FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluorouracile­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.5000 mg

Pour un flacon de 100 mL.

Excipient(s) à effet notoire : sodium.

Chaque mL de la solution contient 8,22 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Adénocarcinomes digestifs évolués.

· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors desrechutes.

· Adénocarcinomes ovariens.

· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures etœsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doitêtre administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6.).

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phaseinitiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en périoded'entretien (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/outabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive etcontinue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusionI.V con­tinue (voir rubrique 4.4).

· En monothérapie :Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

· En association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/jour, 2 à5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

· Plus exceptionnellement :

o Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artériellehépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façonhebdomadaire ;

o Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux servicesspéci­alisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépasséedans la majorité des indications.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cassuivants :

· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant letraitement,

· troubles graves de la fonction hépatique,

· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par unegranulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénieau-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.

Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également êtreconsidéré comme un paramètre à prendre en compte en association àd’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initialeréduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partielen DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité dutraitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourrontêtre augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez lespatients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant leseffets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposéeêtre comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités

La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitementdépend de la survenue des effets indésirables.

La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction desparamètres biologiques et cliniques.

Pendant la perfusion

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendantl’admi­nistration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continuede fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée(voir rubrique 4.4).

Hématologie

Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicitéhémato­logique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules­blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3(voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raisond’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopat­hiehyperammoni­émique. Une réduction de dose peut être envisagée chez cespatients (voir rubrique 4.4).

Stomatite et/ou diarrhées

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt dutraitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'onconstate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenued'hémo­rragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).

Encéphalopathie

En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement letraitement (voir rubrique 4.4).

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voirrubrique 4.4).

· Femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).

· Malades en mauvais état nutritionnel.

· Hypoplasie médullaire.

· Infection potentiellement sévère.

· En association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune,varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voirrubrique 4.5).

· Traitement récent ou concomitant avec la brivudine (voir rubriques4.4 et 4.5 pour les interactions médicamenteuses).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifiéet expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacitéd’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques,hé­matologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt dutraitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'onconstate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenued'hémo­rragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.2).

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation dufluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurementune irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traitépréalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de lamœlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisanthé­patique ou rénal (voir rubrique 4.2).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidi­ne,notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choccardiogénique, mort subite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndromede Takotsubo) et modifications électrocardio­graphiques (y compris de trèsrares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sontplus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents decoronaropathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque pourcertains effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsquele traitement est administré à des patients ayant présenté des douleursthoraciques au cours de cycles de traitement antérieurs, ou chez les patientsayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit êtrerégulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas decardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) au coursde l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusioncontinue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée(voir rubrique 4.2).

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémi­que,leucoencép­halopathie), syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible[SEPR]) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés aprèsla mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes del’encéphalopathie sont : altération de l’état mental, confusion,déso­rientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l’un quelconque deces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer lestaux sériques d’ammoniaque. En cas d’hyperammoniémie, un traitementhypo­ammoniémant doit être instauré. L’encéphalopathie hyperammoniémi­quesurvient souvent en même temps qu’une acidose lactique.

La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à despatients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patientsinsuf­fisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés àun risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémi­que(voir rubrique 4.2).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement parfluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patientsprésentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple,présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumoraleélevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Desmesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevésd’acide urique) doivent être envisagées.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDsont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liésaux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées,inflam­mation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennentgé­néralement au cours du premier cycle de traitement ou après uneaugmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital oud’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE TEVA(voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficitpartiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageantpoten­tiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra êtreenvisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doitégalement être considéré comme un paramètre à prendre en compte enassociation à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Laréduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. Enl’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront êtreaugmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou dugénotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE TEVA, malgré lesincertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Lesdirectives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement autraitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nomDPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuventprovoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique.D'au­tres variants rares peuvent également être associés à un risque accrud’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locusgénétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins unallèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer uneabsence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique dela DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes(dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirablesgraves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYDchez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variantc.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dansd’autres populations que la population caucasienne sont limitées. Onconsidère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A,c­.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dansles populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), lesubstrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associéesà un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relativesaux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, uneconcentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit êtreconsidérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et êtreassociée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par lesfluoropyri­midines.

Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme uneindication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risqued’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fataleprovoqués par les fluoropyrimidines.

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez lespatients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant leseffets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposéeêtre comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).

Utilisation concomitante à risque

La brivudine ne doit pas être administrée en association avec lefluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés suite à cetteinteraction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit êtrerespectée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques4.3 et 4­.5).

En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traitéspar le fluorouracile, tous les traitements doivent être arrêtés et desmesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité dufluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée, ainsi que toutesles mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques etla déshydratation (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K,l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Sil'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôlerplus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamineK pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 joursaprès son arrêt (voir rubrique 4.5).

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phaseinitiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en périoded'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques,al­cooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillancecar­diaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lorsd'une perfusion IV continue (voir rubrique 4.2).

Sodium

Ce médicament contient 8.22 mg de sodium par mL ce qui équivaut à 0.41%de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g desodium pour un adulte.

Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surfacecorporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 177.55 mg de sodium, cequi équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudineet les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) aété décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraînerl'au­gmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale.En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps quele fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, etle début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par brivudine peutêtre instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Association contre-indiquée et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie (voir section 4.3).

+ Antivitamines K

Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquentde l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitementpar le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.

+ Agents déprimant la mœlle osseuse, radiothérapie

Effet additif sur la dépression de la fonction médullaire : une réductionde la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ouconsécutif.

