FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flumazénil...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,1 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque ampoule de 5 mL contient 0,5 mg de flumazénil.

Chaque ampoule de 10 mL contient 1 mg de flumazénil.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 3,73 mg de sodiumpar 1 mL de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable / pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

Le pH de la solution est compris entre 3,5 et 4,6.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Flumazénil est indiqué dans la réversion partielle ou complète des effetssédatifs des benzodiazépines sur le système nerveux central. Il peut parconséquent être utilisé en anesthésiologie et en soins intensifs dans lessituations suivantes :

En anesthésiologie :

· Neutralisation des effets hypnotiques et sédatifs d’une anesthésiegénérale induite et/ou maintenue par des benzodiazépines chez des patientshospi­talisés ;

· Réversion d’une sédation par benzodiazépines lors d’interventionsà court terme, à but diagnostique et thérapeutique chez des patients enambulatoire ou hospitalisés ;

· Réversion des réactions paradoxales dues aux benzodiazépines ;

· Réversion de la sédation cnsciente induite par les benzodiazépines­chezles enfants de plus d’un an.

En soins intensifs :

· Pour la réversion spécifique des effets exercés par lesbenzodiazépines sur le système nerveux central, afin de rétablir unerespiration spontanée.

· Pour le traitement des intoxications ou surdosage avec principalement ouuniquement des benzodiazépines.

· Comme diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer cequi revient à une benzodiazépine d’autres médicaments ou drogues oudommages au cerveau.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

En anesthésiologie :

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les60 secondes, une dose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée etrenouvelée à intervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose maximale de1,0 mg. La dose habituelle requise se situe entre 0,3 à 0,6 mg, mais peutvarier en fonction des caractéristiques du patient et de la benzodiazépine­administrée.

En soins intensifs :

La dose initiale recommandée est de 0,3 mg administrée par voie IV. Si ledegré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, unedose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée et renouvelée àintervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose maximale de 2 mg ou jusqu’auréveil du patient. Si la somnolence revient, une seconde injection en bolus deflumazénil peut être administrée. En outre, une perfusion intraveineuse de0,1 à 0,4 mg/h peut aussi être utile. Le débit de la perfusion doit êtreajusté individuellement pour atteindre degré de conscience désiré.

Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire neprésentent pas d’amélioration significative après administration de dosesrépétées, il faut présumer que l’intoxication n’est pas due auxbenzodiazépines.

La perfusion devra être arrêtée toutes les six heures afin de vérifier sila sédation réapparaît.

Afin d’éviter les symptômes de sevrage chez les patients traités defaçon prolongée avec de fortes doses de benzodiazépines en soins intensifs,la dose de flumazénil doit être adaptée individuellement et l’injectiondoit être lente (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

En l’absence de données sur l’utilisation du flumazénil chez lespatients âgés, il faut considérer que cette population est généralementplus sensible aux effets des médicaments et doit donc être traitée avec laprudence requise.

Population pédiatrique

Enfants de plus de 1 an

Pour la réversion de la sédation consciente induite par lesbenzodiazépines chez des enfants de plus de 1 an, la dose initialerecommandée est de 10 μg/kg (jusqu’à 200 μg), administrée par voie IVen 15 secondes. Si le degré de conscience désiré n’est pas obtenu après45 secondes, une autre injection de 10 μg/kg (jusqu’à 200 μg parinjection) peut être administrée et répétée à intervalles de 60 secondessi nécessaire (au maximum 4 administrations supplémentaires) jusqu’à unedose totale maximale de 50 μg/kg ou 1 mg en fonction de la dose la plusfaible. La dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponsedu patient. Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité etl'efficacité de l'administration répétée de flumazénil chez les enfants encas de réapparition de la sédation.

Enfants de moins de 1 an

Les données sur l’utilisation du flumazénil chez les enfants âgés demoins d’un an sont insuffisantes. Par conséquent le flumazénil ne doit êtreadministré chez les enfants de moins d’un an seulement si le bénéficeattendu est supérieur au risque potentiel.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques :

Le flumazénil étant métabolisé principalement dans le foie, uneaugmentation graduelle et méticuleuse de la posologie est recommandée chez lespatients avec une fonction hépatique altérée. Il n’est pas nécessaired'adapter la posologie chez les patients insuffisants rénaux.

Flumazénil doit être administré par voie IV par un anesthésiste ou unmédecin expérimenté.

