FLUOXETINE LBR 20 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOXETINE LBR 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluoxétine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de fluoxétine.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adulte

· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Boulimie : en complément d’une psychothérapie, indiqué dans ladiminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prisesde laxatifs.

Enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent

· Episode dépressif majeur (c’est-à-dire caractérisé) modéré àsévère, en cas de non réponse à l’issue de 4 à 6 séances de prise encharge psychothérape­utique. Le traitement antidépresseur ne devrait êtreproposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée àsévère qu’en association à une prise en charge psychothérape­utiqueconcomi­tante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration orale.

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Elle sera revue et adaptée sinécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines du traitement et par lasuite si cela est cliniquement justifié. Bien que le risque d’effetsindési­rables augmente avec la dose, la posologie peut être augmentéeprogres­sivement chez certains patients présentant une réponse insuffisante àla posologie de 20 mg/jour, jusqu’à un maximum de 60 mg par jour (voirrubrique 5.1). Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et defaçon individuelle, afin de maintenir les patients à la dose minimaleefficace.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unedurée suffisante d’au moins 6 mois afin d’assurer la disparition de leurssymptômes.

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu’il existe un risqueaccru d’effets indésirables à des doses supérieures, une augmentationpro­gressive de la posologie peut être envisagée chez certains patients en casde réponse insuffisante après deux semaines de traitement à la posologie de20 mg/jour, jusqu’à un maximum de 60 mg/jour. En l’absenced’amé­lioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devraêtre reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitementsera poursuivi et la posologie sera ajustée au cas par cas.

Bien qu’aucune étude n’ait pu apporter de réponse concernant la duréedu traitement par la fluoxétine, les troubles obsessionnels compulsifscon­stituent une pathologie chronique, il est donc raisonnable de poursuivre letraitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui répondent autraitement.

L’ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas parcas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. Lanécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquemen­t.Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitantechez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.

L’efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n’a pas étédémontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Adultes et sujets âgés

Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.

L’efficacité à long terme (plus de 3 mois) n’a pas été démontréedans le traitement de la boulimie.

La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologiessupé­rieures à 80 mg/jour n’ont pas été évaluées.

La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prisesjournalières, pendant ou en dehors des repas.

En cas d’arrêt du traitement, les substances actives persistent dansl’organisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors del’instauration ou de l’arrêt du traitement.

La gélule et la solution buvable sont des formes bioéquivalentes.

Le traitement devrait être instauré et surveillé sous le contrôle d’unmédecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour.

Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas parcas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.

Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentéeà 20 mg/jour. L’expérience au cours des essais cliniques à des dosessupérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponiblespour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.

Enfant de faible poids : en raison de concentrations plasmatiques plusélevées chez les enfants de faible poids, l’effet thérapeutique pourraitêtre obtenu avec des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).

Pour les enfants et les adolescents qui répondent au traitement, lanécessité de poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra êtreréévaluée. En l’absence de bénéfice clinique dans les 9 premièresse­maines, le traitement doit être reconsidéré.

La prudence s’impose en cas d’augmentation de la posologie ; la posologiejourna­lière ne doit généralement pas excéder 40 mg. Toutefois, la posologiemaximale recommandée est de 60 mg/jour.

Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (20 mg un jour surdeux par exemple) devra être envisagée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ou chez les patients ayant untraitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec lafluoxétine (voir rubrique 4.5).

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt dutraitement par FLUOXETINE LBR, la dose doit être progressivement diminuée surune durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinsup­portables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé.Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythmeplus progressif.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· La fluoxétine est contre-indiquée en association avec un inhibiteur nonsélectif et irréversible de la monoamine oxydase (par exemple : iproniazide etphénetzine) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· La fluoxétine est contre-indiquée en association avec le pimozide (voirrubrique 4.5).