+ Folinate de calcium

Le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques dufluorouracile.

+ Métronidazole, ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de saclairance.

+ Flucytosine

Augmentation du risque de toxicité hématologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus quand ilest administré chez la femme enceinte. En conséquence, les femmes en âge deprocréer ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement parle fluorouracile et doivent donc utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur la spermatogénèse.Il est conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge deprocréer d'utiliser une contraception efficace durant le traitement et pendantles 6 mois suivant l'arrêt du traitement au fluorouracile.

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du fluorouracile chezles femmes enceintes. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, lefluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il estadministré à une femme enceinte.

L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte(voir rubrique 4.3).

Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait materneln’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.

L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile(voir rubrique 4.3).

Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant,en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptibled’in­terférer avec la gamétogenèse.

Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leurtraitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Uneconservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter letraitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : infections.

Peu fréquent : sepsis.

Affections du système immunitaire

Très fréquent : immunosuppression.

Rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rare : augmentation du taux sérique de T4 (thyroxine totale) et de T3(triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : hyperuricémie.

Fréquence indéterminée : acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : euphorie.

Rare : confusion.

Très rare : désorientation.

Affections gastro-intestinale

Très fréquent : stomatite, œsophagite, mucite, pharyngite, proctite,diarrhée aqueuse (voir rubrique 4.4), anorexie, nausées, vomissements.

Peu fréquent : ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives.

Fréquence indéterminée : pneumatose intestinale.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : lésion hépatocellulaire.

Très rare : nécrose hépatique.

Fréquence indéterminée : hépatotoxicité, cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie, syndrome d'érythrodyses­thésiepalmo-plantaire (syndrome mains-pieds).

Peu fréquent : dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérationscutanées (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruptionmaculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentati­on),hyperpigmen­tation striée ou dépigmentation près des veines,photosen­sibilisation, anomalies des ongles (par exemple : décoloration,hy­perpigmentati­on, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles,onycholyse).

Fréquence indéterminée : lupus érythémateux cutané.

Affections cardiaques

Très fréquent : ischémie ou symptômes semblables à une cardiomyopathi­e,anomalies de l'ECG.

Fréquent : douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine.

Peu fréquent : arythmie, infarctus du myocarde, tachycardie, ischémiemyocar­dique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choccardiaque.

Très rare : arrêt cardiaque, mort subite.

Fréquence indéterminée : péricardite, cardiomyopathie provoquée par lestress (syndrome de Takotsubo).

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension.

Rare : ischémie cérébrale intestinale et périphérique, syndrome deRaynaud, thrombophlébite, thromboembolie, vascularite.

Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : bronchospasme.

Peu fréquent : epistaxis, dyspnée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : myelosuppression (Début: 7–10 jours, Nadir: 9–14jours; Récupération: 21–28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile,pancy­topénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, agranulocytose.

Affection du système nerveux

Peu fréquent : nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes de typeparkinsonien, signes pyramidaux, somnolence.

Rare : neuropathie périphérique.

Très rare : leucoencéphalo­pathie y compris ataxie, syndrome cérébelleuxaigu, dysarthrie, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsionsou coma.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique, syndromed’encép­halopathie postérieure réversible (SEPR).

Affections oculaires

Fréquent : conjonctivite.

Peu fréquent : hypersécrétion lacrymale, dacryosténose, vision floue,perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, photophobie, diplopie,blép­harite, ectropion, baisse d'acuité visuelle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : épuisement, pyrexie, faiblesse générale, asthénie.

Peu fréquent : déshydratation.

Fréquence indéterminée : extravasation.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Investigations

Fréquence indeterminée : Augmentation de la thyroxine, augmentation de latri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et enparticulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement parfluorouracile sera impérativement arrêté.

Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement dusurdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévèresprécoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de laperfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible,le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique cytostatique de la classedes antimétabolites (antipyrimidine), code ATC : L01BC02.

Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler quel'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissancerapide :

· d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) dela thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la divisioncellu­laire ;

· d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à lasynthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracileexerce plusieurs effets antimétaboliques :

o tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuri­dine5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétra­hydrofolate,se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile enthymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine laprolifération cellulaire ;

o d'autre part, il est phosphorylé et triphophate (FUTP) et incorporé àla place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du codegénétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la productionde coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;

o enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sangcirculant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la foisà :

· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissustumoraux et à. croissance rapide (mœlle ; muqueuse intestinale) : à la 4èmeheure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieuresà celle des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquementplus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contienttoujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans leLCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables ;

· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, alphafluoro-alpha-alanine…). Environ 15 % du produit sont éliminés par voierénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme deCO2. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction dela dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En casd'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Etant donné que le 5-FUest métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doitêtre envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonctionhépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moinstoxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire del’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionasecoupe le FUPA pour produire l’ α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminéedans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peutentraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques4.3 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium(apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutionsou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dansla rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate estrecommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°Cet 25°C.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquerl'ap­parition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage duflacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 mL en flacon (verre de type I) de 125 mL avec bouchon chlorobutyle.Boîte de 1.

100 mL en flacon (verre de type I) de 119 mL avec bouchon chlorobutyle.Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélangerou de l'associer à toute autre substance.

15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL dessolutions suivantes :

· chlorure de sodium à 0,9 %

· glucose à 5 %,

· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· solution de Ringer,

· solution de Hartmann,

· lévulose à 5 % dans du glucose.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation,no­tamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 434 6 0 : 100 mL en flacon (verre de type I). Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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