FLUOXETINE MYLAN 20 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUOXETINE MYLAN 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluoxétine (sous forme de chlorhydrate de fluoxétine)..­.............­.............­.............­.............­....... 20 mg

Pour chaque gélule.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 139,64 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule avec un corps opaque vert clair et une coiffe opaque violette,imprimée « FL20 » sur le corps et « α » sur la coiffe àl'encre noire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes:

· Épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Boulimie: en complément d'une psychothérapie, indiqué dans ladiminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prisesde laxatifs.

Enfants âgés de 8 ans et plus et adolescents:

Épisode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé) modéré àsévère, en cas de non réponse à l'issue de 4 à 6 séances de prise encharge psychothérape­utique. Le traitement antidépresseur ne devrait êtreproposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée àsévère qu'en association à une prise en charge psychothérape­utiqueconcomi­tante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et sujets âgés

La posologie recommandée est de 20 mg/ jour. Elle sera revue et adaptée sinécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines de traitement et par lasuite, si cela est cliniquement justifié. Bien que le risque d'effetsindési­rables augmente avec la dose, la posologie peut être augmentéeprogres­sivement jusqu'à un maximum de 60 mg par jour chez certains patientsprésentant une réponse insuffisante à la posologie de 20 mg par jour (voirrubrique 5.1).

Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et au cas par casafin de maintenir les patients à la dose minimale efficace.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unedurée suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition de leurssymptômes.

Adultes et sujets âgés

La posologie initiale recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu'il existe unrisque accru d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentationpro­gressive de posologie jusqu'à un maximum de 60 mg/jour peut êtreenvisagée chez certains patients en cas de réponse insuffisante après deuxsemaines de traitement à la posologie de 20 mg/ jour.

En l'absence d'amélioration dans les 10 semaines, le traitement parfluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique estfavorable, le traitement pourra être poursuivi à une posologie adaptéeindivi­duellement.

Bien qu'aucune étude n'ait établi quelle devait être la durée detraitement par fluoxétine, et comme les troubles obsessionnels compulsifscon­stituent une pathologie chronique, il est raisonnable de poursuivre letraitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui y répondent.

L'ajustement de la posologie devra être fait avec précaution, au cas parcas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. Lanécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquemen­t.Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitantechez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.

L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontréedans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Adultes et sujets âgés

Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.

L'efficacité à long terme (plus de 3 mois) n'a pas été démontrée dansle traitement de la boulimie.

Adultes

La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologiessupé­rieures à 80 mg/jour n'ont pas été systématiquement évaluées.

À l'arrêt du traitement, les substances actives persistent dans l'organismependant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors del'instauration ou de l'arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 8 ans ou plus et adolescents – (Épisode dépressifmajeur modéré à sévère)

Le traitement devra être instauré et surveillé sous le contrôle d'unmédecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour.

Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas parcas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.

Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentéeà 20 mg/jour. L'expérience au cours des essais cliniques à des dosessupérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponiblespour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.

Enfants de faible poids :

En raison de concentrations plasmatiques plus élevées chez les enfants defaible poids, l'effet thérapeutique pourrait être obtenu avec des doses plusfaibles (voir rubrique 5.2).

Pour les enfants et les adolescents qui répondent au traitement, lanécessité de poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra êtreréévaluée. En l'absence de bénéfice clinique dans les 9 premièresse­maines, le traitement devra être reconsidéré.

Sujets âgés

La prudence s'impose en cas d'augmentation de la posologie; la posologie nedoit généralement pas excéder 40 mg/jour. La posologie maximale recommandéeest de 60 mg/jour.

Insuffisance hépatique

Une posologie inférieure ou un espacement des prises (20 mg un jour surdeux, par exemple) devront être envisagés chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), ou chez ceux recevant un traitementcon­comitant susceptible de provoquer une interaction avec la fluoxétine (voirrubrique 4.5).

Un arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la fluoxétine, la posologie doit être diminuée progressivementsur une durée d'au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4. et 4.8). En cas de survenue desymptômes non tolérés après une diminution de posologie ou à l'arrêt dutraitement, le retour à la posologie antérieure peut être envisagé. Lemédecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythmeplus progressif.

Voie orale.