Flumazénil peut être administré en injection intraveineuse ou en perfusion(instruc­tions pour la dilution du produit avant administration, voirrubrique 6.6).

Flumazénil peut être administré dilué ou non dilué (instructions pour ladilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6).

Flumazénil peut être administré de manière concomitante avec d’autresmesures de réanimation.

Ce médicament est à usage unique. Il doit faire l’objet d’un contrôlevisuel avant utilisation et ne doit être utilisé que si la solution est claireet sans particules.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ayant reçu des benzodiazépines pour une pathologie présentantun risque vital (par exemple, contrôle de la pression intracrânienne ou étatde mal épileptique).

· Dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines etantidépresseurs tricycliques et ou tétracyclique, la toxicité desantidépresseurs peut être masquée par les effets protecteurs desbenzodiazépines.

· En présence de symptômes autonomes (anticholiner­giques), neurologiques(a­nomalies moteurs) ou cardiovasculaires causés par une grave intoxication auxtricycliqu­es/tétracycli­ques, le flumazénil ne doit pas être utilisé pourinverser les effets des benzodiazépines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde :

· Le patient doit être étroitement surveillé pendant une duréeappropriée (ECG, pouls, oxymétrie, vivacité et autres signes vitaux tels quela fréquence cardiaque, respiratoire et la tension artérielle).

· L’effet antagoniste du flumazénil est spécifique aux benzodiazépines.Par conséquent un effet ne doit pas être attendu si la sédation est causéepar d’autres substances.

· Quand il est utilisé en anesthésie, à la fin d'une interventionchi­rurgicale, le flumazénil ne doit pas être administré tant que les effetsdes myorelaxants périphériques n'ont pas été totalement inversés.

· Comme le flumazénil a une durée d'action souvent plus courte que celledes benzodiazépines et qu’une réapparition de la sédation peut survenir,les patients devront donc rester sous surveillance préférentiellement en soinsintensifs jusqu'à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu.

· Chez les patients particulièrement à risque, les avantages d'unesédation induite par benzodiazépines doivent être pondérés par lesinconvénients d'un réveil rapide. Chez certains patients (par ex. atteints deproblèmes cardiaques), le maintien d'un certain degré de sédation au débutde la phase post-opératoire peut être préférable à un éveil complet.

· Une injection rapide de fortes doses (supérieures à 1 mg) deflumazénil doit être évitée chez des patients recevant un traitementchronique aux benzodiazépines car cela peut provoquer des symptômes desevrage.

· Chez les patients souffrant d'anxiété préopératoire ou ayant desantécédents de crises d'anxiété chroniques ou occasionnelles, la dose deflumazénil doit être soigneusement adaptée.

· Après une chirurgie majeure, la douleur postopératoire doit être priseen compte et il est préférable de laisser le patient légèrement endormi.

· Chez les patients ayant reçu un traitement prolongé avec des dosesélevées de benzodiazépines, le bénéfice de l'utilisation de flumazénildoit être pesé face au risque éventuel de symptômes de sevrage auxbenzodiazépines. Si, malgré un ajustement soigneux de la dose, des symptômesde sevrage aux benzodiazépines surviennent, une dose individuelle de 5 mg dediazépam ou 5 mg de midazolam peut être donnée par injectionintra­veineuse lente.

· L’utilisation de l’antagoniste n'est pas recommandée chez les maladesépileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines­.Bien que le flumazénil ait des effets antiépileptiques intrinsèques, l'effetantagoniste brutal peut provoquer des convulsions chez les patientsépilep­tiques.

· La prudence est recommandée pour les cas d’intoxication multiples. Enparticulier dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines etantidépresseurs cycliques, certains effets toxiques tels que convulsions etarythmies cardiaques, provoqués par ces antidépresseurs mais qui apparaissentmoins vite lors d’une administration concomitante de benzodiazépines, sontexacerbés par l’administration de flumazénil.

· Les patients, traités par flumazénil pour réversion d’une sédationpar benzodiazépines, doivent être étroitement surveillés pendant une duréeappropriée, basée sur la dose et la durée de l’effet de la benzodiazépine­utilisée. Parce que les patients présentant une atteinte hépatiquesous-jacente peuvent avoir des effets retardés comme décrits au-dessus, unepériode d’observation prolongée peut être requise.

· Le flumazénil n'est pas recommandé pour le traitement de la dépendanceliée aux benzodiazépines ou pour le traitement du syndrome prolongé desevrage aux benzodiazépines.

