Résumé des caractéristiques - FLUTAMIDE BIOGARAN 250 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FLUTAMIDE BIOGARAN 250 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flutamide........................................................................................................................250,00 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Cancer de la prostate avec métastases.
4.2. Posologie et mode d'administration
1 comprimé 3 fois par jour toutes les 8 heures si possible, en traitementcontinu.
4.3. Contre-indications
FLUTAMIDE BIOGARAN 250 mg, comprimé est contre-indiqué dans les cassuivants :
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1 ;
· antécédent d'atteinte hépatique liée à la prise de flutamide ;
· insuffisance hépatocellulaire sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mise en garde spécialesAtteinte hépatique :
Dans les cas d’altération de la fonction hépatique, le traitementchronique par FLUTAMIDE BIOGARAN doit être utilisé uniquement après uneévaluation attentive du rapport bénéfice / risque. Des tests de la fonctionhépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement. Si lestransaminases sériques du patient sont deux à trois fois supérieures auxvaleurs normales, le traitement par FLUTAMIDE BIOGARAN ne doit pas êtreinstauré.
Des cas d’anomalies des transaminases, de jaunisse cholestatique, denécrose hépatique et d’encéphalopathie hépatique ont été rapportés avecl’utilisation de flutamide. Ainsi, des tests réguliers de la fonctionhépatique doivent être envisagés (voir rubrique 4.8.). Les atteinteshépatiques sont généralement réversibles après l’arrêt du traitement.Cependant, des cas de décès suite à une atteinte hépatique grave associéeà l’utilisation de flutamide ont été rapportés. Des tests biologiquesappropriés de la fonction hépatique doivent être pratiqués une fois par moischez tous les patients pendant les 4 premiers mois puis régulièrement ou dèsl’apparition du premier symptôme / signe de dysfonctionnement hépatique (parex. prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, sensibilité auniveau du quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués).Le traitement par FLUTAMIDE BIOGARAN doit être interrompu si le patientprésente des signes biologiques d’atteinte hépatique ou de jaunisse cliniqueen l’absence de métastases hépatiques confirmées par biopsie, ou si lestransaminases sériques sont deux à trois fois supérieures aux valeursnormales chez les patients sans signes pathologiques.
FLUTAMIDE BIOGARAN doit être utilisé prudemment chez les patients ayant unefonction rénale altérée.
FLUTAMIDE BIOGARAN peut entraîner des taux plasmatiques élevés entestostérone et en œstradiol, ce qui peut donner lieu à une rétentionliquidienne. Dans les cas graves, ceci peut donc entraîner un risque accrud’angor et d’insuffisance cardiaque. Par conséquent, FLUTAMIDE BIOGARANdoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladiecardiovasculaire. FLUTAMIDE BIOGARAN peut aggraver les œdèmes ou lesgonflements de chevilles chez les patients sujets à ces affections.
Une hausse du taux d’œstradiol peut prédisposer aux événementsthromboemboliques.
FLUTAMIDE BIOGARAN 250 mg, comprimé est indiqué uniquement chez lespatients de sexe masculin. Des mesures contraceptives doivent être adoptéesdurant le traitement.
Les hommes recevant un traitement prolongé par FLUTAMIDE BIOGARAN enl’absence de castration chimique ou chirurgicale doivent se soumettre à unspermogramme effectué à intervalle régulier.
En cas de cyanose, rechercher une méthémoglobinémie et unesulfhémoglobinémie. Le traitement sera interrompu si la méthémoglobinémieest supérieure à 5 % ou si la sulfhémoglobinémie est supérieure à1 %.
Information importante sur certains excipients de FLUTAMIDE BIOGARAN :
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations à prendre en compte· PRILOCAINE
Risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez lenouveau-né.
Aucune interaction n’a été observée entre le flutamide et leleuproréline. Cependant, en cas d’association de FLUTAMIDE BIOGARAN avec unagoniste de la LHRH, les effets indésirables éventuels de chaque médicamentdoivent être pris en compte.