La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prisesjournalières, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectifirréver­sible (par exemple, iproniazide) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La fluoxétine est contre-indiquée en association avec le métoprololutilisé dans l’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idéessuicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportementd'op­position et colère) ont été plus fréquemment observés au cours desétudes cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurspar rapport à ceux traités par placebo. FLUOXETINE MYLAN doit être utiliséchez l'enfant et l'adolescent âgés de 8 à 18 ans seulement pour letraitement des épisodes dépressifs modérés à sévère et ne doit pas êtreutilisé dans d'autres indications. Si, en cas de nécessité clinique, ladécision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'unesurveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. Deplus, les données de tolérance à long terme chez les enfants et lesadolescents, dont les effets sur la croissance, la maturation sexuelle et ledéveloppement cognitif, émotionnel et comportemental,sont limitées (voirrubrique 5.3).

Dans une étude clinique de 19 semaines, un ralentissement de la courbe decroissance et de la courbe de poids a été observé chez les enfants et lesadolescents traités par la fluoxétine (voir rubrique 5.1). Un effet sur lataille adulte n'a pas été établi. La possibilité d'un retard pubertaire nepeut être écartée (voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et ledéveloppement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent donc fairel'objet d'un suivi pendant et après le traitement par fluoxétine. En cas deralentissement de la croissance ou du développement pubertaire, l'avis d'unpédiatre doit être envisagé.

Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d'épisodesmaniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin dedétecter la survenue d'un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement parla fluoxétine doit être interrompu chez tout patient présentant les premierssignes de manie ou d'hypomanie.

Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondiedes risques et des bénéfices du traitement avec l'enfant ou l'adolescent et/ouses parents.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant les premières semaines de traitement,les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels FLUOXETINE MYLAN estprescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportementde type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients traités pour épisode dépressif majeur devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque supérieur d'idées suicidaires ou decomportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillanceétroite pendant leur traitement.

Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo surl'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurspar rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients,et en particulier ceux à haut risque, devra accompagner le traitementmédi­camenteux, particulièrement au début du traitement et lors deschangements de dose.

Les patients (et leur entourage) doivent être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d'une aggravation clinique, d’un comportement oud'idées suicidaires, ou de tout changement comportemental inhabituel et dedemander un avis médical immédiatement si de tels symptômes apparaissent.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire,no­tamment de torsades de pointes, ont été rapportés au cours de la périodepost-commercialisation (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

La fluoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrantd'af­fections comme le syndrome du QT long congénital, des antécédentsfa­miliaux d'allongement du QT ou d'autres conditions cliniques qui prédisposentà l'arythmie (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie, bradycardie,in­farctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque non compensée) ou uneexposition prolongée à la fluoxétine (par exemple, insuffisance hépatique)ou une utilisation concomitante avec des médicaments entraînant un allongementdu QT et/ou des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

Si les patients présentant une maladie cardiaque stable sont traités, unexamen ECG doit être envisagé avant tout début de traitement.

Si des signes d'arythmie cardiaque surviennent pendant le traitement par lafluoxétine, le traitement doit être arrêté et un ECG doit êtreeffectué.

Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez despatients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de laRecapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversiblede la monoamine oxydase (IMAO).

Ces patients ont présenté un tableau évocateur d’un syndromeséroto­ninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin desneuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou ledantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d’uneinteraction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité,myoclonie, troubles du système nerveux autonome avec risques de variationsrapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion,irri­tabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire etun coma.

Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec unIMAO non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). En raison de l’effetprolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétinene peut être instauré que 2 semaines après l’arrêt d’un IMAO nonsélectif et irréversible. De même, un délai d’au moins 5 semaines estnécessaire entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instaurationd’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin desneuroleptiques ont été rarement rapportés au cours d’un traitement parfluoxétine, particulièrement lors de l’association avec d’autresmédicaments sérotoninergiques (parmi lesquels le L-tryptophane),bu­prénorphine et/ou avec des neuroleptiques (voir rubrique 4.5). Ces syndromespouvant engager le pronostic vital du patient, le traitement par fluoxétinedoit être interrompu si de tels évènements apparaissent (caractérisés parla présence concomitante de symptômes tels qu’hyperthermie, rigidité,myoclonie, dysfonctionnement du système nerveux autonome avec possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales, modification de l’état mentalavec syndrome confusionnel, irritabilité, agitation importante évoluant versun délire et un coma) et un traitement symptomatique d’appoint doit êtreinstauré.

Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patientsayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous lesantidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chezles patients présentant un état maniaque.

