FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluorouracile­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 8.25 mg(0.360 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Adénocarcinomes digestifs évolués ou pour les cancers colorectauxaprès résection en situation adjuvante.

· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors desrechutes

· Adénocarcinomes ovariens.

· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures etœsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doitêtre administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6.).

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phaseinitiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en périoded'entretien (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/outabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive etcontinue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusionI.V con­tinue (voir rubrique 4.4).

· En monothérapie :

Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois enperfusion I.V d'une heure environ

· En association à d'autres cytotoxiques :

300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à4 semaines.

· Plus exceptionnellement :

o le Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artériellehépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façonhebdomadaire;

o le Fluorouracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à laposologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux servicesspéci­alisés.

La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans lamajorité des indications.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cassuivants :

· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant letraitement,

· troubles graves de la fonction hépatique,

· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par unegranulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénieau-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.

Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également êtreconsidéré comme un paramètre à prendre en compte en association àd’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initialeréduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partielen DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité dutraitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourrontêtre augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez lespatients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant leseffets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposéeêtre comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités

La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitementdépend de la survenue des effets indésirables.

La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction desparamètres biologiques et cliniques.

Pendant la perfusion

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendantl’admi­nistration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continuede fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée(voir rubrique 4.4).

Hématologie

Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicitéhémato­logique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules­blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3(voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raisond’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopat­hiehyperammoni­émique. Une réduction de dose peut être envisagée chez cespatients (voir rubrique 4.4).

Stomatite et/ou diarrhées

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt dutraitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'onconstate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenued'hémo­rragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).

Encéphalopathie

En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement letraitement (voir rubrique 4.4).

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voirrubrique 4.4),

· Grossesse,

· Allaitement,

· Malades en mauvais état nutritionnel,

· Hypoplasie médullaire,

· Infection potentiellement sévère,

· En association avec :

o les vaccins vivants atténués (contre la fièvre jaune varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie) (voir rubrique 4.5)

o traitement à base de brivudine dans les quatre semaines avant ou aprèsle traitement par 5-fluorouracile, en raison d’une interaction potentiellemen­tfatale (voir section 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifiéet expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacitéd’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques,hé­matologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt dutraitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'onconstate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenued'hémo­rragies quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.2).

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation dufluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurementune irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traitépréalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de lamoelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisanthé­patique ou rénal (voir rubrique 4.2).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, ycompris l’infarctus du myocarde, l’angine de poitrine, les arythmies, lamyocardite, le choc cardiogénique, la mort subite, la cardiomyopathi­eprovoquée par le stress (syndrome de Takotsubo) et les modificationsé­lectrocardiograp­hiques (y compris de très rares cas d’allongement del’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez lespatients recevant une perfusion continue de 5-FU plutôt qu’une injection enbolus. Des antécédents de maladie coronarienne peuvent constituer un facteurde risque pour certains effets indésirables cardiaques. Il convient donc defaire preuve de prudence dans le traitement des patients qui ont ressenti desdouleurs thoraciques au cours du traitement, ou des patients ayant desantécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être surveilléerégu­lièrement pendant le traitement par fluorouracile. En cas decardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendantl’admi­nistration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continuede 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voirrubrique 4.2).

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathies (dont l’encéphalopathie hyperammoniémi­que,la leucoencéphalo­pathie, le syndrome d’encéphalopathie postérieureré­versible [SEPR]) associés au traitement par 5-fluorouracile ont étérapportés depuis la mise sur le marché. Les signes ou symptômes del’encéphalopathie sont une altération de l’état mental, la confusion, ladésorientation, le coma ou l’ataxie. Si un patient présente l’un de cessymptômes, suspendre le traitement et tester immédiatement les taux sériquesd’ammo­niaque. En cas de taux sériques d’ammoniaque élevés, instaurer untraitement visant à abaisser le taux d’ammoniaque. L’encéphalopat­hiehyperammoni­émique survient souvent en même temps qu’une acidoselactique.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement parfluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patientsprésentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple,présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumoraleélevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Desmesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevésd’acide urique) doivent être envisagées.

La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à despatients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patientsinsuf­fisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés àun risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémi­que(voir rubrique 4.2).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDsont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liésaux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées,inflam­mation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennentgé­néralement au cours du premier cycle de traitement ou après uneaugmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE ACCORD(voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficitpartiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageantpoten­tiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra êtreenvisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doitégalement être considéré comme un paramètre à prendre en compte enassociation à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Laréduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. Enl’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront êtreaugmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou dugénotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE ACCORD, malgré lesincertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Lesdirectives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement autraitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nomDPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuventprovoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique.D'au­tres variants rares peuvent également être associés à un risque accrud’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locusgénétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins unallèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer uneabsence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique dela DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes(dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirablesgraves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYDchez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variantc.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dansd’autres populations que la population caucasienne sont limitées. Onconsidère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A,c­.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dansles populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), lesubstrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associéesà un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relativesaux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, uneconcentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit êtreconsidérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et êtreassociée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par lesfluoropyri­midines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit êtreconsidéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et êtreassocié à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez lespatients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant leseffets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposéeêtre comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).

