FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluorouracile­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Un flacon de 5 ml renferme 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 ml renferme 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 ml renferme 1 g de fluorouracile.

Un flacon de 100 ml renferme 5 g de fluorouracile.

Un flacon de 200 ml renferme 10 g de fluorouracile.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Adénocarcinomes digestifs évolués.

· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors desrechutes.

· Adénocarcinomes ovariens.

· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures etœsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

· En monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

· En association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/j, 2 à5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

Plus exceptionnellement :

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut êtreadministré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) àla posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire.

Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux servicesspéci­alisés.

La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans lamajorité des indications.

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

L’utilisation de fluorouracile doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et le fluorouracile doitêtre administré sous contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisationdes chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

· déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voirrubrique 4.4),

· malades en mauvais état nutritionnel,

· hypoplasie médullaire,

· infection potentiellement sévère,

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune,varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voirrubrique 4.5).

Le fluorouracile ne doit pas être administré dans les 4 semaines suivantla prise d’un traitement avec la brivudine, la sorivudine ou leurs analogueschimiques. La brivudine, la sorivudine et leurs analogues chimiques sont desinhibiteurs puissants de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),responsables de la dégradation du fluorouracile (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt dutraitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'onconstate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenued'hémo­rragie quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de80 000 plaquettes par mm3.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation dufluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurementune irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traitéspréala­blement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de lamoëlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l’insuffisanthé­patique ou rénal.

Réactions de photosensibilité : certains patients peuvent présenter desréactions de photosensibilité suite à l'administration de fluorouracile, ilest recommandé aux patients d'éviter une exposition prolongée au soleil (voirrubrique 4.8).

Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K,l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) (voirrubrique 4.5).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidi­ne,notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choccardiogénique, mort subite et modifications électrocardio­graphiques (ycompris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effetsindésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusioncontinue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Lesantécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur derisque d’effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsquele traitement est administré à des patients ayant présenté des douleursthoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit êtrerégulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas decardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu. Dans ce cas, saréintroduction ne doit pas être envisagée.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémi­que,leucoencép­halopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont étérapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ousymptômes de l’encéphalopathie sont : altération de l’état mental,confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l’unquelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitementet mesurer les taux sériques d’ammoniaque. En cas d’hyperammoniémie, untraitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à despatients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patientsinsuf­fisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés àun risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopat­hiehyperammoni­émique.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDsont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liésaux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées,inflam­mation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennentgé­néralement au cours du premier cycle de traitement ou après uneaugmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE PFIZER50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficitpartiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageantpoten­tiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra êtreenvisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doitégalement être considéré comme un paramètre à prendre en compte enassociation à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Laréduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. Enl’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront êtreaugmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou dugénotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml,solution à diluer pour perfusion, malgré les incertitudes relatives auxméthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniquesappli­cables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement autraitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nomDPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuventprovoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique.D'au­tres variants rares peuvent également être associés à un risque accrud’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locusgénétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins unallèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer uneabsence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique dela DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes(dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirablesgraves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYDchez des patients caucasiens est d’environ 1 %, soit 1,1 % pour le variantc.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dansd’autres populations que la population caucasienne sont limitées. Onconsidère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A,c­.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dansles populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), lesubstrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associéesà un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relativesaux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, uneconcentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit êtreconsidérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et êtreassociée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par lesfluoropyri­midines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit êtreconsidéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et êtreassocié à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez lespatients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant leseffets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposéeêtre comprise entre 20 et 30 mg x h/L.

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phaseinitiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en périoded'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques,al­cooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillancecar­diaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lorsd'une perfusion IV continue.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cassuivants :

· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant letraitement,

· troubles graves de la fonction hépatique,

· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par unegranulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénieau-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.

Excipient :

Pour un flacon de 5 ml contenant 250 mg de fluorouracile, ce médicamentcontient 47,7 mg de sodium par flacon de 5 ml, ce qui équivaut à 2,4 % del’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

Pour un flacon de 10 ml contenant 500 mg de fluorouracile, ce médicamentcontient 87,9 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 4,4 % del’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

Pour un flacon de 20 ml contenant 1 g de fluorouracile, ce médicamentcontient 175,0 mg de sodium par flacon de 20 ml, ce qui équivaut à 8,8 % del’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

Pour un flacon de 100 ml contenant 5 g de fluorouracile, ce médicamentcontient 874,2 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 43,7 %de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

Pour un flacon de 200 ml contenant 10 g de fluorouracile, ce médicamentcontient 1750,2 mg de sodium par flacon de 200 ml, ce qui équivaut à 87,5 %de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.5.1 Interactions communes aux cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole,oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie.