Des cas de saignements cutanés à type d’ecchymoses et de purpura ontété rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont étérapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d’un traitement parla fluoxétine. D’autres manifestations hémorragiques (telles que leshémorragies gynécologiques, les saignements gastro-intestinaux et autressaignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attentionparti­culière est recommandée chez les patients traités par ISRS, surtout chezceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicamentsagissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiquescomme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseur­stricycliques, l’acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement, ainsi que chezles patients ayant des antécédents d’anomalies de l’hémostase (voirrubrique 4.5). Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie dupost-partum (voir rubriques 4.6, 4.8).

Les convulsions sont un risque potentiel des antidépresseurs. Parconséquent, comme avec d'autres antidépresseurs, le traitement par lafluoxétine doit être décidé avec circonspection chez les patients ayant desantécédents convulsifs. Le traitement doit être interrompu chez tout patientprésentant une crise convulsive ou une augmentation de la fréquence descrises. La fluoxétine doit être évitée chez les patients présentant uneépilepsie ou un trouble convulsif instables ; une surveillance étroites'impose chez les patients présentant une épilepsie contrôlée (voirrubrique 4.5).

Quelques cas rares de prolongation de crises convulsives ont été rapportéschez des patients traités par fluoxétine et ECT, une prudence particulièreest donc recommandée.

La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réductiondes concentrations d’endoxifène, un des plus importants métabolites actifsdu tamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée, autant quepossible, pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de la fluoxétine peut entraîner l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante oupénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associesouvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômessurvi­ennent plutôt au cours des premières semaines de traitement.L’au­gmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients quidéveloppent ces symptômes.

Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être perturbée lorsd’un traitement par ISRS. Des hypoglycémies au cours du traitement et deshyperglycémies à l’arrêt du traitement par fluoxétine ont étérapportées. La posologie de l’insuline et/ou du traitement antidiabétiqueoral devra éventuellement être ajustée.

La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par lesreins. Une posologie inférieure ou une prise alternée est recommandée en casd'insuffisance hépatique avérée. Chez des patients souffrant d'insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) dialysés, recevant20 mg/jour de fluoxétine pendant 2 mois, aucune différence n'a étéobservée, par rapport au sujet normal, dans les concentrations plasmatiques defluoxétine ou de norfluoxétine.

Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des manifestations systémiquespro­gressives, parfois graves (impliquant la peau, les reins, le foie ou lespoumons), ont été rapportés. Dès l’apparition d’un rash ou de touteautre manifestation allergique pour laquelle aucune autre étiologie n’a puêtre identifiée, l’arrêt de la fluoxétine s’impose.

Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par lafluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poidscorporel initial.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents enparticulier si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Au cours des essaiscliniques, les effets indésirables observés à l'arrêt du traitementtou­chaient environ 60 % des patients dans chacun des deux groupes fluoxétineet placebo. Ces effets indésirables étaient considérés comme graves dans17 % des cas dans le groupe fluoxétine et dans 12 % des cas dans le groupeplacebo.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée du traitement, la posologie, ainsi que l'importance relative de ladiminution de la posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportéessont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies),trou­bles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie,agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements etcéphalées. Ces symptômes sont généralement d'intensité légère àmodérée, mais peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ilsapparaissent habituellement dans les tous premiers jours d'arrêt du traitement.Ils sont généralement spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, mais peuvent perdurer chez certains patients,(2–3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie deFLUOXETINE MYLAN progressivement sur une durée d'au moins une à deux semaines,selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Des cas de mydriase ont été rapportés en association avec la fluoxétine ;par conséquent, il convient d’être prudent lors de la prescription defluoxétine chez des patients présentant une pression intraoculaire élevée ouchez les patients à risque aigu de glaucome à angle fermé.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Demi-vie :

Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent êtreprises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactions médicamenteuses­pharmacodynami­ques et pharmacocinétiques (par exemple, lors du remplacement dela fluoxétine par un autre antidépresseur).

Inhibiteur Irréversible, non sélectif de la monoamine oxydase (par exemple,l’ipro­niazide):

Quelques cas de réactions graves et parfois fatales ont été rapportéschez des patients recevant un ISRS en combinaison avec un inhibiteur de lamonoamine oxydase (IMAO).