Un allongement du temps de prothrombine a été observé chez des patientsrecevant un traitement par anti-vitamine K (AVK) après le début d’untraitement par flutamide. Une surveillance rapprochée du temps de prothrombineou INR (International Normal Ratio) est donc recommandée et un ajustement de laposologie d’AVK peut s’avérer nécessaire en cas de prise concomitante deFLUTAMIDE BIOGARAN.
Des cas d’augmentation des concentrations de théophylline plasmatique ontété rapportés.
L’administration concomitante avec d’autres médicaments potentiellementhépatotoxiques doit être instaurée uniquement après une évaluationattentive du rapport bénéfice/ risque.
En raison des toxicités hépatiques et rénales potentielles connues duproduit, il convient d’éviter toute consommation excessive d’alcool.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
FLUTAMIDE BIOGARAN est réservé uniquement à une utilisation chez lespatients de sexe masculin. Des mesures contraceptives doivent être adoptéespendant le traitement.
Aucune étude n’a été réalisée chez la femme enceinte ou allaitante.Dans les études chez l’animal, la toxicité de reproduction est liée àl’activité anti-androgène de ce principe actif (voir rubrique 5.3)
FLUTAMIDE BIOGARAN peut être néfaste au fœtus en cas d’administration àune femme enceinte. Dans les études sur la reproduction menée chez l’animal,la toxicité du flutamide a été associée à l’activité anti-androgène decette molécule. Une baisse de la survie à 24 heures a été observée chez laprogéniture de rates traitées par flutamide à des doses de 30, 100 ou200 mg/kg/jour (environ 3, 9 et 19 fois la dose humaine) pendant lagestation. Une légère augmentation de variations minimes du développement dessternèbres et des vertèbres a été observée chez les fœtus des rates auxdeux doses les plus élevées. Une féminisation des mâles est égalementapparue aux deux doses les plus élevées. Une baisse du taux de survie a étéobservée chez la progéniture de lapins recevant la dose la plus élevée(15 mg/kg/jour, soit l’équivalent de 1,4 fois la dose humaine). Aucuneétude n’a été menée chez la femme enceinte ou allaitante. Par conséquent,la possibilité que FLUTAMIDE BIOGARAN nuise au fœtus en cas d’administrationà une femme enceinte ou qu’il soit présent dans le lait maternel des femmesallaitantes doit être considéré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, en raison des effetsindésirables potentiels rapportés tels que fatigue, vertiges et confusion,l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut êtrealtérée.
4.8. Effets indésirables
Monothérapie
Les effets indésirables les plus fréquents associés à FLUTAMIDE BIOGARANsont : gynécomastie et/ou tension mammaire, parfois accompagnée d’unegalactorrhée. Ces effets disparaissent habituellement dès l’arrêt dutraitement ou réduction de posologie.
FLUTAMIDE BIOGARAN présente un faible potentiel d’atteintecardiovasculaire. En comparaison au diéthylstilbestrol, cette atteinte s’estavérée significativement inférieure.
En association
Les effets indésirables les plus fréquents relatifs à l’association deFLUTAMIDE BIOGARAN et d’un agoniste de la LHRH sont : bouffées de chaleur,baisse de la libido, impuissance, diarrhée, nausées et vomissements. Àl’exception des diarrhées, ces effets indésirables sont connus lors dutraitement par agonistes de la LHRH à une fréquence comparable.
L’incidence élevée de gynécomastie observée sous flutamide enmonothérapie était nettement inférieure à celle observée sous flutamide enassociation. Dans les essais cliniques, aucune différence significative enterme d’incidence de gynécomastie n’a été observée entre les groupesPlacebo – et flutamide – Agoniste de la LHRH.
Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés partype de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur labase des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant degravité.
| Classification des systèmes d’organe | Monothérapie | En association avec un agoniste de la LHRH |
| Investigations | ||
| Fréquent : | Anomalies transitoires de la fonction hépatique | |
| Rare : | Élévation de l’urée sanguine, élévation de la créatinine sérique | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | ||
| Rare : | Lymphœdème | Anémie, leucopénie, thrombocytopénie |
| Très rare : | Anémie hémolytique, anémie mégaloblastique, méthémoglobinémie,sulfhémoglobinémie | |
| Affections du système nerveux | ||
| Rare : | Sensations vertigineuses, céphalées | Engourdissement, état confusionnel, nervosité |
| Affections oculaires | ||
| Rare : | Vision floue | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||
| Très rare : | Symptômes pulmonaires (par exemple, dyspnée), pneumopathieinterstitielle | |
| Affections gastro-intestinales | ||
| Très fréquent : | Diarrhée, nausées, vomissements | |
| Fréquent : | Diarrhée, nausées, vomissements | |
| Rare : | Troubles abdominaux non spécifiques, brûlure d’estomac, constipation | Troubles abdominaux non spécifiques |
| Affections du rein et des voies urinaires | ||
| Rare : | Symptômes urogénitaux | |
| Très rare : | Modification de la couleur de l’urine en couleur ambre ou vert-jaune | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
| Rare : | Prurit, ecchymoses | Rash |
| Très rare : | Réactions de photosensibilisation | Réactions de photosensibilisation, érythème, ulcères, nécrolyseépidermique |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||
| Rare : | Symptômes neuromusculaires | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
| Fréquent : | Augmentation de l’appétit | |
| Rare : | Anorexie | Anorexie |
| Très rare : | Hyperglycémie, aggravation du diabète sucré | |
| Infections et infestations | ||
| Rare : | Zona | |
| Néoplasme bénin, malin et non précisé (incluant kystes et polypes) | ||
| Très rare : | Cancer du sein chez l’homme* | |
| Affections vasculaires | ||
| Très fréquent : | Bouffées de chaleur | |
| Rare : | Bouffées de chaleur | Hypertension |
| Fréquence indéterminée : | Thromboembolie | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | ||
| Fréquent : | Fatigue | |
| Rare : | Œdème, faiblesse, malaise, soif, douleur thoracique | Œdème, irritation au site d’injection |
| Affections du système immunitaire | ||
| Rare : | Syndrome de type lupus | |
| Affections hépatobiliaires | ||
| Fréquent : | Hépatite | |
| Peu fréquent : | Hépatite | |
| Rare : | Anomalie hépatique fonctionnelle, jaunisse | |
| Très rare : | Ictère cholestatique, encéphalopathie hépatique, nécrose des celluleshépatiques, hépatotoxicité ayant une issue fatale | |
| Affections des organes de reproduction et du sein | ||
| Très fréquent : | Gynécomastie et/ou douleur mammaire, galactorrhée | Baisse de la libido, impuissance |
| Peu fréquent : | Gynécomastie | |
| Rare : | Baisse de la libido, réduction de la production de spermatozoïdes | |
| Affections psychiatriques | ||
| Fréquent : | Insomnie | |
| Rare : | Anxiété, dépression | Dépression, anxiété |
*Quelques cas de tumeurs malignes du sein chez l’homme ont été observéschez des patients prenant des comprimés de flutamide. Il s’agissait de casd’aggravation d’un nodule préexistant initialement décelé trois à quatremois avant le début de la monothérapie par flutamide chez un patientprésentant une hypertrophie prostatique bénigne. Après excision, celui-ci aété diagnostiqué comme un carcinome intracanalaire peu différencié.L’autre cas observé concernait une gynécomastie et un nodule décelés,respectivement deux et six mois après l’initiation de la monothérapie parflutamide pour le traitement d’un carcinome prostatique avancé. Neuf moisaprès l’initiation du traitement, le nodule a été excisé et diagnostiquécomme une tumeur intracanalaire invasive modérément différenciée, de stadeT4N0M0, G3.
Des altérations micronodulaires du corps mammaire peuvent peu fréquemmentsurvenir.
Une augmentation de la testostérone sérique peut apparaître au début dutraitement par FLUTAMIDE BIOGARAN seul ; par ailleurs, des bouffées de chaleuret des modifications capillaires peuvent apparaître.
Suite à la commercialisation du flutamide, des cas d’insuffisance rénaleaiguë, de néphrite interstitielle et d’ischémie myocardique ont étérapportés à une fréquence indéterminée.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Dans les études menées chez l’animal sur le flutamide seul, les signes desurdosage incluaient hypoactivité, pilo-érection, respiration lente, ataxieet/ou larmoiement, anorexie, un effet tranquillisant, vomissements etméthémoglobinémie.