Brivudine et sorivudine

La brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques inhibentirréver­siblement la DPD, entraînant une augmentation significative del’exposition au fluorouracile. Cela peut conduire à une augmentation destoxicités liées au fluoropyrimidine avec une évolution potentiellemen­tfatale. Par conséquent, un autre traitement antiviral différent devra êtreutilisé ou un intervalle d'au moins 4 semaines devra être respecté entrel'adminis­tration de la brivudine, la sorivudine, ou de leurs analogues etl’initiation du traitement par le fluorouracile (voir rubrique 4.3). Chez despatients traités par le fluorouracile, des mesures efficaces devront êtreprises afin de réduire la toxicité du fluorouracile, en cas d'administrati­onaccidentelle d'analogues nucléosidiques, inhibiteurs de l'activité de la DPD.Une hospitalisation immédiate est recommandée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Antivitamines K

Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR.

Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement parle cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voirrubrique 4.4).

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.5.2 Interactions propres au fluorouracile

Associations à prendre en compte

Acide folinique

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables dufluorouracile.

Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

Métronidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de saclairance.

Ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de saclairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le fluorouracile est contre-indiqué pendant la grossesse et allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du fluorouracile résultent principalement de seseffets sur les cellules à division rapide de tissu normal et à ses effets surle tractus gastro-intestinal et le système hématopoïétique (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, selon la Classede système d’organe MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définiescomme suit : très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100 à <1/10) ; peufréquent (³1/1 000 à <1/100) ; rare (³1/10 000 à <1/1 000) ;très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et enparticulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement parfluorouracile sera impérativement arrêté. Le triacétate d'uridine est unantidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pourle traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dansles 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si letriacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique etaccompagné de soins de support.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMETABOLITES (L : Antinéoplasiques etimmunomodula­teurs), Code ATC : L01BC02.

Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites(an­tipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du fluorouracile, il fautrappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus àcroissance rapide : d'une part, en étant le précurseur (via lathymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADNqui préside à la division cellulaire ; d'autre part, en entrant dans lacomposition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et desenzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effetsantiméta­boliques :

· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuri­dine5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6–méthylènetétra­hydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquantla méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de lasynthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;

· d'autre part, il est phosphorylé et triphophaté (FUTP) et incorporé àla place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du codegénétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la productionde coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;

· enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sangcirculant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la foisà :

· Sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissustumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale) : à la 4èmeheure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieuresà celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquementplus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contienttoujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans leLCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables.

· Son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée,α-fluoro-β-alanine…).

Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 %sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.

Compte-tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction dela dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En casd'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.

Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, uneréduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'untrouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moinstoxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire del’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionasecoupe le FUPA pour produire l’α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminéedans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peutentraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques4.3 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le5 fluorouracile et les solutions de morphine et le lévofolinate de calcium(apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d’autressolutions ou médicaments dans la même perfusion à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 2 ans.

Après dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant8 heures à une température comprise entre +15 °C et +25 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate estrecommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre +15 °C et +25 °C.

Ce médicament est sensible à la lumière, conserver le conditionnemen­tprimaire dans l'emballage extérieur. Une exposition à une températurein­férieure à +15 °C risque de provoquer l'apparition de particules,phé­nomène réversible par simple réchauffage du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 5 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de6 ou 12.

· 10 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 6.

· 20 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 6.

· 100 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle) ; boîte de 5.

· 200 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) :boîte de 2, 4 ou 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

S’assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger oude l’associer à tout autre substance.

Dilutions

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml desolutions suivantes :

· Chlorure de sodium à 0,9 %,

· Glucose à 5 %,

· Glucose à 10 %,

· Glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· Solution de Ringer,

· Solution de Hartmann.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 295 6 3 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 6.

· 34009 572 530 5 9 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 12.

· 34009 572 531 1 0 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 6.

· 34009 572 532 8 8 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 6.

· 34009 572 533 4 9 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 572 534 0 0 : 200 ml en flacon (verre) ; boîte de 2.

· 34009 564 745 6 1 : 200 ml en flacon (verre) ; boîte de 4.

· 34009 564 746 2 2 : 200 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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