Ces cas présentaient des ressemblances avec le syndrome sérotoninergi­que(qui peut être confondu avec (ou diagnostiqué) comme le syndrome malin desneuroleptiques). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent soulager lespatients souffrant de telles réactions. Les symptômes d'une interactionmé­dicamenteuse avec un IMAO comprennent : hyperthermie, rigidité, myoclonie,insta­bilité du système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapidesdes signes vitaux, changements de statut mentaux qui incluent confusion,irri­tabilité et agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Parconséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO nonsélectif irréversible (voir rubrique 4.3).

En raison de l’effet pendant 2 semaines de ce dernier, le traitement de lafluoxétine ne doit être commencé que deux semaines après l'arrêt d'un IMAOnon sélectif irréversible. De même, au moins cinq semaines devraients’écouler après l'arrêt du traitement par la fluoxétine avant de commencerun IMAO non sélectif irréversible,

Métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque : le risque d'effetsindési­rables du métoprolol, y compris une bradycardie excessive, peut êtreaugmenté en raison d'une inhibition de son métabolisme par la fluoxétine(voir rubrique 4.3).

Tamoxifène : une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs duCYP2D6 et du tamoxifène, montrant une réduction de 65–75 % desconcentrations plasmatiques de l'une des formes les plus actives de tamoxifène(en­doxifène), a été rapportée dans la littérature. Une diminution del'efficacité du tamoxifène a été rapportée lors de l'utilisation­concomitante de certains antidépresseurs ISRS dans certaines études. Comme uneefficacité réduite du tamoxifène ne peut être exclue, la co-administrationavec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (y compris la fluoxétine) devraitautant que possible être évitée (voir rubrique 4.4).

Alcool : dans les tests spécifiques, la fluoxétine n'a pas augmenté lesniveaux d'alcoolémie ou potentialisé les effets de l'alcool. Cependant,l’as­sociation du traitement ISRS et d'alcool n’est pas conseillée.

IMAO- A, y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleude méthylène) : risque de syndrome sérotoninergique, y compris diarrhée,tachy­cardie, sueurs, tremblements, confusion ou un coma. Si l'utilisation­concomitante de ces substances actives avec la fluoxétine ne peut êtreévitée, une surveillance clinique étroite doit être effectuée et les agentsconcomitants doivent être instaurés à la dose recommandée la plus faible(voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fluoxétine peut être instauré le jour suivantl'arrêt du traitement par IMAO réversible (comme le moclobémide).

Méquitazine : le risque d'effets indésirables (tels que l'allongement duQT) de la méquitazine peut être augmenté en raison d'une inhibition de sonmétabolisme par la fluoxétine.

Phénytoïne : des modifications des concentrations plasmatiques ont étéobservées lors de l’association de la phénytoïne à la fluoxétine. Danscertains cas, des signes de toxicité sont apparus. Une titration conservativedoit être enregistrée lors de l’administration de médicaments concomitants,ainsi qu’un suivi clinique.

Médicaments sérotoninergiques (le lithium, la buprénorphine, le tramadol,les triptans, le tryptophane, la sélégiline (IMAO-B), le millepertuis(Hy­pericum perforatum)) : des syndromes sérotoninergiques ayant étérapportés lors de la prise concomitante d’ISRS avec des médicaments ayant uneffet sérotoninergique. Par conséquent, l'utilisation concomitante defluoxétine avec ces médicaments devra être faite avec prudence, avec unesurveillance clinique étroite et plus fréquente (voir rubrique 4.4).

L’utilisation avec des triptans entraîne un risque supplémentaire devasoconstriction coronaire et d’hypertension artérielle.

Allongement de l’intervalle QT :

Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre la fluoxétine etd’autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT n'ont pas étéréalisées. Un effet additif de la fluoxétine avec ces médicaments ne peutêtre exclu. Par conséquent, l'administration concomitante de fluoxétine avecdes médicaments qui prolongent l'intervalle QT, comme les anti-arythmiques declasse IA et III, les antipsychotiques (par exemple, les dérivés de laphénothiazine, le pimozide, l’halopéridol), les antidépresseur­stricycliques, certains antimicrobiens (par exemple, la sparfloxacine, lamoxifloxacine, l’érythromycine IV, le pentamidine), les antipaludiques,par­ticulièrement l’halofantrine, certains antihistaminiques (l’astémizole,la mizolastine) doivent être utilisés avec prudence (voir rubriques 4.4,4.8 et 4.9).