· La fluoxétine est contre-indiquée en association la tétrabénazine(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idéessuicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportementd’op­position et colère) ont été plus fréquemment observés au cours desétudes cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurspar rapport à ceux traités par placebo. FLUOXETINE LBR ne devrait êtreutilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans letraitement d’un épisode dépressif majeur (c’est à dire caractérisé)modéré à sévère. FLUOXETINE LBR est déconseillé dans toute autreindication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillanceat­tentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, lesdonnées de tolérance à long terme chez les enfants et les adolescents, dontles effets sur la croissance, la maturation sexuelle et le développementcog­nitif, émotionnel et comportemental sont limitées (voir rubrique 5.3).

Dans une étude clinique de 19 semaines, une diminution du gain en taille eten poids a été observée chez les enfants et les adolescents traités par lafluoxétine (voir rubrique 5.1). Un effet sur la taille adulte finale n’a pasété établi. La possibilité d’un retard pubertaire ne peut être écartée(voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et le développement pubertaire(taille, poids et stade de Tanner) doivent donc faire l’objet d’un suivipendant et après le traitement par fluoxétine. En cas de ralentissement de lacroissance et du développement pubertaire, l’avis d’un pédiatre doit êtreenvisagé.

Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d’épisodesmaniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin dedétecter la survenue d’un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitementpar la fluoxétine doit être interrompu chez tout patient présentant lespremiers signes de manie et d’hypomanie.

Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondiedes risques et des bénéfices du traitement avec l’enfant ou l’adolescentet/ou ses parents.

Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des manifestations systémiquespro­gressives, parfois graves (impliquant la peau, les reins, le foie ou lespoumons) ont été rapportés. Dès l’apparition d’un rash ou de toute autremanifestation allergique pour laquelle aucune autre étiologie n’a pu êtreidentifiée, l’arrêt de la fluoxétine s’impose.

Lors d’un traitement antidépresseur, il existe un risque de convulsion.Par conséquent, comme avec d’autres antidépresseurs, le traitement par lafluoxétine doit être instauré avec précaution chez les patients ayant desantécédents d’épilepsie. Le traitement doit être interrompu chez toutpatient présentant une crise d’épilepsie ou une augmentation de lafréquence de celles-ci. La fluoxétine doit être évitée chez les patientsprésentant une épilepsie instable; une surveillance étroite s’impose chezles patients présentant une épilepsie contrôlée (voir rubrique 4.5).

Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportéschez des patients traités par fluoxétine et ECT, une prudence particulièreest donc recommandée.

Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patientsayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous lesantidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chezles patients présentant un état maniaque.

La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par lesreins. Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (un jour surdeux par exemple) est recommandée lors d’une insuffisance hépatique.

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (GFR <10 ml/min) nécessitant une dialyse, et traités par la fluoxétine à laposologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentration­splasmatiques de fluoxétine ou de norfluoxétine n’a été observée, parrapport aux contrôles réalisés chez les patients avec une fonction rénalenormale.

La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réductiondes concentrations d'endoxifène, un des plus importants métabolites actifs dutamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée, autant quepossible, pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

Certains cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire, ycompris des torsades de pointes, ont été signalés pendant la période desurveillance post-commercialisation (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

La fluoxétine devrait être utilisée avec précaution chez les patientsatteints, par exemple, de syndrome du QT long congénital, présentant desantécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT ou d'autres étatscliniques pouvant prédisposer aux arythmies (comme l'hypokaliémi­e,l'hypomagné­sémie, la bradycardie, l'infarctus aigu du myocarde ou uneinsuffisance cardiaque décompensée) ou une exposition accrue à la fluoxétine(par exemple en cas d'insuffisance hépatique).

En cas de traitement de patients avec une maladie cardiaque stable, uneanalyse ECG doit être envisagée avant le début du traitement. Si des signesd'arythmie cardiaque surviennent pendant le traitement par la fluoxétine,celui-ci doit être interrompu et un ECG réalisé.

Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par lafluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poidscorporel initial.

Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être perturbée lorsd’un traitement par ISRS. Des hypoglycémies au cours du traitement et deshyperglycémies à l’arrêt du traitement par fluoxétine ont étérapportées. La posologie de l’insuline et/ou du traitement antidiabétiqueoral devra éventuellement être ajustée.