Utilisation concomitante à risque

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec lefluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite decette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doitêtre observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à despatients traités par fluorouracile, tous les traitements doivent êtrearrêtés et des mesures efficaces doivent être prises pour réduire latoxicité du fluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée.Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infectionssys­témiques et la déshydratation.

Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K,l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Sil'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôlerplus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamineK pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 joursaprès son arrêt (voir rubrique 4.5).

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phaseinitiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en périoded'entretien.

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/outabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive etcontinue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusionI.V con­tinue (voir rubrique 4.2).

Excipient :

Sodium

Ce médicament contient 8,25 mg de sodium par mL. Pour une posologiemaximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de1.8 m2, ce médicament contient 178,2 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88%de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g desodium pour un adulte. Cela doit être pris en considération chez les patientssuivant un régime pauvre en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie (voir section 4.3)

+ Brivudine

Une interaction cliniquement significative (et potentiellement fatale) entrebrivudine et les fluoropyrimidines a été décrite. Cette interaction quientraîne une augmentation du risque de toxicité aux fluoropyrimidines, estpotentiellement fatale.

La brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques inhibentirréver­siblement la DPD, entraînant une augmentation significative del’exposition au fluorouracile.

Par conséquent, un autre traitement antiviral devra être utilisé ou unintervalle d'au moins 4 semaines devra être respecté entre l'administrationde la brivudine, la sorivudine, ou de leurs analogues et l’initiation dutraitement par le fluorouracile.

En cas d'administration accidentelle de brivudine chez des patients traitéspar le fluorouracile, des mesures efficaces devront être prises afin deréduire la toxicité du fluorouracile (voir section 4.3 et 4.4).

+ Antivitamines K

Augmentation importante de l'effet de l’antivtamine K et du risquehémorragique. De surcroît, possible interaction entre les AVK et lachimiothérapie.

Si l'association ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemmentl’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitementpar le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de lamajoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique paraugmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou lafosphénytoïne.

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Flucytosine

Augmentation du risque de toxicité hématologique.

+ Métronidazole, ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de saclairance

+ Acide folinique

Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables defluorouracile.

+ Interferon alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus quand ilest administré chez la femme enceinte. En conséquence, les femmes en âge deprocréer ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement parle fluorouracile et doivent utiliser une méthode de contraception efficacedurant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent la fin dutraitement.

Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur la spermatogénèse.Il est conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge deprocréer d'utiliser une contraception efficace durant le traitement et pendantles 6 mois suivant l'arrêt du traitement au fluorouracile.

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du fluorouracile chezles femmes enceintes. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, lefluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il estadministré à une femme enceinte.

L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte(voir rubrique 4.3).

Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait materneln’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.

L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile(voir rubrique 4.3).

Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant,en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptibled’in­terférer avec la gamétogenèse.

Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leurtraitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Uneconservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter letraitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante :

· Très fréquent (≥1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1000 to < 1/100),

· Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000),

· Très rare (< 1/10000),

· Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

Myélodépression (Début : 7–10 jours, Nadir : 9–14 jours,Récupération : 21–28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile,throm­bocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie et pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent

Bronchospasme, immunosuppression avec risque accru d’infection.

Rare

Réactions allergiques généralisées, anaphylaxie, choc anaphylactique.

Infections et infestations :

Très fréquent

Infections.

Affections endocriniennes :

Rare

Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3(triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent

Hyperuricémie.

Fréquence indéterminée

Acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent

Euphorie

Rare

Un état de confusion mentale réversible peut se produire.

Très rare

Désorientation

Affections du système nerveux :

Peu fréquent

Nystagmus, céphalées, étourdissement, symptômes parkinsoniens, signespyramidaux, euphorie, somnolence

Très rare

Symptômes de leucoencéphalo­pathie y compris ataxie, syndromecérébelleux aigu, dysarthrie, confusion, désorientation, myasthénie,aphasie, convulsions ou coma, insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée

Une neuropathie périphérique peut survenir, encéphalopathi­ehyperammonié­mique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible(SEPR).

Affections oculaires :

Le traitement systémique par fluorouracile a été associé à divers typesde toxicité oculaire.