Précautions :

· Chez les patients présentant un traumatisme crânien (et/ou une pressionintra­crânienne instable) recevoir du flumazenil, pour inverser les effets desbenzodiazépines peut provoquer une augmentation de la pressionintra­crânienne.

· Des attaques de panique ont été rapportées après utilisation deflumazenil chez des patients présentant des antécédents de trouble depanique.

· En raison de la fréquence élevée de la tolérance et de la dépendanceaux benzodiazépines chez les patients dépendants de l'alcool ou demédicaments, le flumazénil doit être utilisé avec prudence dans cettepopulation.

Population pédiatrique

· En raison du risque de réapparition de la sédation et de dépressionres­piratoire, les enfants préalablement traités par midazolam doivent êtresurveillés pendant au moins 2 heures après l'administration de flumazénil.En cas de sédation par d'autres benzodiazépines, le temps de surveillance doitêtre ajusté selon la durée attendue de leur effet.

· L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants etles adolescents dans d'autres indications que la réversion de la sédation caraucune étude contrôlée n'est disponible. Il en va de même pour les enfantsde moins de 1 an.

· En l'absence des données suffisantes, le flumazénil ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 1 an sauf si le bénéfice et les risquesque présente le traitement (particulièrement dans le cas d'un surdosageacci­dentel) ont été soigneusement évalués.

Ce médicament contient environ 3,73 mg de sodium par mL de solutioninjectable de flumazénil. A prendre en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidencede toxicité embryonnaire ou de tératogénicité, le risque potentiel duflumazénil sur la femme enceinte n'a pas été déterminé (voir rubrique 5.3).Par conséquent, le flumazénil ne doit être utilisé pendant la grossesse quesi le bénéfice possible pour la patiente est supérieur aux risques potentielspour le fœtus.

On ne sait pas si le flumazénil est excrété dans le lait maternel.L'alla­itement doit par conséquent être interrompu pendant 24 heures après untraitement par flumazénil.

L’utilisation d’urgence du flumazénil pendant la grossesse etl’allaitement n'est pas contre-indiquée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients ayant reçu du flumazénil pour inverser les effets sédatifsdes benzodiazépines doivent être mis en garde contre la conduite devéhicules, l'utilisation de machines ou toute activité nécessitant un effortphysique ou mental pendant au moins 24 heures, l'effet des benzodiazépines­pouvant réapparaître.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés. Les effetsindésirables diminuent habituellement rapidement sans avoir besoin d'untraitement spécial.

Très fréquent : (≥1/10)

Fréquent : (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent : (≥1/1 000, <1/100)

Rare : (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare : (<1/10 000)

Fréquence indéterminée : (ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles)

Chez les patients traités au long court par benzodiazépines, le flumazénilpeut induire des symptômes de sevrage. Ces symptômes sont : tension,agitation, anxiété, confusion, hallucinations, tremblements andconvulsions.

En général, le profil d’effets indésirables chez l’enfant ne diffèrepas beaucoup de celui des adultes. Lors de l’utilisation du flumazénil pourla réversion d’une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitationet des réactions agressives peuvent également se produire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas d’intoxications mixtes, en particulier avec des antidépresseur­scycliques, des effets secondaires (comme des convulsions et des dysrythmiescar­diaques) peuvent apparaître avec les effets de réversion desbenzodiazépines.

Très peu de cas d’intoxication aigue par le flumazénil ont étérapportés chez l’Homme.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du flumazénil. Le traitementd’une intoxication aigue par le flumazénil consiste à la mise en place demesures symptomatiques et de surveillance des signes vitaux et du statutclinique du patient.

Même lorsque le flumazénil est administré par voie intraveineuse à desdoses de 100 mg, aucun signe de surdosage n’a été observé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidotes, code ATC : V03AB25.