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques pour lesquels FLUOXETINE LBR est prescritpeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement, présentent un risque plus élevé de survenue d’idéessuicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objetd’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analysed’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation­d’antidépresse­urs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques amontré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez lespatients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceuxrecevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulierde ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux,par­ticulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Lespatients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparitiond’i­dées/comporte­ments suicidaires et tout changement anormal ducomportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômessurve­naient.

L’utilisation de la fluoxétine peut entraîner l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante oupénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associesouvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômessurvi­ennent plutôt au cours des premières semaines de traitement.L’au­gmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients quidéveloppent ces symptômes.

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquentsparti­culièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans lesessais cliniques, les effets indésirables à l’arrêt du traitementtou­chaient environ 60% des patients dans chacun des deux groupes traités parfluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans 17%des cas du groupe fluoxétine et 12% des cas du groupe placebo.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de laposologie. Les réactions les plus fréquentes rapportées étaient lessuivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluantpares­thésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses),asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements etcéphalées. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère àmodérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients.Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêtdu traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs etdisparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients,ils peuvent se prolonger (2–3 mois ou plus). Il est donc conseillé dediminuer la posologie de FLUOXETINE LBR progressivement sur une durée d’aumoins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2 : «Symptômes de sevrage à l’arrêt de FLUOXETINE LBR »).

Des cas de saignements cutanés à type d’ecchymoses et de purpura ontété rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont étérapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d’un traitement parla fluoxétine. D’autres manifestations hémorragiques (telles que leshémorragies gynécologiques, les saignements gastro-intestinaux et autressaignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attentionparti­culière est recommandée chez les patients traités par ISRS surtout chezceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicamentsagissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiquescomme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseur­stricycliques, l’acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement, ainsi que chezles patients ayant des antécédents d’anomalies de l’hémostase (voirrubrique 4.5).

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la fluoxétine. Lafluoxétine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant uneaugmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu àangle fermé.

Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin desneuroleptiques, maladies potentiellement mortelles, peut être engendré aucours d’un traitement par fluoxétine, particulièrement lors del’association avec d’autres médicaments sérotoninergiques parmi lesquelsle L-tryptophane, la buprénorphine et/ou avec des neuroleptiques, lesinhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques (voirrubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique ou des évènements de typesyndrome malin des neuroleptiques peuvent comprendre des modifications del’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculai­reset/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique ou des évènements de typesyndrome malin des neuroleptiques, une réduction de dose ou un arrêt dutraitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

Des cas de réactions graves et parfois fatales ont été rapportés chez despatients recevant un ISRS en association avec un inhibiteur non sélectif etirréversible de la monoamine (IMAO).

Ces cas ont présenté des signes évocateurs d'un syndrome sérotoninergi­que(pouvant être confondu avec, ou diagnostiqué comme, un syndrome malin desneuroleptiques). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être efficaceschez les patients souffrant de telles réactions.

Les symptômes d'une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprennent :diarrhée, hyperthermie, sueurs, rigidité, myoclonies, tremblements,in­stabilité du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide desconstantes vitales (tachycardie…), modifications de l'état mental incluantconfusion, irritabilité et agitation extrême évoluant vers un délire etle coma.

Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec unIMAO non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). L’effet du traitementpar un IMAO dure 2 semaines après son arrêt. Par conséquent, un traitementpar la fluoxétine ne doit être commencé que 2 semaines après l'arrêt d'unIMAO non sélectif et irréversible, et d'au moins une semaine entre l'arrêt del'antidépresseur sérotoninergique (sauf pour la fluoxétine : cinq semaines)et le début.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSNA) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS ontété rapportés.

Hémorragie post-partum

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Demi-vie : Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine­doivent être prises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactionsmé­dicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors duchangement d’un traitement par fluoxétine par un autre traitementanti­dépresseur).

+ Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la Monoamine Oxydase(iproni­azide, phénetzine)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Des cas de réactions graves et parfois fatales ont été rapportés chez despatients recevant un ISRS en association avec un inhibiteur non sélectif etirréversible de la monoamine (IMAO).