Peu fréquent

Larmoiement excessif, vision trouble, perturbation des mouvements oculaires,névrite optique, diplopie, baisse de l’acuité visuelle, photophobie,con­jonctivite, blépharite, ectropion, dacryosténose

Affections cardiaques :

Très fréquent

Anomalies ischémiques de l’ECG.

Fréquent

Douleurs thoraciques similaires à l’angor.

Peu fréquent

Arythmies, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite,in­suffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.

Très rare

Arrêt cardiaque, mort cardiaque subite

Les événements indésirables cardiotoxiques surviennent le plus souventpendant le premier cycle de traitement ou dans les heures qui suivent celui-ci.Il existe un risque accru de cardiotoxicité chez les patients ayant desantécédents de coronaropathie ou de cardiomyopathie.

Fréquence indéterminée

Tachycardie, essoufflement, péricardite, cardiomyopathie provoquée par lestress (syndrome de Takotsubo).

Affections vasculaires :

Rare

Ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud,throm­boembolie, thrombophlébi­te/veines endommagées (tracking),

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

Les événements indésirables gastro-intestinaux sont très fréquents etpeuvent mettre en danger le pronostic vital. Mucite (stomatite, oesophagite,pha­ryngite, proctite), anorexie, diarrhée aqueuse, nausées, vomissements.

Peu fréquent

Déshydratation, septicémie, ulcère et saignement gastro-intestinal (peutconduire à l’arrêt du traitement), desquamation.

Fréquence indéterminée

Pneumatose intestinale.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent

Lésions cellulaires hépatiques

Très rare

Nécrose hépatique (d’évolution fatale dans certains cas), sclérosebiliaire, cholécystite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent

Une alopécie peut être observée dans un nombre important de cas, enparticulier chez les femmes, mais elle est réversible.

Un syndrome d’érythrodyses­thésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) aété observé avec les perfusions prolongées et continues de fortes doses. Cesyndrome débute avec une dysesthésie des paumes des mains et des plantes despieds dont la progression se manifeste par des douleurs et une sensibilité. Cessymptômes s’accompagnent d’un gonflement symétrique et d’érythème dela main et du pied.

Peu fréquent

Dermatite, altérations cutanées (par exemple, sécheresse cutanée,érosion caractérisée par des fissures, érythème, éruption maculopapulai­reprurigineuse), exanthème, urticaire, photosensibilité, hyperpigmentation de lapeau, stries hyperpigmentées ou dépigmentation sur le trajet veineux.Changements au niveau des ongles (par exemple, pigmentation bleue superficielle­diffuse, hyperpigmentation, dystrophie unguéale, douleur et épaississement dulit unguéal, paronychie) et onycholyse.

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux cutané.

Affections du système reproducteur et des seins :

Peu fréquent

Troubles de la spermatogenèse et de l’ovulation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent

Cicatrisation lente des plaies, épistaxis, malaise, faiblesse, fatigue.

Fréquence indéterminée

Fièvre, décoloration de la veine à proximité des sites d’injection

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et enparticulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par leFluorouracile sera impérativement arrêté.

Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement dusurdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévèresprécoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de laperfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible,le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMETABOLITES (L: Antinéoplasiques etimmunomodula­teurs), Code ATC: L01BC02

Antineoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites(an­tipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du Fluorouracile, il fautrappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus àcroissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via lathymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADNqui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans lacomposition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et desenzymes cellulaires.

Ainsi, le Fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites :

· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' –monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétra­hydrofolate selie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile enthymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine laprolifération cellulaire;

· d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé àla place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du codegénétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la productionde co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;

· enfin, le Fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injecté par voie veineuse, le Fluorouracile disparaît rapidement du sangcirculant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.

Cela tient à la fois à :

· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissustumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4èmeheure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieuresà celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquementplus de Fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contienttoujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans leLCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;

· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée,α-fluoro-β-alanine).

Environ 1.5 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 %sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.

Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction dela dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En casd'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.

Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, uneréduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'untrouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moinstoxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire del’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionasecoupe le FUPA pour produire l’α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminéedans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peutentraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques4.3 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium(apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutionsou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dansla rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate estrecommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et25°C, à l'abri de la lumière.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquerl’ap­parition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage duflacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger oude l'associer à toute autre substance.

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml desolutions suivantes:

· chlorure de sodium à 0.9 %,

· glucose à 5 %,

· glucose à 10 %,

· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· soluté de Ringer,

· soluté de Hartmann,

· lévulose à 5 % dans du glucose.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 575 179 7 7: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 575 180 5 9: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 575 181 1 0: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 579 845 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 575 182 8 8: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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