Des essais cliniques ont été menés avec le flutamide à des doses allantjusqu’à 1 500 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à36 semaines sans aucun effet indésirable grave rapporté. Ces effetsindésirables incluaient gynécomastie, tension mammaire et des élévationsdes ASAT.
La dose unique de flutamide généralement associée à des symptômes desurdosage ou jugés potentiellement comme menaçant le pronostic vital n’a pasété établi. Comme le flutamide est hautement lié aux protéinesplasmatiques, la dialyse ne semble pas être justifiée comme traitement desurdosage.
Comme pour toute prise en charge d’un surdosage, quel que soit lemédicament, l’administration de plusieurs médicaments de façon concomitantedevra être prise en compte. Une prise en charge adaptée, notamment par lasurveillance fréquente des signes vitaux et l’observation étroite dupatient, est indiquée. Un lavage gastrique peut être envisagé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIANDROGENES, code ATC : L02BB01.
Le flutamide est un anti-androgène pur non stéroïdien. Il agit en bloquantles récepteurs androgéniques prostatiques.
Le flutamide est dépourvu d'action sur les hormones gonadotropes etcorticosurrénaliennes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le flutamide est rapidement absorbé et métabolisé. Son pic plasmatique estatteint en 2 heures environ. Il est excrété principalement par voie urinaire.4,2 % seulement de la dose ingérée sont retrouvés dans les fèces après72 heures.
Le métabolite actif est l'hydroxyflutamide. Sa demi-vie plasmatique estd'environ 6 heures chez le sujet jeune et de 8 heures chez lesujet âgé.
Le métabolite urinaire majeur est le 2-amino-5-nitro-4 (trifluorométhyl)phénol.
La liaison du flutamide et de l'hydroxyflutamide aux protéines plasmatiquesest de l'ordre de 94 %.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études animales en vue de déterminer la tolérance aprèsadministration de doses répétées ont été réalisées pendant des duréesallant jusqu'à 6 semaines, chez le singe, jusqu'à 52 semaines chez le rat etjusqu'à 78 semaines chez le chien. Les doses quotidiennes administrées parvoie orale allaient jusqu'à 90 mg/kg chez le singe, jusqu'à 40 mg/kg chez lechien et 180 mg/kg chez le rat, correspondant à 1,5 à 1,8 fois la doseutilisée chez l'homme.
Outre une perte de poids et une anorexie, observées dans toutes les espècesanimales, des vomissements ont été mis en évidence chez le chien et le singe.Tous les autres examens cliniques se sont avérés normaux.
Les autopsies ont montré une réduction du volume de la prostate, destesticules et des vésicules séminales, associée à une suppression de laspermatogénèse correspondant aux effets anti-androgènes du flutamide.
On a observé une augmentation du poids du foie chez le rat et le chien etune élévation des transaminases chez le chien, sans modification morphologiquecorrespondante. Chez le rat, on a observé la survenue d'adénomes au niveau descellules interstitielles testiculaires, liés au médicament (mais nondose-dépendants). Cet effet est en rapport avec le mécanisme d'action duflutamide et est spécifique de l'espèce.
Dans une étude à long terme chez le rat, on a retrouvé un accroissementdose-dépendant de la fréquence des adénomes ou des carcinomes des glandesmammaires.
Mutagénicité :
Les études effectuées n'ont montré aucun potentiel mutagène duflutamide.
Toxicité sur les fonctions de reproduction :
L'action du flutamide sur la fertilité et sur le développement de laprogéniture a fait l'objet d'études chez le rat. Des études complémentairesde la tératogénicité ont été réalisées chez le lapin. Les effetsobservés sont dus à l'action anti-androgénique du flutamide. Uneextrapolation de ces effets à l'homme n'est pas adaptée dans le cadre del'indication clinique du produit : cancer de la prostate.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose, laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, amidon demaïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 28 ou 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 353 427 4 4 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 353 428 0 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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