Ces cas ont présenté des signes évocateurs d'un syndrome sérotoninergi­que(pouvant être confondu avec (ou diagnostiqué comme) un syndrome malin desneuroleptiques). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être efficaceschez les patients souffrant de telles réactions. Les symptômes d'uneintéraction médicamenteuse avec un IMAO comprennent : diarrhée, hyperthermie,su­eurs, rigidité, myoclonies, tremblements, instabilité du système nerveuxautonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales(tachy­cardie…), modifications de l'état mental incluant confusion,irri­tabilité et agitation extrême évoluant vers un délire et le coma (voirrubrique 4.4).

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Tétrabénazine

Augmentation possiblement très importante de l’exposition des métabolitesactifs de la tétrabénazine.

+ Alcool

Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n’a pas entraînéd’élévation de l’alcoolémie ou d’augmentation des effets de l’alcool.Toutefois, l’alcool est déconseillé lors d’un traitement par ISRS.

+ Codéine

Diminution de l’efficacité de l’opiacé par inhibition de sonmétabolisme par l’inhibiteur.

+ IMAO-A, y compris oxazolidinones et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, qui est une maladiepotenti­ellement mortelle (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose. Débuter l'association aux posologies minimalesrecom­mandées.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

+ Méquitazine

Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, parinhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.

+ Tamoxifène

Baisse de l’efficacité du tamoxifène, par inhibition de la formation deson métabolite actif par la fluoxétine.

Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et letamoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de65–75 % des concentrations plasmatiques d'endoxifène, l'un des métabolitesles plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, une diminutiond'ef­ficacité du tamoxifène a été rapportée lors de l'utilisation­concomitante de certains antidépresseurs ISRS (voir rubrique 4.4).

+ Tramadol

Diminution de l’efficacité de l’opiacé par inhibition de sonmétabolisme par l’inhibiteur.

+ Allongement de l'intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique ni pharmacodynamique, portant sur lesinteractions entre la fluoxétine et d'autres médicaments qui allongentl'in­tervalle QT, n'a été réalisée. Un effet additionnel entre la fluoxétineet ces médicaments ne peut être exclu. La prudence est donc recommandée encas d'administration de fluoxétine avec les médicaments qui allongentl'in­tervalle QT, comme les antiarythmiques des groupes IA et III, lesantipsychotiques (comme les dérivés des phénothiazines, l'halopéridol), lesantidépresseurs tricycliques, certains antimicrobiens (comme la sparfloxacine,la moxifloxacine, l'érythromycine IV, la pentamidine), le traitementanti­paludéen notamment l'halofantrine, certains antihistaminiques (astemizole,mi­zolastine) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9)

+ Antidépresseurs imipraminiques

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresse­urimipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effetsindésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6

La fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6. Par conséquent, untraitement concomitant avec des médicaments également métabolisés par cesystème enzymatique, peut entraîner des interactions médicamenteuses,no­tamment ceux ayant un index thérapeutique étroit (comme la flécaïnide, lapropafénone et le nébivolol), ceux qui sont titrés, mais aussi avecl'atomoxétine, la carbamazépine, les antidépresseurs tricycliques et larispéridone. Ils devraient être introduits ou ajustés à l'extrémitéin­férieure de la fourchette de dose. Cette précaution s’impose également sila fluoxétine a été prise au cours des 5 semaines précédentes.

+ Buprénorphine

La fluoxétine doit être utilisée avec prudence lorsqu’elle estadministrée de manière concomitante avec des médicaments contenant de labuprénorphine, car le risque de syndrome sérotoninergique, maladiepotenti­ellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4)

+Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine­pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et aprèsson arrêt.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Lithium

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, qui est une maladiepotenti­ellement mortelle (voir rubrique 4.4). : diarrhée, tachycardie, sueurs,tremble­ments, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose. Débuter l'association aux posologies minimalesrecom­mandées.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

+Métoprolol

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme par lafluoxétine.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant la durée du traitement par la fluoxétine et aprèsson arrêt.