Médicaments affectant l'hémostase (les anticoagulants oraux, quel que soitleur mécanisme, les plaquettes antiagrégants, y compris l'aspirine et lesAINS) : risque d'augmentation de saignements. Une surveillance clinique et unsuivi plus fréquent de l'INR avec les anticoagulants oraux doivent être faits.Un ajustement de la dose au cours du traitement par la fluoxétine et après sonarrêt peut être approprié (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une surveillance rapprochée de la coagulation devra être assurée chez lespatients recevant de la warfarine lors de l'instauration d'un traitement parfluoxétine ou à son arrêt (voir rubrique 4.4).

Cyproheptadine : il y a eu des cas isolés de la réduction de l'activitéanti­dépressive de la fluoxétine lorsqu'elle est utilisée en association avecla cyproheptadine.

Médicaments induisant une hyponatrémie : l’hyponatrémie est un effetindésirable de la fluoxétine. Utiliser en association avec d'autres agentsassociés à une hyponatrémie (par exemple, les diurétiques, la desmopressine,la carbamazépine et l’oxcarbazépine) peut conduire à un risque accru (voirrubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène : Les crises sont un effetindésirable de la fluoxétine. Utiliser en association avec d'autres agentssusceptibles d'abaisser leur seuil convulsif (par exemple, les antidépresseur­stricycliques, d'autres ISRS, les phénothiazines, les butyrophénones, laméfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol) peut conduire à unrisque accru.

Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6 : la fluoxétine est uninhibiteur enzymatique puissant du CYP2D6, donc le traitement concomitant avecdes médicaments métabolisés par cette isoenzyme peut entraîner desinteractions médicamenteuses, notamment ceux ayant un index thérapeutiqueétroit (comme la flécaïnide, le propafénone et le nébivolol) et ceux quisont titrés, mais aussi avec l'atomoxétine, la carbamazépine, lesantidépresseurs tricycliques et la rispéridone. Ils doivent être initiés ouajustés à la fin de leur dosage faible. Ceci s’applique également si lafluoxétine a été prise dans les cinq semaines précédentes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque demalformations cardiovasculaires associées à l'utilisation de la fluoxétinependant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme n'est pas connu.Globalement, les données suggèrent que le risque de malformationcar­diovasculaire chez l’enfant après exposition maternelle à la fluoxétineest d'environ 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformations estapproximati­vement de 1/100 dans la population générale.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendantla grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risqued'hyper­tension pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observéa été d'environ 5 cas pour 1 000 grossesses. Dans la population générale,le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1 000 grossesses.

La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf sil’état clinique de la patiente nécessite un traitement par fluoxétine etjustifie le risque potentiel pour le fœtus. Une interruption brutale dutraitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.2 «Posologie et mode d’administration »). En cas d’utilisation de lafluoxétine pendant la grossesse, une prudence particulière est conseillée,no­tamment en fin de grossesse ou juste avant l'accouchement, en raisond’autres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité,trem­blements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou troubledu sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe d'effets sérotoninergiques oud'un syndrome de sevrage.

Le délai d'apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés àla longue demi-vie de la fluoxétine (4–6 jours) et de son métabolite actif,la norfluoxétine (4–16 jours). Les données issues d’étudesobser­vationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur)d’hé­morragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNAdans le mois précédant la naissance (voir rubriques 4.4, 4.8).

La fluoxétine et son métabolite, la norfluoxétine, sont sécrétés dansle lait maternel. Des événements indésirables ont été rapportés chez desenfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement parfluoxétine s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement doit êtreenvisagé. Cependant, si l'allaitement est poursuivi, la dose minimale efficacede fluoxétine devra être prescrite.

Les données chez l’animal ont montré que la fluoxétine pouvait modifierla qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Les cas rapportés chez l'homme avec certains ISRS ont montré qu’un effetsur la qualité du sperme est réversible.

Jusqu’à présent, il n’a pas été observé d’impact sur la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FLUOXETINE MYLAN n'a aucun ou a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Bien qu'il ait été démontré que la fluoxétine n'affecte pas lesperformances psychomotrices chez des volontaires sains, tout médicamentpsycho-actif peut entraîner une diminution de l'attention et des capacités deréaction. Il convient donc de prévenir de ce risque les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par fluoxétine ont été céphalées, nausées, insomnie, fatigue etdiarrhée. Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et enfréquence lors de la poursuite du traitement et ne nécessitent généralementpas l'arrêt du traitement.

b) Liste des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec letraitement par fluoxétine chez les adultes et dans la population pédiatrique.Cer­tains de ces effets indésirables sont communs avec d'autres ISRS.