Le flumazénil, une imidazobenzodi­azépine, est un antagoniste desbenzodiazépines, il bloque par inhibition compétitive, les effets desubstances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines. Laneutralisation de réactions paradoxales des benzodiazépines a étésignalée.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances neprésentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (parexemple, les barbituriques, les substances GABA-mimétiques et les agonistes desrécepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil, maisles effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteursdes benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple)et les triazolopyridazines ont été bloqués. Les effets hypnotiques etsédatifs des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénilinjecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes) et peuvent réapparaîtrepro­gressivement dans les heures qui suivent selon la différence demi-vie desproduits entre les agonistes et antagonistes administrés. Le flumazénil peutavoir un effet légèrement agoniste anticonvulsif. Le flumazénil a entraînédes symptômes de sevrage, y compris des convulsions chez des animaux recevantun traitement à long terme de flumazénil.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéinesplas­matiques de 50% environ. L’albumine constitue les deux tiers desprotéines plasmatiques auxquelles elle est liée. Le flumazénil est largementdistribué dans l’espace extravasculaire. Les concentrations plasmatiques deflumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 15 minutes pendant la phase dedistribution. Le volume moyen de distribution lorsque la concentration plateauest atteinte (Vss) est de 0,9 à1,1 l/kg.

Le flumazénil est principalement éliminé par métabolisme hépatique.L’acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolitedans le plasma (sous forme libre) et dans l’urine (sous forme libre etconjuguée).

Dans des tests pharmacologiques ce métabolite s’est avéré inactif commeagoniste ou antagoniste des benzodiazépines.

Pratiquement aucun flumazénil inchangé n’est excrété dans l’urinesuggérant une dégradation métabolique complète de la substance active dansl’organisme. Le médicament radiomarqué est totalement éliminé au bout de72 heures, avec 90 à 95% de radioactivité apparaissant dans les urines et5 à 10% dans les fèces. L’élimination est rapide, comme le montre lacourte demi-vie d’élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatiquetotale du flumazénil est de 0,8 à 1,0 l/h/kg et peut être attribuée à laclairance hépatique.

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose dans lafourchette des doses thérapeutiques, et jusqu’à 100 mg.

La prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénilprovoque une augmentation de 50% de la clairance, probablement du fait del’augmentation postprandiale de la perfusion dans le foie.

Pharmacocinétique chez des groupes de patients particuliers

Personnes âgées

La pharmacocinétique du flumazénil chez les personnes âgées ne diffèrepas de celle des jeunes adultes.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée àsévère, la demi-vie d’élimination du flumazénil est plus longue(augmentation de 70–210%) et la clairance totale est réduite (entre 57 et74%) par rapport à des volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du flumazénil n’est pas différente chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou chez les patientshémodi­alysés par comparaison à des volontaires sains.

Population pédiatrique

Chez l’enfant de plus de 1 an, la demi-vie d’élimination est pluscourte et plus variable que chez l’adulte. Elle est en moyenne de 40 minuteset généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volumede distribution, par kg de poids corporel sont équivalents à ceux observéschez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une exposition prénatale tardive ainsi qu’une exposition périnatale etpost-natale au flumazénil ont provoqué à la fois des altérations ducomportement et une augmentation de la densité du récepteur auxbenzodiazépines situé au niveau de l'hippocampe chez la progéniture des rats.L’effet de ces résultats n’est pas considéré comme pertinent si leproduit est utilisé sur une très courte période tel qu’indiqué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, acide acétique glacial, chlorure de sodium, acidechlorhydrique 36% (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustementdu pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Durée de conservation après première ouverture :

Après la première ouverture, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Durée de conservation après dilution :

Ne pas mettre au réfrigérateur.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de­dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doitêtre utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après ouverture/dilution et avantutilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites en carton avec 5 ou 50 (10×5) ampoules (verre incolore de type I)contenant 5 mL de solution pour injection.

Boites en carton avec 5 ou 50 (10×5) ampoules (verre incolore de type I)contenant 10 mL de solution pour injection.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Toute solution inutilisée doit être jetée.

Lorsque le flumazénil est utilisé en perfusion, il doit êtrepréalablement dilué. Le flumazénil doit être dilué uniquement avec unesolution de chlorure de sodium de 9 mg/mL (0,9%) ou une solution de dextrose de50 mg/mL (5 %).

La compatibilité entre le flumazénil et d’autres solutions pour injectionn’a pas été établie.

La solution pour perfusion intraveineuse doit être détruite après 24h

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B – FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 610 8 1 : Solution en ampoule (verre) de 5 mL, boîtede 5

· 34009 301 610 9 8 : Solution en ampoule (verre) de 10 mL, boîtede 5

· 34009 550 594 4 8 : Solution en ampoule (verre) de 5 mL, boîtede 50

· 34009 550 594 5 5 : Solution en ampoule (verre) de 10 mL, boîtede 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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