+ Millepertuis

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+Nébivolol

Risque de majoration des effets indésirables du nébivolol avec notammentbrady­cardie excessive, par inhibition de son métabolisme parl’antidépres­seur.

Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie dunébivolol pendant la durée du traitement par l’antidépresseur et aprèsson arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentration­splasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant letraitement par la fluoxétine et après son arrêt.

+Rispéridone

Augmentation de la fraction active de la rispéridone par diminution de sonmétabolisme hépatique par la fluoxétine, avec risque de majoration des effetsindésirables.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique de larispéridone.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique

+Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Majoration du risque hémorragique

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, les fluoroquinolones, lebupropion, le tramadol.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl’oxcarbazépine.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie (voirrubrique 4.8).

+ Autres médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

La fluoxétine doit être utilisée avec prudence lorsqu’elle estadministrée de manière concomitante avec:

des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou lesantidépresseurs tricycliques, par exemple le linézolide, le bleu deméthylène, le millepertuis, la péthidine et le tramadol, clomipramine,a­mitriptyline, imipramine, trimipramine, venlafaxine, milnacipran, sibutramine,du­loxétine, oxitriptan, car le risque de syndrome sérotoninergique, qui estune maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

+ Cyproheptadine

Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.

+ IMAO-B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

+ Tramadol

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Triptans

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque demalformations cardiovasculaires associées à l’utilisation de la fluoxétinependant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme n’est pas connu.Globalement, les données suggèrent que le risque de malformationcar­diovasculaire chez l’enfant après exposition maternelle à la fluoxétineest d’environ 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformationsest approximativement de 1/100 dans la population générale.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risqueobservé a été d’environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la populationgénérale, le risque d’HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf sil’état clinique de la patiente nécessite un traitement par fluoxétine etjustifie le risque potentiel pour le fœtus. Une interruption brutale dutraitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.2 «Posologie et mode d’administration »). En cas d’utilisation de lafluoxétine pendant la grossesse, une prudence particulière est conseilléenotamment en fin de grossesse ou juste avant l’accouchement, en raisond’autres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité,trem­blements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou troubledu sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe d’effets sérotoninergiquesou d’un syndrome de sevrage.

Le délai d’apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liésà la longue demi-vie de la fluoxétine (4–6 jours) et de son métaboliteactif, la norfluoxétine (4–16 jours).

La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont secrétés dans lelait maternel. Des événements indésirables ont été rapportés chez desenfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement parfluoxétine s’avère nécessaire, l’arrêt de l’allaitement doit êtreenvisagé. Cependant, si l’allaitement est poursuivi, la dose minimaleefficace de fluoxétine devra être prescrite.

Les données chez l’animal ont montré que la fluoxétine pouvait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Les cas rapportés chez l’homme avec certains ISRS ont montré qu’uneffet sur la qualité du sperme est réversible.

Jusqu’à présent, il n’a pas été observé d’impact sur la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien qu’il ait été démontré que la fluoxétine n’affecte pas lesperformances psychomotrices chez les volontaires sains, tout médicamentpsycho-actif peut entraîner une diminution de l’attention et des capacitésde réaction. Il convient donc de prévenir de ce risque les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par fluoxétine ont été céphalées, nausées, insomnie, fatigue,diarrhée. Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et enfréquence lors de la poursuite du traitement, et ne nécessitent généralementpas l’arrêt du traitement.

b) Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec untraitement par la fluoxétine chez les populations adulte et pédiatrique.

Les fréquences ont été calculées à partir des essais cliniques (n=9297)et de la notification spontanée. Certains de ces effets indésirables sontcommuns avec d’autres ISRS.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1000)

1 Inclut anorexie.

2 Inclut réveil matinal précoce, insomnie d’endormissement et réveilsnocturnes.

3 Inclut perte de libido.

4 Inclut cauchemars.

5 Inclut anorgasmie.

6 Inclut suicide, dépression suicidaire, automutilation intentionnelle,i­dées d’automutilation, comportement suicidaire, idées suicidaires,ten­tative de suicide, pensées morbides, comportement d’automutilation. Cessymptômes peuvent être dus à la maladie sous-jacente.