Les fréquences suivantes ont été calculées à partir des essais cliniqueschez l’adulte (n= 9297) et issus de la notification spontanée.

Estimation de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,<1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000,<1­/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

1 Inclut anorexie.

2 Inclut réveil matinal précoce, insomnie d'endormissement et réveilsnocturnes.

3 Inclut perte de libido.

4 Inclut cauchemars.

5 Inclut anorgasmie.

6 Inclut suicide, dépression suicidaire, automutilation intentionnelle,i­dées d’automutilation, comportement suicidaire, idées suicidaires,ten­tative de suicide, pensées morbides, comportement d’automutilation. Cessymptômes peuvent être dus à une maladie sous-jacente.

7 Inclut hypersomnie, sédation.

8 Basé sur les mesures ECG des essais cliniques.

9 Inclut bouffées de chaleur.

10 Inclut atélectasie, pneumopathie interstitielle, pneumopathie.

11 Inclut très fréquemment saignements gingivaux, hématémèse,hé­matochézie, hémorragie rectale, diarrhée hémorragique, méléna ethémorragie digestive ulcéreuse.

12 Inclut érythème, rash exfoliant, éruption sudorale, rash, éruptionérythé­mateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruptionmaculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruptionpapuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculeuse, éruptionérythé­mateuse ombilicale.

13 Inclut pollakiurie.

14 Inclut hémorragie du col de l'utérus, dysfonctionnement utérin,saignements utérins, hémorragie génitale, ménométrorragie, ménorragie,mé­trorragie, polyménorrhée, hémorragie postménopausique, hémorragieutérine, hémorragie vaginale.

15 Inclut anéjaculation, trouble de l'éjaculation, éjaculation précoce,éjaculation retardée, éjaculation rétrograde.

16. Persistance occasionnelle après l’arrêt du traitement

17 Inclut asthénie.

18Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

c) Description des effets indésirables

Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant le traitement par fluoxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (TCA). Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt d’un traitement parfluoxétine

L’arrêt du traitement par fluoxétine induit fréquemment des symptômesde sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies),trou­bles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie,agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements etcéphalées.

Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée etsont spontanément résolutifs, bien qu'ils puissent être d’intensitésévère et/ou se prolonger chez certains patients (voir rubrique 4.4). Il estdonc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement parfluoxétine n’est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

d) Population pédiatrique (voir rubrique 4.4 et 5.1)

Des effets indésirables qui ont été observés spécifiquement ou à unefréquence différente dans cette population sont décrits ci-dessous. Lesfréquences de ces événements sont basées sur l’étude cliniquepédiatrique (n = 610).

Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des comportements de typesuicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (lesévènements rapportés sont : la colère, l'irritabilité, l’agressivité,l’a­gitation, le syndrome d'activation), des réactions maniaques, y compris lamanie et hypomanie (pas d'épisodes antérieurs rapportés chez ces patients) etune épistaxis ont été fréquemment rapportés et ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Des cas isolés de retard de croissance ont également été rapportés aucours de l'expérience clinique (voir rubrique 5.1).

Dans les études cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine aété associé à une diminution des taux de phosphatases alcalines.

Des cas isolés d'effets indésirables suggérant des retards de maturationsexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés au cours del'expérience clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.3).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d'évolutionpeu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées, vomissements,con­vulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmies asymptomatiqu­es(dont arythmies du rythme nodal et arythmies ventriculaires) ou des changementssig­nificatifs d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG, à l'arrêtcardiaque (incluant des très rares cas de torsades de pointes), à une atteintepulmonaire et des troubles du système nerveux central pouvant aller del'agitation au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par lafluoxétine seule sont extrêmement rares.

Une surveillance cardiaque et des signes vitaux est recommandée encomplément d'un traitement symptomatique et d’appoint. Il n'existe pasd'antidote spécifique de la fluoxétine.

Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d'hémoperfusion etd'exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Lecharbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut s'avérer aussi,voire plus, efficace qu'un traitement émétique ou qu'un lavage gastrique. Laprise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d'unepoly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongée peuts'avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessivesd'an­tidépresseurs tricycliques et traités, ou ayant été récemment traités,par fluoxétine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine, code ATC : N06AB03.

