe de surdosage n'a été observé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIDOTES, Code ATC: V03AB25.

Le flumazénil, imidazo-benzodiazépine, est un antagoniste desbenzodiazépines et des molécules apparentées (zolpidem, zopiclone): il bloquespécifi­quement, par inhibition compétitive, les effets exercés sur lesystème nerveux central par les substances qui agissent au niveau desrécepteurs des benzodiazépines.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances neprésentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (parexemple, les barbituriques, l'éthanol, le méprobamate, les substancesGABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pasété modifiés par le flumazénil; mais les effets exercés par des agonistesnon benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que lescyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont étébloqués.

Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidementneu­tralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à2 minutes, pour des doses équimolaires) et peuvent réapparaîtrepro­gressivement dans les heures qui suivent selon la demi-vie des produits et lerapport existant entre les doses d'agoniste et d'antagoniste administrées. Leflumazénil est bien toléré, même à fortes doses et en particulier sur leplan hémodynamique.

Le flumazénil peut exercer une faible activité agoniste intrinsèque,an­ticonvulsivan­te par exemple.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéinesplas­matiques de 50% environ. L'albumine constitue les deux tiers des protéinesplas­matiques auxquelles il est lié.

Le flumazénil est largement distribué dans l'espace extravasculaire.

Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de4 à 11 minutes pendant la phase de distribution.

Son volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau estatteinte (Vss=0,95 l/kg) est proche de celui des benzodiazépines ayant unestructure apparentée.

Métabolisme

Le flumazénil est largement métabolisé par le foie. L'acide carboxylique aété identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sousforme libre) et dans l'urine (sous forme conjuguée).

Ce métabolite s'est avéré inactif.

Elimination

Les métabolites du flumazénil sont éliminés presque entièrement (à 99%)par voie urinaire.

Moins de 1% de la dose de flumazénil injectée est excrété sous formeinchangée dans les urines, suggérant une dégradation métabolique complètedans l'organisme.

L'élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d'éliminationde 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de0,8 à 1 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.

Lors de l'administration simultanée de flumazénil et des benzodiazépines,mi­dazolam, flunitrazépam ou lormétazépam, les paramètres pharmacocinéti­quesde base du flumazénil n'ont pas été modifiés.

Situations cliniques particulières

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vied'élimination du flumazénil est plus longue et la clairance totale est plusfaible que chez le sujet sain.

La pharmacocinétique du flumazénil n'est pas significativement affectéepar le sexe, l'âge, chez l'insuffisant rénal chronique ou chez le patienthémodialysé.

Chez l'enfant de plus de 1 an, la demi-vie d'élimination est plus courte etplus variable que chez l'adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes etgénéralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume dedistribution, rapportés au poids corporel sont dans des limites équivalentesà celles observées chez l'adulte.

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez le nourrisson avant1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique, édétate disodique, chlorure de sodium, hydroxyde desodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture: Pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture: Le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois la stabilité physico-chimique du produit dilué dans le NaCl0,9 % ou le glucose 5 % ou la solution Ringer lactate a été démontréependant 24 heures à +25°C.

D'un point de vue microbiologique, en cas d'utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pasdépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C (auréfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 10 ampoules.

10 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 10 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le flumazénil peut être administré par perfusion, dilué dans du glucoseà 5%, une solution de NaCl à 0,9 % ou dans une solution Ringer lactate.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Laboratoire AGUETTANT

1, rue Alexander Fleming

69007 Lyon Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 379 529–9 ou 34009 379 529 9 6: 5 ml en ampoule (verre). Boîtede 10.

· 379 530–7 ou 34009 379 530 7 8: 10 ml en ampoule (verre). Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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