7 Inclut hypersomnie, sédation.

8 Inclut bouffées de chaleur.

9 Inclut atélectasie, pneumopathie interstitielle, pneumopathie.

10 Inclut le plus fréquemment saignements gingivaux, hématémèse,hé­matochésie, rectorragie, diarrhée hémorragique, méléna et ulcèregastro-hémorragique.

11 Inclut érythème, rash exfoliant, éruption sudorale, rash, éruptionérythé­mateuse, folliculaire, généralisée, éruption maculaire, éruptionmaculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruptionpruri­gineuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse ombilicale.

12 Inclut pollakiurie.

13 Inclut hémorragie du col de l’utérus, dysfonctionnement utérin,saignements utérins, hémorragie génitale, ménométrorragie, ménorragie,mé­trorragie, polyménorrhée, hémorragie postménopausique, hémorragieutérine, hémorragie vaginale.

14 Inclut anéjaculation, trouble de l’éjaculation, éjaculationprécoce, éjaculation retardée, éjaculation rétrograde.

15 Inclut asthénie.

16 Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRSet IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

c) Description de certains effets indésirables

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique :

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par la fluoxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Fractures osseuses

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (TCAs). Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt d’un traitement parfluoxétine

L’arrêt du traitement par fluoxétine induit fréquemment des symptômesde sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies),trou­bles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie,agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements etcéphalées.

Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée etsont spontanément résolutifs, bien qu’ils puissent être d’intensitésévère et/ou se prolonger chez certains patients (voir rubrique 4.4). Il estdonc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement parFLUOXETINE LBR n’est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

d) Population pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1)

Les effets indésirables qui ont été observés spécifiquement dans cettepopulation ou avec une fréquence différente sont décrits ci-dessous. Lesfréquences de ces évènements sont basées sur des expositions au coursd’essais cliniques pédiatriques (n = 610).

Dans les essais cliniques pédiatriques, des comportements de type suicidaire(ten­tative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (lesévènements rapportés étaient : la colère, l'irritabilité,l’a­gressivité, l’agitation, le syndrome d'activation), des réactionsmaniaques, incluant manie et hypomanie (pas d'épisodes antérieurs rapportéschez ces patients) et des épistaxis ont été plus fréquemment observés aucours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités parantidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Des cas isolés de retard de croissance ont été rapportés au cours del’utilisation clinique (voir également rubrique 5.1).

Dans les essais cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine aété associé à une diminution des concentrations de phosphatasesal­calines.

Des cas isolés d’effets indésirables suggérant des retards de maturationsexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés lors del’utilisation clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.3).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellemen­td’évolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées,vomis­sements, convulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmiesasym­ptomatiques (incluant des troubles du rythme nodal et des arythmiesventri­culaires) ou des modifications de l’ECG montrant un allongement du QTcà un arrêt cardiaque (y compris de très rares cas de torsades de pointes),atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller del’agitation jusqu’au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par lafluoxétine seule ont été extrêmement rares.

Une surveillance cardiaque et des fonctions vitales est recommandée encomplément d’un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique de la fluoxétine.

Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion etd’exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Lecharbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut s’avéreraussi, voire plus efficace qu’un traitement émétique ou qu’un lavagegastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilitéd’une poly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongéepeut s’avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantitésexcessives d’antidépresseurs tricycliques et traités ou ayant étérécemment traités par fluoxétine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEURS / INHIBITEURS SELECTIFS DELA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, Code ATC : N06AB03.

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine,et c’est probablement ce qui explique son mécanisme d’action.

La fluoxétine n’a pratiquement pas d’affinité pour les autresrécepteurs tels que les récepteurs α1-, α2– et β-adrénergiques,do­paminergiques, histaminergiques 1 (H1), muscariniques et les récepteurs del’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Episode dépressif majeur

Des études cliniques contrôlées versus placebo et comparateur actif, ontété réalisées chez des patients présentant un diagnostic d’épisodedépressif majeur. Selon l’échelle de dépression Hamilton (HAM-D), lafluoxétine s’est montrée significativement plus efficace que le placebo.Dans ces études, la fluoxétine a montré un taux de réponse (défini par unediminution de 50% du score de l’HAM-D) et de rémission significative­mentsupérieur­s, comparativement au placebo.