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonineet c'est probablement ce qui explique son mécanisme d'action.

La fluoxétine n'a pratiquement pas d'affinité pour les autres récepteurstels que les récepteurs a1-, a2-, et ß-adrénergiques, dopaminergiqu­es,histaminer­giques (H1), muscariniques et les récepteurs de l'acidegamma-aminobutyrique (GABA).

Des études cliniques contrôlées, versus placebo et comparateur actif, ontété réalisées chez des patients présentant un diagnostic d'épisodedépressif majeur. Selon l'échelle de dépression Hamilton (HAM-D), lafluoxétine s'est montrée significativement plus efficace que le placebo. Dansces études, la fluoxétine a montré des taux de réponse (défini par unediminution de 50% du score de l'HAM-D) et de rémission significative­mentsupérieur­s, comparativement au placebo.

Dans les études à dose fixe chez des patients présentant un épisodedépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie, suggérantl'absence de gain en termes d'efficacité à utiliser des doses supérieures auxdoses recommandées. Toutefois, l'expérience clinique montre que l'augmentation­posologique peut être bénéfique chez certains patients.

Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de24 semaines), la fluoxétine s'est montrée significativement plus efficace quele placebo. Un effet thérapeutique à la posologie de 20 mg/jour a étédémontré ; cependant, des posologies supérieures (40 à 60 mg/jour)don­naient un taux de réponse supérieur. Les études cliniques réalisées àlong terme (trois phases d'extension d'études à court terme et une étude dela prévention des rechutes) n'ont pas montré une efficacité àlong terme.

Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines)ré­alisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant auxcritères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologiede 60 mg/jour s'est montrée significativement plus efficace que le placebodans la réduction des hyperphagies boulimiques et des vomissements ou prises delaxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien del'efficacité à long terme.

Deux études versus placebo ont été menées chez des patientes souffrant deTrouble dysphorique prémenstruel défini selon les critères diagnostiques duDSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes d'intensitésuf­fisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activitéssocio-professionnelles ainsi que de leur relation avec autrui. Les patientessous traitement contraceptif oral étaient exclues de l'étude. Dans lapremière étude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utiliséependant une période de 6 cycles et une amélioration des critères principauxd'ef­ficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans laseconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours)pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles etune amélioration des critères principaux d'efficacité (score du « DailyRecord of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études nepermettent pas de conclure sur l'efficacité et sur la durée appropriée dutraitement.

Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants etadolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme,la fluoxétine à la dose de 20 mg a été significativement plus efficaceversus placebo, tel que mesuré par la réduction des scores CDRS-R totaux(Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical Globalimpression of improvement). Dans les deux études, lors de trois différenteséva­luations effectuées par des pédopsychiatres, les patients répondaient auxcritères d'un état dépressif majeur modéré à sévère (critère DSM-III ouDSM-IV). L'efficacité observée dans les études cliniques réalisées avec lafluoxétine pourrait être liée à l'inclusion d'une population sélective depatients (patients qui n'ont pas présenté de guérison spontanée sur unepériode de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré unesurveillance étroite). Les données d'efficacité et de tolérance au-delà de9 semaines sont limitées. Généralement, l'efficacité de la fluoxétine aété modérée.

Les taux de réponse (le critère principal, défini par une diminution de30 % du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquemen­tsignificative dans une des deux études pivots (58 % pour la fluoxétine versus32 % pour le placebo, P=0,013 et 65 % pour la fluoxétine versus 54 % pourle placebo, p=0,093). Dans ces deux études, la variation moyenne des scoresCDRS-R au cours de l'essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour leplacebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo,p<0,001.

Dans une étude clinique de 19 semaines, les enfants et les adolescentstraités par la fluoxétine ont présenté un ralentissement de la courbe decroissance et de la courbe de poids (en moyenne, –1,1 cm en taille (p=0,004)et –1,1 kg en poids (p=0,008) versus le groupe placebo).

Dans une étude observationnelle rétrospective avec témoin apparié, surune exposition à la fluoxétine moyenne de 1,8 année, les sujetspédiatriques traités par la fluoxétine ne montraient pas de différences dansla croissance en taille ajustée de la croissance attendue par rapport auxtémoins non traités appariés (0,0 cm, p = 0,9673).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fluoxétine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal aprèsadministration orale. La biodisponibilité n'est pas modifiée par la prisealimentaire.