Relation effet-dose

Dans les études à dose fixe chez les patients souffrant d’épisodedépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie qui n’évoqueaucun avantage en termes d’efficacité à utiliser des doses supérieures auxdoses recommandées. Toutefois, l’expérience clinique montre quel’augmentation posologique peut être bénéfique pour certains patients.

Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de24 semaines), la fluoxétine s’est montrée significativement plus efficaceque le placebo. Un effet thérapeutique à la posologie de 20 mg/jour a étédémontré ; cependant il a été observé que des posologies supérieures(40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur. Les étudescliniques réalisées à long terme (trois études à court terme en phased’extension et une étude de prévention de la rechute) n’ont pas confirméune efficacité à long terme.

Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines)ré­alisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant auxcritères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologiede 60 mg/jour s’est montrée significativement plus efficace que le placebodans la réduction des hyperphagies boulimiques et des vomissements ou prise delaxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien del’efficacité à long terme.

Deux études versus placebo ont été menées chez des patients souffrant deTrouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères diagnostiquesDSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes d’intensitésuf­fisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activitéssocio-professionnelles ainsi que leur relation avec autrui. Les patientes soustraitement contraceptif oral étaient exclues de l’étude. Dans la premièreétude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utilisée pendant unepériode de 6 cycles et une amélioration des critères principauxd’ef­ficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dansla seconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours)pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles etune amélioration des critères principaux d’efficacité (score du « DailyRecord of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études nepermettent pas de conclure sur l’efficacité et sur la durée appropriée dutraitement.

Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants etadolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme,la fluoxétine à la dose de 20 mg a été significativement plus efficaceversus placebo, tel que mesuré par la réduction des scores CDRS-R totaux(Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical GlobalImpression of Improvement). Dans les deux études, lors de trois différenteséva­luations effectuées par des pédopsychiatres, les patients répondaient auxcritères d’un état dépressif majeur modéré à sévère (critère DSM-IIIou DSM–IV). L’efficacité observée dans les études cliniques réaliséesavec la fluoxétine pourrait être liée à l’inclusion d’une populationsélective de patients (patients qui n’ont pas présenté de guérisonspontanée sur une période de 3 à 5 semaines et dont la dépression aperduré malgré une surveillance étroite). Les données d’efficacité et detolérance au-delà de 9 semaines sont limitées. Généralement,l’ef­ficacité de la fluoxétine a été modérée.

Les taux de réponse (le critère principal défini par une diminution de 30%du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquement significativedans une des deux études pivots (58% pour la fluoxétine versus 32% pour leplacebo, p=0,013 et 65% pour la fluoxétine versus 54% pour le placebo,p=0,093). Dans ces deux études la variation moyenne des scores CDRS-R au coursde l’essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour le placebo,p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo, p<0,001.

Dans une étude clinique de 19 semaines, les patients pédiatriques traitéspar la fluoxétine ont moins grandi (en moyenne, –1,1 cm en taille ; p =0,004) et ont pris moins de poids (en moyenne –1,1 kg en poids ; p=0,008)versus le groupe placebo.

Dans une étude observationnelle rétrospective avec groupe témoin apparié,d’une durée moyenne d’exposition à la fluoxétine de 1,8 années, lespatients pédiatriques traités par la fluoxétine n’ont présenté aucunedifférence en termes de croissance ajustée par rapport à la croissanceattendue en taille du groupe témoin apparié non traité (0,0 cm,p=0,9673).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. Labiodisponibilité n’est pas modifiée par la prise alimentaire.

La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée(environ 95%). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution: 20–40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont obtenuesaprès plusieurs semaines d’administration. Les concentrations plasmatiques àl’équilibre après une administration prolongée sont similaires auxconcentrations observées après 4 ou 5 semaines.