La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée(environ 95 %). La fluoxétine est largement distribuée (volume dedistribution: 20–40 l/kg).

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues aprèsplusieurs semaines d'administration. Les concentrations plasmatiques àl'équilibre après une administration prolongée sont similaires auxconcentrations observées après 4 ou 5 semaines.

La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet depremier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale estgénéralement atteinte 6 à 8 heures après l'administration. La fluoxétineest largement métabolisée par le CYP2D6. La fluoxétine est principalemen­tmétabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation aumétabolite actif, la norfluoxétine (déméthylfluo­xétine).

La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et cellede la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînentune persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines aprèsl'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60 %)par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.

Sujet âqé

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgéen bonne santé comparativement au sujet plus jeune.

Population pédiatrique

La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plusélevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétineest 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Lesconcentrations plasmatiques à l'équilibre varient avec le poids corporel del'enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voir rubrique4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et norfluoxétine s'accumulentlar­gement après prise orale répétée ; les concentrations à l'équilibre ontété atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.

Insuffisant hépatique

En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de lafluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindrerespec­tivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou un espacement desprises doivent être envisagés.

Insuffisants rénaux

Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant uneinsuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètresphar­macocinétiques ne sont- pas modifiés comparativement au sujet sain.

Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateaudes concentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des tests in vitro ou chez l'animal juvénile, aucun effetcancérogène ou mutagène n'a été mis en évidence.

Études chez l’animal adulte

Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, lafluoxétine n’a pas entraîné d’effets indésirables sur l’accouplementou la fertilité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affectéla croissance, le développement ou les paramètres de reproduction de ladescendance.

Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5, 3,9,et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.

Il a été observé une diminution du poids des testicules et unehyposperma­togénèse chez des souris mâles recevant quotidiennement pendant3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à31 mg/kg. Cependant, cette dose dépassait la dose maximale tolérée (DMT)dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont étéobservés.

Études chez l’animal juvénile

Dans une étude de toxicologie chez l'animal juvénile, l'administrati­ond'une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeune rats« CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence et à unenécrose testiculaire irréversible, à une vacuolisation de l'épithéliumé­pididymaire, à une immaturité de l'appareil femelle reproducteur ainsi qu'àune diminution de la fertilité. Des retards de maturation sexuelle sont apparuschez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et les femelles (30 mg/kg/jour). Laportée de ces données pour l'Homme est inconnue. Des rats recevant une dose de30 mg/kg/jour ont de plus présenté des longueurs de fémur inférieures àcelles observées dans le groupe contrôle, une dégénérescence, une nécroseet une régénération des muscles squelettiques.

À la dose de 10 mg/kg/jour chez l'animal, les taux plasmatiques obtenus ontété approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 fois supérieurset, pour la norfluoxétine, de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceuxhabituellement observés chez des patients en pédiatrie.

À la dose de 3 mg/kg/jour chez l'animal, les taux plasmatiques obtenus ontété approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois supérieurset, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceuxhabituellement observés chez des patients en pédiatrie.

Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l'inhibition dutransporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il n'y a pas dedonnées sur la réversibilité ou non de l'effet. Ces résultats sembleraientêtre étayés par des données cliniques.

Une autre étude chez les souriceaux traités à l'âge de 4 à 21 jours amontré que l'inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effetsprolongés sur le comportement. Il n'y a pas de donnée sur la réversibilitéde cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n'a pas étéétablie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate demagnésium.

Colorants de la gélule : bleu brillant FCF (E 133), jaune de quinoléine (E104), dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), érythrosine (E 127).

Composition de la gélule : laurylsulfate de sodium, silice colloïdaleanhydre, gélatine.

Encre d'impression : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde d'ammonium,oxyde de fer noir (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium), boîte de 7,10, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 ou de 100.

Gélules en flacon (HPDE), boîte de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 oude 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 359 355 5 7 : 7 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 359 356 1 8 : 7 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 356 302 8 5 : 10 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 356 303 4 6 : 10 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 351 029 1 1 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 356 304 0 7 : 14 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 359 359 0 8 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 359 360 9 7 : 28 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 563 301 7 1 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 563 302 3 2 : 60 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 563 304 6 1 : 90 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 563 305 2 2 : 90 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 562 581 6 1 : 100 gélules en flacon (HPDE) à bouchon àvis (PP).

· 34009 562 582 2 2 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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