La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet depremier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale estgénéralement atteinte 6 à 8 heures après l’administration. Lafluoxétine est largement métabolisée par le CYD2D6. La fluoxétine estprincipalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu pardéméthylation au métabolite actif la norfluoxétine(dé­méthylfluoxéti­ne).

La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et cellede la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînentune persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines aprèsl'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60%) parvoie rénale. La fluoxétine est secrétée dans le lait maternel.

Sujet âgé

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgéen bonne santé comparativement au sujet jeune.

Enfants et adolescents

La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plusélevée chez les enfants que chez les adolescents, celle du norfluoxétine est1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Lesconcentrations plasmatiques à l’équilibre varient avec le poids corporel del’enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voirrubrique 4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétines’ac­cumulent largement après prise orale répétée ; les concentrations àl’équilibre ont été atteintes en 3 à 4 semaines de traitementquo­tidien.

Insuffisant hépatique

En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de lafluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindrerespec­tivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquentedoit être envisagée.

Insuffisant rénal

Après administration unique de fluoxétine chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètresphar­macocinétiques ne sont pas modifiés comparativement au sujet sain.Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau desconcentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des tests in vitro ou chez l’animal, aucun effet cancérogène oumutagène n’a été mis en évidence.

Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, lafluoxétine n’a pas entrainé d’effets indésirables sur l’accouplement oula fécondité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affecté lacroissance, le développement ou les paramètres de reproduction de ladescendance.

Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ; 3,9; et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.

Il a été observé une diminution du poids des testicules et unehyposperma­togénèse chez des souris mâles recevant quotidiennement pendant3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à31 mg/kg. Cependant, cette dose dépassait la dose maximale tolérée (DMT)dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont étéobservés.

Dans une étude de toxicologie chez l’animal juvénile, l’administrati­ond’une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeunesrats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence etune nécrose testiculaire irréversible, une vacuolisation de l’épithéliumé­pididymaire, une immaturité et une inactivité de l’appareil femellereproducteur ainsi qu’à une diminution de la fertilité. Des retards dematuration sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et lesfemelles (30 mg/kg/jour). La portée de ces données pour l’homme estinconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté deslongueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle,une dégénérescence, une nécrose et une régénération des musclessquelet­tiques.

A la dose de 10 mg/kg/jour chez l’animal, les taux plasmatiques obtenusont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 foissupérieurs et, pour la norfluoxétine de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceuxhabituellement observés chez des patients en pédiatrie.

A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus ont étéapproximati­vement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois supérieurs et,pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceux habituellemen­tobservés chez des patients en pédiatrie.

Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l’inhibition dutransporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il n’y a pas dedonnées sur la réversibilité ou non de l’effet. Ces résultats sembleraientêtre étayés par des données cliniques.

Une autre étude chez les souriceaux traités de l’âge de 4 à 21 joursa montré que l’inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effetsprolongés sur le comportement. Il n’y a pas de donnée sur la réversibilitéde cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n’a pas étéétablie.

Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, lafluoxétine n’a pas entraîné d’effets indésirables sur l’accouplementou la fécondité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affectéla croissance, le développement ou les paramètres de reproduction de ladescendance.

Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ;3,9 et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.

Il a été observé une diminution du poids des testicules et unehyposperma­togénèse chez les souris mâles recevant quotidiennement pendant3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à31 mg/kg. Cependant cette dose dépassait la dose tolérée(DMT) dans la mesureoù des signes significatifs de toxicité ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172), bleu brillant (E133).

Encre pour impression : gomme, alcool déshydraté, alcool isopropylique,al­cool butyrique, propylène glycol, solution d’ammoniaque concentrée, oxydede fer noir, hydroxyde de potassium, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 30, 50, 70 ou 100 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA-RECORDATI

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

IMMEUBLE LE WILSON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 383 271 2 0 : 10 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 383 272 9 8 : 14 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 383 273 5 9 : 20 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 383 274 1 0 : 30 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 383 275 8 8 : 50 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 571 911 5 3 : 70 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 571 912 1 4 : 100 gélules sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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